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Newsletter 27

Edito

Pierre SCALLIET – rédacteur en chef

 

A peine quelques centaines de cas par an, peu de symptômes précoces, une prédilection pour la personne âgée, tous les ingrédients pour constituer une maladie complexe, difficile à diagnostiquer, et que sa rareté rend absente de beaucoup de diagnostics différentiels. Que dire en effet à quelqu’un qui déclare: « Je sens une boule dans ma cuisse, mais cela ne me gêne pas… ».

 

Circonstance aggravante, les chances de survie diminuent drastiquement en cas d’erreur initiale de prise en charge. Bien souvent, c’est la chirurgie qui doit intervenir en premier, selon un plan opératoire minutieux, en des mains expertes. Mais c’est à peine la moitié des patients qui en bénéficient. Pour les autres, le diagnostic n’a pas été imaginé avant l’intervention et l’exérèse ne se passe pas dans de bonnes conditions. C’est le pathologiste qui tire la sonnette d’alarme mais il est alors trop tard. Les américains appellent cela la « Oops surgery » .

 

Regroupés sous le nom de sarcomes, on trouve en réalité un grand nombre d’affection différentes, au comportement variable, certaines ne dépassant pas quelques cas par ans sur le territoire belge. Un fameux défi à l’expertise, bien reconnu par le KCE.

 

Seule une équipe pluridisciplinaire entraînée parvient à concentrer l’expertise requise en chirurgie, en chimiothérapie, immunothérapie, thérapie ciblée ou en radiothérapie afin d’offrir au patient les meilleures chances de guérison. Mais en amont de cette équipe, le diagnostic déjà est un défi. L’imagerie médicale et l’anatomopathologie doivent faire preuve de la même expertise, puisque c’est eux qui dirigent le geste des chirurgiens, des radiothérapeutes. Toute la chaîne diagnostic-traitement se conçoit dans le dialogue, dans l’échange afin de proposer une solution appropriée à chaque cas.

 

Les spécialistes de l’Institut Roi Albert II participant à ce groupe vous proposent de partager leurs connaissances. Bonne lecture !

Sarcomes des tissus mous et de l’os : Aspects Anatomopathologiques

C. Galant

Institut Roi Albert II. Groupe multidisciplinaire des tumeurs de l’appareil locomoteur/sarcomes. Service d’Anatomie Pathologique. Cliniques universitaires Saint-Luc

christine.galant@uclouvain.be

 

GENERALITES
Les sarcomes des tissus mous peuvent être définis comme des tumeurs malignes dérivées des tissus mésenchymateux, non épithéliaux extra squelettiques de l'organisme : les muscles striés, la graisse, les tissus fibreux, les vaisseaux … Ces sarcomes des tissus mous se distinguent des sarcomes du système squelettique qui s’observent au sein du squelette axial ou appendiculaire. L'incidence des tumeurs des os et des tissus mous est faible et la grande majorité d’entre elles sont des lésions bénignes, comme le lipome par exemple. L’incidence annuelle des lésions bénignes des tissus mous est de plus de 3000/million d’habitants, alors qu’elle est de 50 pour les sarcomes des tissus mous. Cependant la plupart des lésions bénignes ne font l’objet d’aucune biopsie ou exérèse chirurgicale, le diagnostic étant parfois uniquement clinique et radiologique. Par contre, les sarcomes sont pratiquement systématiquement toujours investigués. Les sarcomes primitifs sont donc rares et de surcroit il existe une grande variété de types histologiques, avec plus d’une centaine de lésions actuellement répertoriées.

 

La Classification proposée par la WHO en 1969 a été largement démembrée et révisée avec l’apparition de nouvelles entités récentes et la disparitions d’autres. La classification réactualisée de 2012 est la classification de référence et les lésions ont été répertoriées selon leur différenciation tumorale et non pas sur la cellule hypothétique de départ.

 

Parmi les tumeurs du système musculo-squelettique au sens large, on aborde donc de manière séparée et distincte une lésion dans les tissus de supports, mésenchymateux, non osseux et les tumeurs osseuses proprement dites.

 

I. TUMEURS DES TISSUS MOUS.

Pour les lésions tumorales des tissus mous,  10 grandes lignes de différenciation (tableau I) sont actuellement décrites. Il existe au sein de ces catégories des tumeurs bénignes, des tumeurs à malignité intermédiaire (localement agressives ou rarement métastatiques) et tumeurs malignes (tableau 1).

 

Les sarcomes des tissus mous doivent être distinguées des sarcomes des viscères (utérus, tube digestif,...) dont les problèmes diagnostiques, et thérapeutiques sont différents. Par ailleurs, dans certaines localisations particulières près des muqueuses ou de la peau, il faut toujours penser aux carcinomes peu différenciés qui peuvent présenter un morphotype d’aspect sarcomateux. Dans ce cas précis décrit, la réalisation de marqueurs épithéliaux sera toujours utile afin d’exclure une carcinome glandulaire ou épidermoïde pseudosarcomateux. La notion d’antécédents carcinologiques est également utile permettant de cibler une éventuelle lésion récidivante.

 

Il y a aussi une différence de fréquence et de type histologique entre les lésions chez l'adulte de celles survenant chez l'enfant. Chez ce dernier, le sarcome des tissus mous représente 15% des tumeurs malignes que peut présenter l‘enfant et le type histologique le plus souvent rencontré est le rhabdomyosarcome.?Chez l'adulte, les principales variétés observées sont les liposarcomes, les sarcomes musculaires et sarcomes dits indifférenciés, mais il existe une grande variété de lésions différentes. Il y a toujours lieu d’avoir connaissance de la localisation exacte de la tumeur, ainsi que ses rapports avec l’aponévrose, car on distingue les tumeurs dites superficielles, sus aponévrotiques des lésions localisées sous l’aponévrose. Des entités différentes sont en effet observées en localisation superficielle et profonde.

 

Il en va de même pour l’âge. Certaines entités sont décrites chez l’adulte jeune ou d’âge moyen tandis que d’autres affectent préférentiellement le sujet âgé. Enfin, il est indispensable d’avoir une idée de la taille de la lésion, les sarcomes de petite dimension étant rares.

 

Histologiquement, on peut regrouper et hiérarchiser les tumeurs des tissus mous sur base de la morphologie cellulaire et distinguer ainsi les tumeurs faites de cellules allongées, fusiformes, les tumeurs à cellules pléomorphes, les tumeurs à petites cellules rondes et bleues, les tumeurs à prédominance adipocytaire et les tumeurs myxoïdes. Des illustrations sont fournies dans les planches 1 et 2. Ces catégories ne fournissent pas de diagnostic histologique en tant que tel mais ouvrent une palette de diagnostics différentiels possibles pouvant orienter les marqueurs immnohistochimiques complémentaires. Ces outils d’immunohistochimie jouent actuellement un rôle important pour le diagnostic des tumeurs des tissus mous avec de nombreux anticorps disponibles.  Cette approche par patterns permet d’appréhender ces lésions par étapes, de manière séquentielle. On regroupe ainsi dans la classification de l’OMS les tumeurs adipeuses, (myo)fibroblastiques, les tumeurs à différenciation musculaire lisse ou striée, les tumeurs péricytaires, les tumeurs fibrohistiocytaires et les lésions plus rares : les tumeurs vasculaires, celles avec une différenciation cartilagineuse ou osseuse dans les tissus mous et les tumeurs encore non démembrées, de différenciation incertaine.

 

Chacune de ces catégories comporte un grand nombre d’entités possibles (tableau 1). Les lésions adipocytaire malignes comportent, selon les entités, une quantité variable de tissu adipeux, parfois pratiquement absent dans certaines entités comme le liposarcome à cellules rondes. De même certaines lésions adipocytaires bénignes peuvent présenter des aspects morphologiques particuliers, avec peu d’adipocytes matures comme le lipome à cellules fusiformes par exemple (planche 1). La terminologie de liposarcome bien différencié est privilégiée dans les tumeurs à localisation rétropéritonéale et l’on parlera de tumeur lipomateuse atypique pour des lésions tumorales ayant le même tableau histopathologique développées dans d’autres sites.

 

Il existe toutefois de nombreux pièges pour n’en citer ici que quelques uns. L’aspect sarcomateux d’une prolifération tumorale ne correspond pas nécessairement d’emblée à un sarcome. Certains carcinomes ou mélanomes peuvent présenter des morphologies proches voire superposables au sarcome. La fasciite est un processus réactionnel dont la cellularité peut donner le change pour un  sarcome.

 

De même, la présence de cellules atypiques ou monstrueuses ne signe pas nécessairement la malignité. Il existe bon nombre de lésions bénignes, comme des variantes de lipomes, d’histiocytofibrome qui peuvent présenter des monstruosités nucléaires sans correspondre à une lésion néoplasique maligne. A l’inverse, l’aspect monotone des cellules ne signe pas nécessairement la bénignité. Il existe des lésions d’aspect très homogène, régulier des cellules qui toutefois correspondent à un processus pathologique comme le sarcome fibromyxoïde de bas grade pouvant donner le change pour une tumeur desmoïde. Le sarcome synovial, parfois appelé antérieurement hémangiopéricytome, présente également un aspect richement cellulaire et très monotone et correspond toutefois à une lésion maligne (planche 2). Ce sarcome  ne présente aucune filiation avec le revêtement synovial et sont classées dans les tumeurs de différenciation incertaine.

 

D’autres tumeurs très peu cellulaires correspondent toutefois à des sarcomes. Le sarcome épithélioïde apparaît morphologiquement proche du granulome annulaire et la méconnaissance de cette entité peut être lourde de conséquences.

 

Il convient donc d’intégrer les différents éléments que constituent l’aspect général de la lésion (cellules rondes, myxoïde…), le type d’architecture  (faisceaux, cordons….), le type de stroma et sa vascularisation, la nécrose éventuelle et l’index mitotique.
Ces deux derniers éléments sont à prendre en considération car interviennent dans la gradation des lésions des tissus mous.

 

Gradation des tumeurs des tissus mous

La classification usitée est celle décrite par le groupe sarcome français de la FNCLCC, quelque peu différente de la classification américaine où le type histologique est lié à un grade donné. Cette classification est aisée d’utilisation par le pathologiste et se base sur 3 items : la différenciation tumorale, l’index mitotique et la présence éventuelle de nécrose. Le grade est donné sur base de la somme des différents scores (maximum de 8) et est réparti comme suit : grade I la lésion totalisant 2 ou 3, un grade II pour un total de 4 ou 5 est obtenu, un grade 3 quand le total obtenu est de 6, 7 ou 8 (tableau 2).

 

Marqueurs immnohistochimiques

Il existe une grande variété de marqueurs immunohistochimiques à la disposition de pathologiste permettant d’asseoir le diagnostic.
La plupart des marqueurs cherchent à mettre en évidence une ligne de différenciation, comme les marqueurs musculaires lisses ou striés. Dans ce cas, les marqueurs comme l’actine musculaire lisse, la desmine ou la caldesmone sont des marqueurs cytoplasiques retrouvés dans les tumeurs musculaires. La myogénine, facteur de transcription musculaire, présente une positivité nucléaire sera recherchée dans les rhabomyosarcomes embryonnaires et alvéolaires et sera négative dans les autres formes de tumeurs musculaires chez l’adulte. A noter toutefois des positivités retrouvées dans le tissu normal trappé et dans le muscle régénératif dans l’exemple donné qu’il ne faudra pas prendre en compte dans l’évaluation du marquage de la tumeur.
D’autres marqueurs sont  diagnostiques de certaines entités particulières bien qu’ils soient utilisés dans d’autres secteurs de la pathologie. Je ne cite ici comme exemple que l’expression de MUC4 dans le sarcome fibromyxoïde de bas grade ou la perte d’expression de INI1 dans le sarcome épithélioïde. La détection de MDM2 dans une tumeur à cellules fusiformes orientera le diagnostic en faveur d’un liposarcome dédifférencié, cette entité n’ayant  pas d’aspect adipocytaire dans sa composante à cellules fusiformes.

 

Techniques de biologie moléculaire

Il existe à l’heure actuelle un démembrement de plus en plus large des  tumeurs des tissus mous par la mise en évidence d'anomalies génétiques spécifiques.?Certaines d’entre elles nécessitent une étude cytogénétique sur caryotype à partir de tissus frais et culture cellulaire. D’autres techniques peuvent être utilisées sur du matériel fixé au formol et enrobé en paraffine bien que le fixateur crée des altérations de la chaine d’ADN. La détection de certaines anomalies génétiques spécifiques sur du matériel fixé donne la possibilité de détection des anomalies sur du matériel rétrospectif ou pour lequel on ne dispose pas nécessairement de tissu frais. Il s'agit principalement des techniques de FISH (Fluorescence In Situ Hybridization) et de RT-PCR (Reverse Transcription-Polymerase Chain Reaction).

 

La liste des anomalies génétiques est large et très exhaustive. Je ne citerai ici comme exemples que les altérations de CHOP dans les liposarcomes myxoïdes, l’amplification de MDM2 dans les liposarcomes bien différenciés et dédifférenciés, de SYT pour le sarcome synovial ou encore de EWSR1 pour le sarcome d’Ewing.

 

Ces techniques sont parfois indispensables pour arriver à un diagnostic précis et seront de plus en plus souvent exigées, ce d'autant que les traitements sont de plus en plus adaptés aux types histologiques de sarcomes.

 

II. LES TUMEURS OSSEUSES.
Toute lésions tumorale survenant au sein du tissu osseux n’est pas nécessairement une lésion osseuse primitive car bon nombre de carcinomes métastasent au niveau de l’os et cette hypothèse diagnostique doit toujours être écartée, principalement chez le sujet âgé ou ayant des antécédents carcinologiques éventuels. De même il y a toujours lieu d’écarter l’infiltration lymphomateuse ou le myélome dans certaines situations cliniques.

 

Les tumeurs qui touchent le squelette osseux sont également bénignes ou malignes et on les classifie également sur base de leur différenciation (tableau 3). Ainsi toute lésion tumorale ne caractérisera pas obligatoirement avec une matrice osseuse, loin s’en faut. On distinguera parmi les grandes catégories : les lésions ostéoformatrices, les tumeurs qui forment et produisent du cartilage, les lésions fibro-osseuses, les tumeurs vasculaires, nerveuses, adipeuses à localisation osseuse et les lymphomes. On classifie de manière séparée également les tumeurs riches en cellules géantes, les lésions kystiques, l’histiocytose, les tumeurs notochordales et les tumeurs de la famille PNET/Ewing. Des exemples de tumeurs osseuses sont illustrés (planches 3 et 4).

 

Les diagnostics différentiels et la problématique quant au diagnostic d’une lésion tumorale osseuse sont vastes et nombreux au sein même de chacune de ses catégories. La particularité des tumeurs des tissus osseux, à l’instar des tumeurs des tissus mésenchymateux est qu’elles présentent une très vaste gamme de lésions de pronostiques et d’évolution propres. L’expérience du pathologiste est dans ce cadre primordiale. C’est la raison pour laquelle on préconise dans toutes les équipes habituées à traiter ces lésions difficiles de discuter les lésions lors de réunions multidisciplinaires et d’établir des corrélations anatomo-radiologiques, indispensables pour poser un diagnostic fiable. De même les comités de relecture s’avèrent utiles afin d’échanger des avis sur des lésions qui morphologiquement sont parfois difficiles d’interprétation.

 

Car de nouveau, tout comme les lésions des tissus mous, de nombreux pièges existent. Des ostéosarcomes peuvent mimer des lésions bénignes comme la dysplasie fibreuse ou l’ostéoblastome, et des lésions bénignes comme des réactions périostées ou le cal de fracture peuvent parfois donner le change pour des lésions tumorales agressives. La variété possible de lésions ostéoformatrices est illustrée sur la planche 3. La matrice osseuse immature ou matrice ostéoïde sera présente tant dans l’ostéoblastome (A-B) que l’ostéosarcome (C-D). Certaines colorations spéciales ( coloration trichrome) mettant en évidence cette matrice osseuse immature peuvent se révéler d’une certaine utilité. Un exemple  de lésion cellulaire, le sarcome d’Ewing est illustré à la planche 4, dont le diagnostic différentiel principal est le lymphome.  Quelques autres exemples de lésions à matrice cartilagineuse ou myxoïde  sont présentés (planche 4), comme le chondrosarcome et le chordome.

 

Plus que dans tout autre domaine, il est indispensable de connaitre le contexte clinique, l’âge du patient et la localisation précise du prélèvement et avoir les renseignements et documents  radiologiques à disposition.

 

Gradation des tumeurs osseuses malignes

Contrairement aux tumeurs des tissus mous, il n’y a pas de système global d’évaluation du grade histologique. Chaque type tumoral est lié à un grade. L’ostéosarcome conventionnel, qu’il soit ostéoblastique, chondroblastique ou fibroblastique  est d’emblée de grade III, tout comme le sarcome de Ewing ; l’ostéosarcome parosteal sera quant à lui de grade I.

 

Les chondrosarcomes conventionnels ont un grade qui varie de 1 à 3 et sera basé sur l’importance des atypies cytologiques.

 

Evaluation de la réponse à la chimiothérapie

Il existe une « gradation » des ostéosarcomes après traitement par chimiothérapie permettant d’évaluer le pourcentage de nécrose, basée sur l’analyse de prélèvements d’une même tranche de section complète de la tumeur. Cette évaluation selon Huvos et Rosen doit être adaptée à la cellularité initiale de la tumeur (tableau 4).

 

Le pourcentage de cellules viables sera également évalué dans les sarcomes de Ewing après traitement par chimiothérapie. Le pourcentage tiendra compte de la surface de tumeur viable résiduelle après traitement par rapport à l’ensemble du lit tumoral. Il est donc également indispensable d’avoir connaissance de la taille, topographie et localisation exacte de la tumeur avant traitement afin de donner un score correct de pourcentage de réponse tumorale après traitement.

 

Marqueurs immnohistochimiques

Pour les lésions tumorales ostéoformatrices et chondrogéniques,  il existe  à l’heure actuelle peu de marqueurs immunohistologiques utiles et recommandés. Le SATB2 est un marqueur de différenciation ostéoblastique récemment publié,  mais son utilité clinique réelle est en cours d’évaluation. D’autres marqueurs comme le p16 pour les lésions cartilagineuses ont été rapportées comme marqueurs de progression tumorale et à titre de recherche, mais son utilisation dans le diagnostic quotidien n’est pas clairement établie.

 

Toutefois, certains marqueurs immunohistologiques comme le MDM2, qui est non seulement identifié dans les liposarcomes bien différenciés et dédifférenciés, est retrouvé dans les ostéosarcomes de bas grade (parostéal) (planche 3) et sa détection sont un outil permettant de confirmer cette hypothèse diagnostique. La plupart des lésions de différenciation osseuse et cartilagineuses requièrent donc de l’expérience. Les comités de relecture de lames histologiques ont dans ce cadre tout leur sens afin de proposer un diagnostic fiable sur lequel sera basé la thérapeutique du patient.

 

Certaines tumeurs au contraire nécessitent un panel de marqueurs. C’est le cas du sarcome de Ewing dont le marquage

membranaire, diffus et intense du CD99 sera en élément positif en faveur de cette entité (planche 4). Les marqueurs épithéliaux et la protéine S100 sont quant à eux des marqueurs utiles pour le diagnostic de chordome.

 

A noter toutefois la difficulté de l’utilisation de ces marqueurs immunohistologiques dans les tissus qui ont été décalcifiés, certains décalcifiants puissants à base d’acide chlorhydrique rendant la détection immunohistologique nettement plus difficile voire impossible. Il est donc impératif pour le pathologiste de pouvoir contrôler cette étape et le cas échant de séparer le matériel tissulaire « mou » du matériel « dur » afin de préserver le maximum de tissu pour la réalisation des analyses complémentaires.

 

Techniques de biologie moléculaire

Il faudra faire la recherche de la translocation spécifique de certaines anomalies comme EWSR1 qui à l’heure actuelle est indispensable pour confirmer le diagnostic de Sarcome de Ewing. Il existe également une connaissance de plus en plus poussée des lésions et altérations génétiques à la base de certaines entités, permettant de rechercher, pour certains types de lésions,  des événements ou anomalies spécifiques. Comme exemple, la translocation d’USP6 est une altération retrouvée dans 70 à 80% des kystes anévrysmaux primaires, non observés dans des lésions kystiques malignes ou les kystes dits « secondaires ». Un autre exemple est la mutation de GNAS retrouvé dans les dysplasies fibreuses et cette recherche peut dans certains cas s’effectuer à postériori sur du matériel fixé au formol dans certains centres spécialisés.

 

ROLES DU PATHOLOGISTE
En matière de tumeurs des tissus mous et plus particulièrement de sarcomes, le pathologiste joue un rôle essentiel pour la prise en charge ultérieure des patients.  Les tumeurs des tissus mous posent fréquemment un problème diagnostique difficile à résoudre, et qu’il s'agit incontestablement d'un des domaines les plus difficiles de la pathologie. On demande donc au pathologiste d’établir le diagnostic correct en vue de la prise en charge thérapeutique adéquate, comportant également des éléments importants comme l’analyse minutieuse des berges d’exérèse chirurgicales et la gradation de la lésion. Il doit également aider à apprécier la qualité du traitement (réponse à un traitement pré opératoire) et de plus en plus aider à prédire la réponse à un traitement.

 

Outre ces éléments, le pathologiste veille à gérer au mieux la quantité de matériel tumoral disponible, les quantités étant parfois très réduites dans les biopsies à l’aiguille fine. Cela passera par la sélection de la zone tumorale en cas de pièces opératoires, les prélèvements ciblés pour l’analyse des marges, la sélection de tissu tumoral pour la réalisation d’un prélèvement congelé et/ou envoyé au laboratoire de génétique.

 

L’analyse macroscopique est également déterminante et des échantillons tissulaires suffisants doivent être pris afin d’évaluer le pourcentage de nécrose post-chimiothérapie dans les tumeurs de type PNET/Ewing par exemple.

 

C’est le pathologiste qui contrôlera l’étape de décalcification éventuelle et détermine la sélection d’anticorps immnohistochimiques appropriés ou d’analyses de biologie moléculaire à réaliser afin d’obtenir le diagnostic histologique final. Il doit pour ce faire connaître et donc sélectionner au mieux les anticorps à utiliser pour une tumeur donnée, en fonction de la quantité de matériel tumoral disponible, et interpréter les résultats obtenus. La biologie moléculaire fait des avancées considérables dans le démembrement des différentes lésions et dans leur diagnostic. Il s’agit donc d’un outil complémentaire à la morphologie et à l’immunohistochimie qui doivent être intégrés à l’histologie conventionnelle afin d’offrir le meilleur service pour la prise en charge du patient.

GENETIQUE DES TUMEURS MESENCHYMATEUSES

Prof Hélène ANTOINE-POIREL
Institut Roi Albert II. Groupe multidisciplinaire des tumeurs de l’appareil locomoteur/sarcomes. Centre de Génétique Humaine. Cliniques universitaires Saint-Luc
helene.antoine-poirel@uclouvain.be

 

RESUME
L'analyse génétique joue un rôle grandissant dans la prise en charge clinique des patients atteints de tumeurs des os et des tissus mous. Elle est devenue un outil diagnostique pour les tumeurs ayant un remaniement génomique spécifique, dans le cadre d’une approche multidisciplinaire en complément de l’imagerie médicale, la morphologie et l’immunohistochimie. Elle permet une classification plus physiopathogénique grâce à la meilleure compréhension des mécanismes oncogéniques. La caractérisation génétique peut aider dans l’établissement du pronostic et le choix du traitement des patients. Enfin, elle permet l’émergence de nouvelles approches thérapeutiques ciblées sur l’anomalie génomique de la tumeur  identifiées comme les inhibiteurs de tyrosine kinase dans le GIST.

 

INTRODUCTION
Les tumeurs d’origine mésenchymateuse des os et des parties molles représentent un groupe très hétérogène de tumeurs rares. Un grand nombre d’entités sont décrites. Elles sont classées sur base de critères morphologiques et immuno-histochimiques en fonction du type de tissu normal auquel les cellules tumorales ressemblent le plus. Mais cette classification est complexe et parfois peu reproductible. De plus, la cellule d’origine n’est pas clairement définie pour un nombre conséquent de sarcomes.

 

Depuis l’identification des gènes impliqués dans la première translocation chromosomique mise en évidence dans le sarcome d’Ewing en 1992 [1], de nombreuses anomalies génétiques ont été caractérisées dans les cellules tumorales (Tableau 1). La classification internationale des tumeurs des os et des tissus mous de l’OMS intègre les données génétiques [2]. L’analyse génétique de ces tumeur a permis à la fois de mieux comprendre les mécanismes physiopathogéniques de ces tumeurs mais aussi d’améliorer leur prise en charge clinique.

 

QU’EST-CE ?

Ces anomalies génétiques ont les caractéristiques suivantes
- Elles sont clonales, c’est-à-dire qu’elles dérivent toutes d’une même cellule ancestrale où est survenue l’événement génétique initial ;
- Elles s’intègrent dans un processus multi-étape, avec un nombre variable de mutations génétiques ;
- Elles confèrent un avantage sélectif aux cellules porteuses des anomalies génétiques par rapport aux cellules normales ;
- Elles sont acquises, c’est-à-dire qu’elles sont présentent uniquement dans les cellules tumorales et pas dans les cellules germinales, elles ne se transmettent pas à la descendance (sauf dans de rares cas de syndromes de prédisposition héréditaire aux cancers).
- A noter qu’il existe de rares syndromes héréditaires (neurofibromatose type 1, syndrome de Li-Fraumeni, rétinoblastome principalement) où la prédisposition aux tumeurs des os et tissus mous est de transmission autosomique dominante [2].

 

Il existe 2 types d’anomalies
Elles peuvent prendre la forme :
- de remaniements chromosomiques, de nombre (gain ou perte d’un chromosome entier) ou de structure (translocations chromosomiques, inversions, amplifications, délétions);
- ou de mutations : modifications d’un ou plusieurs nucléotides de la séquence d’ADN.

 

Techniques d’analyse du génome
Cette recherche d’anomalie génétique se fera au mieux à partir de tissu tumoral frais, mais certaines techniques peuvent être également réalisées sur du tissu fixé et enrobé de paraffine. Différents techniques complémentaires sont disponibles (Tableau 2).

 

1/ Exploration exhaustive des remaniements génétiques sans idée a priori :
Cette approche exploratoire est utile durant la phase diagnostique.
- Le caryotype conventionnel des cellules tumorales après culture en phase adhérente suivi de leur blocage en métaphase :
+ analyse de tout type d’anomalies chromosomiques  (de nombre ou de structure);
+ permet l’identification de nouvelles anomalies chromosomiques, que l’on peut caractériser par les techniques moléculaires ;
+ analyse de chaque cellule individuellement, permettant de caractériser les différents clones et sous-clones d’une tumeur ;
- nécessite un prélèvement frais stérile acheminé rapidement après le prélèvement à température ambiante ;
- dépend de la capacité des cellules tumorales à se diviser ;
- a une mauvaise résolution de l’ordre de 5-10 Mégabases
- Le caryotype moléculaire à partir de l’ADN des cellules tumorales :
+ Détecte les déséquilibres de fragments chromosomiques (gains ou pertes) sur l’ensemble du génome ;
+ sans nécessiter de division cellulaire ;
+ avec une meilleure résolution (~100 kilobases en moyenne) ;
- ne détecte pas les remaniements équilibrés comme les translocations réciproques entre 2 chromosomes sans gain ou perte d’un fragment chromosomique;
- analyse globale de l’ensemble des cellules présentes dans l’échantillon ;
- peu sensible pour la détection de clones ou sous-clones minoritaires.

 

2/ Exploration ciblée d’une anomalie génétique bien précise :
Ces techniques sont utiles pour la confirmation diagnostique, l’établissement du pronostique, le suivi de la maladie résiduelle, le choix d’un traitement ciblé à partir d’un nombre limité de gènes ou loci d’intérêts.
- L’hybridation in situ fluorescente (FISH) permet l’analyse ciblée d’un ou 2 loci précis avec une résolution de l’ordre d’une centaine de kilobases;
- La PCR sur ADN ou ARN (RT-PCR), en particulier la PCR en temps réel, est actuellement la technique la plus sensible permettant la détection d’une cellule tumorale ayant une anomalie génétique précise parmi 106 cellules totales ce qui est utile pour quantifier la maladie minimale disséminée (MDD) au diagnostic et le suivi de la maladie minimale résiduelle (MRD) (en particulier dans les sarcomes pouvant envahir la moelle osseuse comme le sarcome d’Ewing) ;
- Le séquençage d’un gène (tout ou partie) permet l’analyse au nucléotide près de la séquence du génome.

 

A QUOI CELA SERT ?
La recherche d’anomalie(s) génétique(s) est devenue une étape dans la prise en charge clinique d’un patient atteint d’une tumeur des tissus mous ou des os.

 

1/ Diagnostic :
Des remaniements génétiques spécifiques, souvent d’ordre chromosomique, sont détectés dans près de la moitié des sarcomes permettant ainsi de proposer une classification moléculaire des sarcomes.
La classification OMS (dernière version en 2013) est multidisciplinaire, elle utilise toutes les informations disponibles pour définir des entités sur base d’une approche multidisciplinaire : clinique, imagerie médicale, morphologie, immunophénotypage & génétique [2].
Des remaniements génétiques spécifiques, souvent d’ordre chromosomique, sont détectés dans près de la moitié des sarcomes : translocation réciproque, amplification génomique, mutation et délétion, permettant ainsi de proposer une classification moléculaire des sarcomes (Tableau 1).

 

a/ marqueur d’identification tumorale

 

Sarcomes avec translocations réciproques spécifiques
De nombreuses translocations ont été décrites ces 2 dernières décades. Les sarcomes avec translocation chromosomique réciproque spécifique représentent 15 à 20% de l’ensemble des sarcomes. La première translocation chromosomique identifiée est la t(11;22)(q24;q12) du sarcome d’Ewing en 1983 [1]. Elle aboutit à la synthèse d’un gène de fusion entre le gène EWSR1 et le gène FLI1 (85%) et plus rarement avec un autre gène de la même famille ETS de facteur de transcription, ERG (15%), et beaucoup plus rarement (<1%), ETV1, ETV4, FEV,... (Figure 1)

 

Les translocations chromosomiques sont souvent spécifiques d’un type histologique donné (Tableau 1).

 

Il est parfois important de caractériser le gène partenaire de la translocation chromosomique pour définir la spécificité du remaniement chromosomique en question. Ainsi le locus EWSR1 est connu pour être réarrangé avec plus de 25 gènes partenaires différents dans une grande variété de sarcomes, dans d’autres types de tumeurs malignes (carcinomes, leucémies aiguës) voire même dans des tumeurs bénignes, comme par exemple l’histiocytome fibreux angiomatoïde (Figure 2) [3,4].

 

Les translocations constituent un marqueur d’identification tumorale qui a ainsi permis :
- de différencier des tumeurs morphologiquement identiques mais ayant une anomalie génétique différente comme le kyste osseux anévrysmal (KOA) primaire versus le KOA secondaire. En effet, le KOA primaire est une lésion osseuse bénigne caractérisée par le réarrangement du locus USP6 dans près de 70 % des cas [5]. Ce réarrangement est spécifique du KOA primaire et n’est jamais rencontré dans les formes secondaires à un traumatisme, une tumeur bénigne ou plus rarement une tumeur maligne. Or la distinction est importante à faire car la prise en charge thérapeutique est différente, notamment en cas de tumeur qui a un risque de récurrence locale voire à distance (Figure 3) [6];
- de rassembler des entités apparemment différentes comme le KOA et le granulome / fibroblastome à cellules géantes tous deux caractérisés par les mêmes translocations chromosomiques remaniant le même gène USP6 (Tableau 1) [5].

 

La mise en évidence de ces translocations constitue donc un outil diagnostique majeur pour la classification des tumeurs mésenchymateuses non seulement malignes (sarcomes) mais également des tumeurs bénignes des os et des tissus mous chez lesquelles de nombreuses translocations chromosomiques équilibrées ont été décrites [7] (Tableau 1). C’est pourquoi, l’analyse génétique est systématique en routine pour toute suspicion de tumeur des tissus mous / os connue pour avoir une translocation chromosomique spécifique.

 

Sarcomes avec amplification génomique simple
Il s’agit principalement des tumeurs adipeuses atypiques, ou liposarcomes bien différenciés et des liposarcomes dédifférenciés. Sur le plan cytogénétique, ces tumeurs sont caractérisées par la présence de chromosomes géants ou de chromosomes en anneau surnuméraires dans le contexte d’un caryotype normal par ailleurs. La caractérisation moléculaire de ces chromosomes surnuméraires a montré qu’ils étaient constitués de séquences hautement amplifiées des bandes chromosomiques q14-q15 situées sur le bras long du chromosome 12. L’amplicon contient constamment le gène MDM2, et CDK4 dans 90% des cas [8]. La protéine MDM2 inactive la protéine suppresseur de tumeur TP53 qui joue un rôle primordial dans la réponse cellulaire au stress en empêchant une cellule ayant des lésions de l’ADN potentiellement oncogéniques de se transformer en cellule cancéreuse (Figure 4).

 

Aisément détectable par FISH, cette amplification du locus MDM2 présente une double utilité selon le contexte morphologique :
- devant une tumeur adipeuse différenciée, elle permet de distinguer deux tumeurs dont la prise en charge thérapeutique n’est pas la même, à savoir le liposarcome bien différencié, qui est une tumeur de malignité intermédiaire, d’un lipome mature, qui est une tumeur bénigne ;
- devant un sarcome indifférencié de haut grade pléomorphe, l’amplification du locus MDM2 permet d’orienter le diagnostic de façon plus précise vers un liposarcome dédifférencié ; ceci est particulièrement utile dans les localisations péritonéales où l’analyse morphologique repose le plus souvent une petite biopsie à l’aiguille [9].

 

A noter qu’il n’y a pas de marqueurs génétiques permettant de distinguer de façon formelle le liposarcome dédifférencié de la forme bien différenciée. Par ailleurs, il est important de savoir que l’amplification MDM2 n’est pas spécifique des liposarcomes puisqu’elle est également décrite dans d’autres tumeurs. L’interprétation de l’amplification du locus MDM2 doit prendre en compte les autres données (clinique, imagerie médicale, morphologie, immunohistochimie,…)

 

Sarcomes avec mutation activatrice
Environ 20% des sarcomes présentent une mutation dite activatrice. L’exemple princeps est celui des tumeurs stromales du tube digestif ou GIST qui présentent des mutations activatrices exclusives dans la séquence de 2 récepteurs membranaires à activité tyrosine kinase, KIT dans 89% des cas et PDGFRA dans 5% des cas [10]. Ces mutations sont mutuellement exclusives. Il en découle une activité tyrosine kinase constitutive entraînant une cascade de phosphorylation en aval et qui est devenue une cible thérapeutique de choix des inhibiteurs de tyrosine kinase (Figure 5).

 

Sarcomes avec profil génomique complexe
50 à 60% des sarcomes montrent un profil génomique complexe avec de nombreux gains et pertes géniques difficiles à catégoriser. Ces tumeurs sont principalement représentées par des léïomyosarcomes, des myxofibrosarcomes, des liposarcomes pléomorphes, des rhabdomyosarcomes pléomorphes, des ostéosarcomes et des sarcomes peu différenciés (Figure 3D).
Elles surviennent le plus souvent chez l’adulte après 50 ans et sont constituées sur le plan histologique de cellules fusiformes et surtout pléomorphes. Il s’agit en règle générale de tumeurs relativement agressives avec un potentiel métastatique de l’ordre de 50% des cas.

 

b/ marqueur de malignité d’une prolifération tumorale
L’autre intérêt en phase diagnostique est de permettre dans certains cas de prolifération tumorale douteuse d’affirmer la malignité en montrant par exemple des remaniements génomiques complexes. L’association d’une polyploïdie et de nombreux remaniements de structure est un argument en faveur d’une tumeur de haut grade de malignité (Figure 3D).

 

2/ Pronostic :
Dans certains cas, elles ont une valeur pronostique. Le rhabdomyosarcome alvéolaire est caractérisé par l’existence de translocations chromosomiques conduisant à ma synthèse d’un facteur de transcription chimérique fusionnant FOXO1 (13q14) soit avec PAX3 (2q35 : 80% des cas), soit avec PAX7 (1p36 : 20%). La caractérisation du gène partenaire de la FOXO1 est utile car les fusions avec PAX7 sont de meilleur pronostic que celles avec PAX3.
Dans les tumeurs sans anomalies génétiques spécifiques, comme dans l’ostéosarcome, le léïomyosarcome, l’évolution vers une forme de haut grade est fréquemment associée à des anomalies génomiques complexes avec de nombreuses anomalies de structure dans un contexte de polyploïdie (Figure 3D).

 

3/ Stadification et suivi
Certains sarcomes présentent un tropisme particulier pour la moelle osseuse comme le sarcome d’Ewing ou le rhabdomyosarcome. Il est donc nécessaire de rechercher un envahissement médullaire au diagnostic pour détecter la maladie minimale disséminée (stadification) et dans le suivi pour suivre la maladie minimale résiduelle (suivi de l’efficacité thérapeutique).
Grâce aux techniques d’exploration du génome ciblées et quantitatives, comme la (RT)-PCR en temps réel, les transcrits de fusion résultant des translocations chromosomiques caractéristiques du sarcome d’Ewing ou du rhabdomyosarcome alvéolaire sont des biomarqueurs de choix pour détecter un envahissement médullaire même a minima [11].

 

4/ Traitement ciblé
Enfin, les anomalies génétiques spécifiques constituent des cibles de prédilection pour de nouvelles approches thérapeutiques comme les inhibiteurs de tyrosine kinase dans le GIST. Le GIST est la première tumeur solide où le traitement ciblé sur l’anomalie génétique, à savoir la mutation activatrice du domaine tyrosine kinase d’un récepteur, KIT ou PDGFRA, a montré un bénéfice évident en complément de la chirurgie (Figure 5) [10,12].

 

Il est important de caractériser la mutation délétère précisément pour deux raisons :
1/ la preuve de la mutation est généralement nécessaire pour l’obtention d’un traitement ciblé sur cette anomalie [12] ;
2/ la localisation spécifique et la nature des mutations activatrices de KIT influencent l’évolution clinique du GIST. C’est pourquoi, la recherche des mutations de KIT et de PDGFRA est maintenant systématique dans les GIST, non pas pour le diagnostic qui est en règle facile, mais principalement pour la prédiction de la réponse au traitement par les inhibiteurs de tyrosine kinase [10].

 

EN PRATIQUE

Quand recommander une analyse génétique ?
L’analyse génétique est entrée dans la pratique courante des centres spécialisés en particulier pour les tumeurs de l’os de l’enfant et de l’adulte jeune et pour les tumeurs des tissus mous quel que soit l’âge.

 

Elle doit également être envisagée pour les tumeurs profondes comme les tumeurs rétropéritonéales, péri-rénales ou pour les localisations inhabituelles, les tumeurs ORL,… et / ou pour les tumeurs du sujet âgé.
C’est pourquoi, la discussion de chaque cas de tumeur lors des réunions de concertation multidisciplinaires est cruciale. Elle permet notamment de bien anticiper la stratégie diagnostique sur base notamment de l’imagerie médicale et de définir les différentes analyses à réaliser sur la biopsie et / ou l’exérèse tumorale.

 

Que faut-il faire et comment ?
L’analyse génétique se fera au mieux à partir de tissu tumoral frais et stérile (indispensable pour le caryotype) ou congelé (FISH, PCR, caryotype moléculaire). Il est ainsi recommandé de congeler toute tumeur des tissus mous / os suspecte d’être un sarcome.

 

A défaut, elle peut être effectuée sur des coupes de tissus fixés en formol et inclus en paraffine, en sachant que le risque d’échec est augmenté (10 à 30%).

 

La représentativité de l’échantillon reçu par rapport à celui utilisé pour l’analyse morphologique est importante. En cas d’exérèse d’une masse hétérogène, il peut être utile d’analyser plusieurs fragments représentatifs, sous réserve d’un repérage précis de chaque fragment analysé. L’interaction étroite avec l’analyse morphologique est très utile notamment en cas de détection de variations clonales importantes.

 

PERSPECTIVES
Le développement des nouvelles technologies de séquençage du génome humain va vraisemblablement permettre de mieux caractériser les anomalies à l’échelle nucléotidique.

 

Dans l'avenir, les décisions cliniques seront de plus en plus basées sur une combinaison de critères multidisciplinaires incluant l'identification d’anomalies génétiques souvent indicatives de propriétés biologiques. En outre, l'élucidation des conséquences fonctionnelles de ces anomalies génétiques contribuera à améliorer la compréhension du processus oncogénique et mènera à l'identification de nouvelles cibles thérapeutiques pour le traitement des sarcomes.

 

La prise en charge des sarcomes des tissus mous en chirurgie orthopédique

Christian Delloye, Thomas Schubert
Institut Roi Albert II. Groupe multidisciplinaire des tumeurs de l’appareil locomoteur/sarcomes. Service de Chirurgie orthopédique et traumatologique. Cliniques universitaires Saint-Luc
christian.delloye@uclouvain.be

 

Les tumeurs musculosquelettiques ne sont pas des entités fréquentes. De surcroit, les sarcomes des tissus mous (Soft Tissue Sarcoma, STS) sont encore plus rares : les sarcomes des tissus mous et les sarcomes viscéraux (en excluant les tumeurs stromales gastrointestinales, GIST) représentent 4 à 5 nouveaux patients pour 100.000 habitants par an en Europe1.

 

Le sarcome des tissus mous est une maladie tumorale dont le départ est une cellule du tissu mésenchymateux ou tissu de soutien des organes. Parmi les lésions les plus fréquentes, on retrouvera la cellule adipeuse, le chondrocyte, le fibroblaste, le muscle lisse des vaisseaux et les cellules nerveuses périphériques.

 

Les STS peuvent survenir à n’importe quel site et sont généralement traités de façon multimodale. Ceci implique une approche multidisciplinaire incluant des spécialités telles que l’oncologie, l’anatomopathologie, la radiologie, la radiothérapie, la médecine nucléaire et la chirurgie orthopédique.

 

Ceci sous-entend également une prise en charge du patient dans un centre de référence regroupant ces différentes expertises et permettant cette approche multimodale avec une large expérience clinique.

 

Cette attitude est un des principes de base de la prise en charge de ce type de lésion par l’ESMO (European Society for Medical Oncology)2.

 

Les règles de bonne pratique médicale voudraient que tout patient présentant une masse inexpliquée des tissus mous ou présentant une lésion superficielle des tissus mous de plus de 5cm de diamètre soit référé à un centre de ce type. Il est donc important de maintenir des contacts avec ces centres.

 

Face à un patient se présentant avec une lésion suspecte, certains examens complémentaires permettent de débrouiller la situation. Il s’agira ensuite de le référer avec son dossier. A cet égard, les éléments utiles sont principalement l’âge et les antécédents du patient, son traitement actuel et l’historique d’apparition de la lésion.

 

L’imagerie
De façon générale, l’IRM est l’examen de choix dans la mise au point d’une suspicion de STS d’un membre, du pelvis ou du tronc (Figure 1). La radiographie standard peut être utile afin d’exclure une tumeur osseuse, d’évaluer un risque fracturaire sur une érosion osseuse ou de mettre en évidence des calcifications au sein d’une masse suspecte.

 

Le CT-scan garde un rôle dans les lésions présentant des calcifications et permet d’exclure d’autres pathologies telle qu’une myosite ossifiante.  Il garde une performance équivalente à l’IRM dans les tumeurs rétropéritonéales. Il est utilisé également dans la planification d’une résection (Figure 2).

 

L’échographie peut être une première approche utile dans la mise au point d’une lésion suspecte (contenu liquidien ou charnu) mais sera systématiquement suivie d’une IRM ou d’un CT-scan en cas de contenu charnu ou suspect de l’être. Elle n’est pas spécifique et ne permet pas de présumer du caractère bénin ou malin de la lésion.

 

Le diagnostic : la biopsie
L’approche la plus fréquente est la biopsie au trocart. Elle se fait dans le service d’imagerie, ne requiert pas d’anesthésie générale (AG) et ne demande pas d’hospitalisation de jour ou à l’unité. Comparée à la biopsie chirurgicale, elle est moins morbide mais l’échantillonnage sera plus limité3.  Il s’agit d’un trocard de 2 à 3 mm de diamètre et muni d’une « guillotine » permettant de prélever une carotte de tissu. Plusieurs carottes de tissus sont  prélevées sous contrôle de l’échographie ou du CT-scan (Figure 3).

 

Pour certaines lésions superficielles de moins de 3cm de diamètre, une exérèse-biopsie peut être décidée après concertation multidisciplinaire. Elle demandera une AG et une hospitalisation de courte durée. Dans des cas particuliers, une biopsie chirurgicale peut être également réalisée pour des raisons d’accès à la lésion ou en raison de son aspect radiologique (contenu inhomogène).

 

Il est de règle de faire réaliser la biopsie par un chirurgien ou un radiologue confirmé dans le centre de référence qui prendra en charge le patient. Ceci permet d’éviter un prélèvement inadéquat, insuffisant ou mal préservé, contaminant d’autres tissus sains ou pire, compromettant une résection de la tumeur. La voie d ‘abord de la biopsie percutanée sera discutée avec le chirurgien qui en fera l’exérèse.

 

Toute biopsie qu’elle soit chirurgicale ou percutanée doit être considérée comme contaminée par les cellules tumorales. Elle doit donc pouvoir être enlevée en bloc avec la tumeur lors de son exérèse.

 

L’examen anatomopathologique nécessitera l’expertise d’un pathologiste rompu à ces diagnostics rares et difficiles. La collaboration étroite entre les différents membres de l’équipe dont la génétique est primordiale et requiert une habitude de prise en charge de ce type de lésion. Plusieurs éléments différents entrent en compte dans l’établissement d’un diagnostic comme par exemple la localisation de la tumeur ou encore son aspect macroscopique et radiologique, et chacun apportera sa compétence.

 

Le diagnostic peut également requérir des examens complémentaires de génétique moléculaire qui ne sont pratiqués que dans ces centres de référence.

 

Le diagnostic final de la tumeur comprendra son type et son grade. Celui-ci est basé sur le système de gradation de la Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer (FNCLCC) qui différencie trois grades de malignité en fonction du degré de différenciation, de la nécrose et de l’indice mitotique de la tumeur.

 

Après un diagnostic, le bilan d’extension
Le CT-scan thoracique est de règle dans tout bilan d’extension.
A l’exception de quelques tumeurs telles que le sarcome à cellules claires et le sarcome épithélioïde, les STS ne présentent pas de métastases au niveau des ganglions lymphatiques. Dans ces cas particuliers, le CT-scan ou l’IRM centrée sur la zone suspecte peut être utile.

 

Le PET-scan est aujourd’hui un examen de routine dans le bilan d’extension des STS. La scintigraphie n’est en revanche utilisée que dans des cas sélectionnés. L’IRM corps entier fait quant à elle actuellement l’objet de nombreuses études et reste à ce jour expérimental.

 

Le traitement
La chirurgie est le traitement standard de base pour tout STS localisé chez un patient adulte2. C’est une chirurgie qui requiert à nouveau des compétences spécifiques. Elle doit donc être pratiquée en centre de référence.

 

La résection peut être définie en quatre types différents :
- Intracapsulaire : il s’agit d’une chirurgie intra lésionnelle comme par exemple un curetage.
- Marginale : la tumeur est ôtée avec une fine couche de tissu réactif constituant une sorte de coque autour de la lésion.
- Large : la résection emporte la zone réactive et du tissu normal qui varie entre 2 et 5 cm.
- Radicale : il s’agit ici d’une résection complète d’un compartiment avec tissu osseux, muscles, vaisseaux et nerfs compris.

 

La procédure standard est une résection large avec des marges de résections négatives (R0). Par marges de résection, on entend une épaisseur variable de tissus sains couvrant la tumeur. L’épaisseur minimale de cette couche de tissu non-envahi par la lésion est fonction du type histologique de la tumeur mais également des éventuels traitements qui ont été réalisés préalablement ou le seront et des contraintes anatomiques telles que structures osseuses, vaisseaux et nerfs. Il doit être au minimum de 0,5 cm dans les zones les plus délicates.

 

Dans des cas sélectionnés, une résection marginale peut aussi être envisagée, en particulier dans le cas de tumeur lipomateuse atypique.

 

Si une radiothérapie n’est pas réalisée à la suite d’une résection radicale, elle est par contre de règle après une résection large d’une tumeur de grade II ou III, profonde ou de plus de 5cm de diamètre4–6. Des exceptions peuvent être envisagées après discussion multidisciplinaire.

 

Le contrôle local et la survie ne sont pas influencés par l’agenda de la radiothérapie. En revanche, l’apparition de complications l’est particulièrement. Il est donc fréquent de pratiquer une chirurgie et de la faire suivre par une radiothérapie adjuvante dès cicatrisation de la plaie afin d’éviter l’apparition de complications de plaie.

 

La radiothérapie est alors administrée classiquement en doses fractionnées de 1,8 à 2 Gy pour totaliser 65 Gy. La radiothérapie néo adjuvante peut être envisagée mais il faut savoir que les complications cutanées ou septiques ne seront pas rares et augmenteront la durée d’hospitalisation.

 

Dans certains cas spécifiques, une chirurgie ablative doit être envisagée surtout en cas de contamination  d’un tronc nerveux important. Les différentes options de sauvetage d’un membre peuvent être discutées avec le patient, ce incluant chimio et/ou radiothérapie, perfusion de membre isolé, ou enfin hyperthermie régionale combinée à la chimiothérapie7. Ces dernières options sont principalement un recours dans des cas de tumeurs non opérables, par exemple dans des cas de maladie locale trop avancée.

 

Enfin, il n’existe pas à l’heure actuelle de consensus quant au rôle de la chimiothérapie adjuvante. Certaines études sur des petites séries de patients suggèrent que la chimiothérapie peut améliorer, ou à tout le moins retarder une récidive locale ou à distance chez des patients à haut risque. La chimiothérapie ne fait donc pas partie de l’arsenal thérapeutique standard dans la prise en charge des STS8–10.

 

Suivi
Suite à son traitement, le patient sera suivi à intervalles réguliers afin de détecter précocement une récidive ou des métastases. Celles-ci surviennent généralement au niveau des poumons. Le grade de la tumeur a un impact direct sur le risque et sur la vitesse d’apparition d’une récidive. Les intervalles de suivi sont donc choisis en fonction du grade histologique, de la taille de la lésion initiale et du site de la tumeur.

 

L’IRM et le CT-scan ont très probablement une plus grande sensibilité dans la détection précoce de métastases mais leur bénéfice n’a pas encore été formellement démontré par rapport à une radiographie de poumon standard.

 

Conclusions
Les sarcomes des tissus mous musculo-squelettiques sont des entités rares qui nécessitent une prise en charge complexe, lourde, multidisciplinaire qui ne peut être assurée qu’au sein d’un centre de référence.

 

Les STS sont des lésions rares des membres et du rétro péritoine. Cette dernière localisation fait l’objet d’un article séparé. Ces lésions cancéreuses sont profondément situées sous l’aponévrose d’enveloppe du membre et leur mise au point se fait principalement par IRM. Si la suspicion est confirmée, la tumeur fera l’objet d’une exérèse large après une biopsie percutanée ou chirurgicale. En cas de confirmation, la lésion fera l’objet d’une radiothérapie externe de 65 Gy et aucune chimiothérapie ne sera donnée. L’examen  génétique du matériel enlevé peut être un avantage dans certaines pathologies comportant une aberration chromosomique.

 

Sarcome rétropéritonéal : Une stratégie onco-chirurgicale spécifique

Laurent Coubeau
Institut Roi Albert II. Groupe multidisciplinaire des tumeurs de l’appareil locomoteur/sarcomes. Service de Chirurgie et transplantation abdominale. Cliniques universitaires Saint-Luc.
laurent.coubeau@uclouvain.be

 

INTRODUCTION
Le sarcome rétropéritonéal est une entité oncologique tout à fait spécifique qui se présente généralement sous la forme d’une large lésion abdominale postérieure d’évolution lente et indolore. Cette spécificité est liée à l’ensemble de ses caractéristiques puisqu’aussi bien le comportement tumoral, la prise en charge médico-chirurgicale que les éléments pronostiques vont être différents de ceux de l’oncologie viscérale classique.

 

Ce sont des tumeurs mésenchymateuses rares: elles constituent moins de 0,1% de tous les cancers sans prédominance de genre, avec un âge de présentation plus précoce que pour les autres cancers (âge moyen de 59 ans). La localisation rétro-péritonéale représente 15% des sarcomes des tissus mous chez l’adulte.

 

La symptomatologie est par contre, très peu spécifique et généralement en relation avec le volume tumoral important; découverte d’une masse abdominale, sensation de pesanteur, signe de compression digestive (occlusion), neurologique (douleur) ou vasculaire ( œdème ). Après un bilan préliminaire par CT scanner confirmant une masse rétro-péritonéale, il y a lieu d’exclure les étiologies non sarcomateuses; exclusion d’un syndrome B associé à un lymphome, d’une hématurie sur une tumeur rénale, d’une anomalie endocrinologique liée à une tumeur surrénalienne ou plus spécifiquement d’une anomalie testiculaire chez l’adulte jeune : métastase ganglionnaire d’un séminome (tableau 1).

 

L’exclusion d’un diagnostic autre est essentielle puisque seul le sarcome nécessitera une chirurgie très agressive.

 

La principale problématique des SRP (Sarcomes Rétro péritonéaux) est la combinaison d’une lésion très souvent de grande taille avec une propension à la récidive imposant une marge de résection étendue. Ce sont effectivement des tumeurs à très haut risque de récidive locale et ce malgré une chirurgie adaptée (50% de récidive à 5 ans dans des centres de référence).

 

Si le risque de récidive est comme nous le verrons conditionné par la qualité de la chirurgie première, il l’est également par la nature histologique ainsi que par le grade tumorale établi par la FNCLCC (Fédération Nationale des Centres de Lutte contre le Cancer). Ces caractéristiques vont également définir le risque métastatique (tableau 2).

 

Près de 50% des SRP dérive du tissu graisseux rétro péritonéal. Ces “liposarcomes”  sont classés sur bases histologiques en 4 grands types: les lésions bien différenciées type Lipoma-Like dont le pronostic est meilleur, dédifférenciées plus agressives en terme de récidive locale et d’atteinte métastatique et enfin les lésions myxoïdes et pléiomorphes plus rares et dont le pronostic reste plus réservé.

 

Les autres tissus conjonctifs rétropéritonéaux susceptibles de transformation néoplasique sont les fibres musculaires lisses vasculaires (léiomyosarcome de la veine cave) ou non vasculaires, les fibres musculaires striées (rhabdomyosarcome) et d’autres entités plus rares .

 

La stadification FNCLCC est applicable à l’ensemble des ces sarcomes et prend en considération 3 éléments : le degré de différenciation cellulaire, l’index mitotique ainsi que le niveau de nécrose tumorale. Chacun de ces 3 critères est évalué sur un score qui varie de 0 à 3 et la somme détermine le grade. Elle est un des éléments pronostic principal à la maladie même si l’importance du grade FNCLCC dépend largement du type histologique (le risque métastatique reste modéré pour un liposarcome dédifférencié alors qu’il est majeur pour un léiomyosarcome quelque soit le grade).

 

L’immuno-histochimie ainsi que l’analyse génétique aident largement l’anatomo-pathologue dans l’orientation diagnostic.

COMPORTEMENT TUMORAL
Les sarcomes rétro-péritonéaux possèdent des caractéristiques propres qui modifient largement leur présentation clinique ainsi que leur prise en charge.

 

Le premier élément est l’hétérogénéité histologique au sein d’une même tumeur. Une même lésion peut en effet présenter une composante bien différenciée ainsi qu’une composante dédifférenciée. Cette première est parfois histologiquement tellement proche du tissu conjonctif sain que les marges de résections histologiques en deviennent difficile à définir. En corollaire de cela, la réalisation d’examen extemporané a peu d’utilité lors des résections. Cet élément explique aussi la méfiance à garder face à un échantillonnage par biopsie percutanée qui peut aisément nous renseigner quant à la nature histologique mais très peu quant au degré de différenciation ou au sous-type histologique.

 

Les SRP présente également une croissance tumorale radiaire avec présence d’un “front” néoplasique hyperactif en bordure de lésion. Cette pseudo-capsule périphérique tumorale est malheureusement le site d’effraction en cas de chirurgie non adaptée et rend compte du très haut taux de récidive locale après chirurgie. Une rupture capsulaire va exposer le patient à un risque majeur de sarcomatose péritonéale au pronostic très réservé.

 

Un autre élément particulier est l’absence d’extension ganglionnaire ; Les SRP ne s’essaiment pas par voie lymphatique et les curages ganglionnaires n’ont pas de place dans la prise en charge chirurgicale.

 

La dernière caractéristique spécifique aux SRP est liée au contexte anatomique dans lequel les tumeurs évoluent : le rétropéritoine ne possède pas de cloisons aponévrotiques potentiellement frénatrices sur l’évolution tumorale. Les lésions sont donc de grandes tailles et “coulent” très souvent le long des défilés anatomiques (défilé crural, sciatique, hiatus diaphragmatique).  Il est donc primordial dans la mise au point par imagerie et lors de l’abord chirurgicale d’exclure ce type d’extension. La taille des lésions rend également la radiothérapie néoadjuvante difficile à appliquer en pratique.

 

STRATEGIE DIAGNOSTIQUE
Le bilan initial (et souvent l’élément diagnostic) passe par un CT scanner abdominal. Toute masse rétropéritonéale doit faire suspecter un SRP jusqu’à preuve du contraire. La tomodensitométrie permet d’établir les limites de résection nécessaire à la stratégie chirurgicale. La densité scannographique aide à déterminer les zones différenciées de celles dédifférenciée. La place de l’imagerie par résonance magnétique est en cours d’évaluation.

 

Un diagnostic histologique doit être posé avant toute prise en charge. Une biopsie est donc indiquée et évite une prise en charge non adaptée en cas de tumeur non sarcomateuse (lymphome, germinome, etc…). Cette biopsie ne peut en aucun cas être faite par voie chirurgicale et/ou trans-péritonéale : il constituerait une effraction iatrogène de la capsule tumorale exposant le patient à une sarcomatose. Cette biopsie sera donc réalisée avec une aiguille protégée par abord postérieur extra-péritonéal.

 

Un bilan d’extension thoracique est également primordial même si les primo-diagnostics de SRP ne sont que moins fréquemment associés à des lésions à distance.
L’élément clé dans la gestion des SRP reste également le référencement dans des centres experts avec concertation pluridisciplinaire à chaque étape de la prise en charge.


CHIRURGIE COMPARTIMENTALE :
Le traitement actuel des SRP est un chirurgie adaptée et ce dés la première fois. Une amélioration de la survie globale et du risque de récidive locale est avérée si la chirurgie s’avère compartimentale : chaque organe adjacent doit être réséqué en bloc selon l’extension d’une “no touch surgery” de la colorectale à une “no view surgery”. La pièce de résection emporte donc en monobloc un compartiment de l’abdomen sans que la tumeur ne soit visible (Photo 1 et 2). Elle est par conséquent quasi systématiquement multiviscérale emportant par ordre de fréquence, le rein, le colon, le pancréas et la rate. Une résection associée de la paroi abdominale et/ou des gros vaisseaux est nécessaire dans la moitié des cas. La chirurgie est réalisée par une incision médiane avec si besoin un refend transversal réalisant une exposition cruciforme maximale. On peut ainsi définir une marge de résection R2 : la tumeur étant macroscopiquement effractée, R1 : la marge sous microscopie étant envahie, R0 : marge saine et Rc : marge compartimentale s’assurant la présence d’un organe adjacent.

 

Ce type de chirurgie doit être réalisé en première intention d’où l’importance d’une prise en charge par un centre expert dés le diagnostic. La chirurgie des récidives même adaptée ne donne pas les mêmes résultats. La chance de sauver le patient ne se présente qu’une fois, la suite n’est qu’une course perdue après la récidive.

 

Il est également primordial d’orienter de façon précise et systématisée les pièces de résections (photo 3): chaque rapport anatomique et topographique sera précisément indiqué pour permettre une analyse anatomo-pathologique précise et orientée. Cette façon de faire conditionne également la faisabilité d’un traitement par radio-thérapie complémentaire en cas de marge non saine. Le traitement des récidives reste également la chirurgie si une résection complète est possible.


PLACE DE LA RADIO-CHIMIOTHÉRAPIE
La place de la radiothérapie dans les SRP est moins définie que dans les sarcomes des membres. Ce traitement est plus difficilement applicable en raison de la grande taille des lésions et de la proximité d’organe radio-sensible. Aucune donnée tangible ne montre un gain de survie globale après utilisation de radiothérapie dans les SRP. Des protocoles d’étude sont actuellement en cours randomisant radiothérapie préopératoire et chirurgie vs chirurgie seule (EORTC). La place de la radiothérapie en post-opératoire sur les sites de marge chirurgicale limite est également discutée. Les changements topographiques après résection compartimentale et notamment le comblement par du tube digestif de la  loge de résection modifie considérablement les repères nécessaires à l’application de la radiothérapie.

 

La chimiothérapie doit être réservée à certains sarcomes de grade FNCLCC élevé où d’exérèse non réalisable.

 

CONCLUSION
Les sarcomes rétropéritonéaux sont des entités oncologiques particulières qui nécessitent  une prise en charge spécifique. La clé du traitement est une chirurgie adaptée et ce dés le diagnostic. La principale problématique est la  dispersion du référencement et l’orientation tardive (2ème, 3ème récidive) vers un centre expert. Les facteurs pronostics principaux sont : la qualité de la chirurgie première (résection compartimentale), la stadification histopronostique de la FNCLCC, l’effraction tumoral per-opératoire ainsi que le volume traité par le centre prenant en charge le patient. La prise charge est centré sur une multidisciplinarité : chirurgie multisectorielle gynécologique, urologique, vasculaire et générale; oncologie , radiothérapie, anatomo-pathologie et radiologie abdominale.

 

 

APPORT DE L’IMAGERIE MEDICALE ET DE L’IMPRESSION 3D POUR LA RESECTION ET LA RECONSTRUCTION DE TUMEURS OSSEUSES

P-L DOCQUIER, T SCHUBERT, X BANSE, C DELLOYE

Institut Roi Albert II. Groupe multidisciplinaire des tumeurs de l’appareil locomoteur/sarcomes. Service de Chirurgie orthopédique et traumatologique. Cliniques universitaires Saint-Luc

pierre-louis.docquier@uclouvain.be

 

INTRODUCTION

Trois principaux sarcomes primitifs de l’os
Il y a essentiellement trois sarcomes primitifs de l’os (Figs. 1 et 2).

 

Le sarcome d’Ewing : touche surtout les enfants et les adolescents, avec un âge médian lors du diagnostic de 14 ans. Son incidence est de l’ordre de 1 par million par an. Ses deux localisations principales sont le membre inférieur et le bassin mais il peut se localiser n’importe où ailleurs (membre supérieur, colonne vertébrale, etc…).

 

L’ostéosarcome : touche aussi les enfants et les jeunes adultes, avec un âge médian lors du diagnostic de 16 ans. Son incidence est de l’ordre de 3 par million par an. On peut aussi le retrouver chez la personne âgée. Près de 60% des ostéosarcomes sont localisés au membre inférieur. Ensuite viennent les localisations au membre supérieur et au bassin.

 

Le chondrosarcome : touche plutôt des adultes avec un âge moyen lors du diagnostic de 50 ans. Son incidence est de l’ordre de 1 par deux millions par an. Un tiers des chondrosarcomes sont localisés au membre inférieur, ensuite viennent les localisations au membre supérieur et au bassin.


Traitement des sarcomes primitifs de l’os
Tous les sarcomes primitifs de l’os nécessitent un traitement chirurgical si la tumeur est réséquable. Pour le sarcome d’Ewing et l’ostéosarcome, le traitement comporte aussi une chimiothérapie néo-adjuvante et adjuvante tandis que pour le chondrosarcome, le traitement est purement chirurgical.


Difficultés lors de la chirurgie de résection des sarcome osseux
Lors de la chirurgie, il est important de réséquer toute la tumeur sans entrer dans la tumeur sinon on risque d’essaimer des cellules cancéreuses dans le site opératoire (ce qui est source de récidives locales) et par voie veineuse (ce qui est source de métastases). Il faut donc respecter une marge de résection, c’est-à-dire couper à distance de la tumeur. Si la tumeur est sortie de l’os, elle est palpable et plus facilement localisable, tandis que quand elle se trouve dans l’os, le chirurgien a plus de difficulté à la localiser et à savoir où faire la section osseuse lors de la chirurgie.

 

PLANIFICATION PREOPERATOIRE PRECISE

L’Imagerie par Résonance Magnétique (IRM) permet de bien voir la tumeur à la fois dans l’os et sa composante extra-osseuse. La tumeur est délimitée (« segmentée ») par le chirurgien sur chaque coupe d’IRM où la tumeur est visible (Fig. 3). Cette segmentation permet d’obtenir le volume 3D de la tumeur. Une fusion d’image (« co-registration ») est alors réalisée entre l’IRM et le scanner du patient. Le volume 3D de la tumeur est ainsi visualisé sur le scanner en 3D (Fig. 4). Une marge de sécurité est choisie pour la résection. En général, on réalise la section osseuse à 10mm de la tumeur pour être sûr de ne pas couper dans la tumeur. Parfois, si c’est nécessaire pour sauvegarder une articulation ou un cartilage de croissance chez un enfant, on peut diminuer cette marge à moins de 10mm comme dans l’exemple des Figures 3 et 4.

 

DEVELOPPEMENT D’INSTRUMENTS SPECIFIQUES AU PATIENT POUR LA RESECTION DE LA TUMEUR (1-5)

Une fois, la tumeur bien localisée et les marges de résection choisies, il faut encore pouvoir réaliser les coupes à l’endroit planifié lors de la chirurgie. Ceci n’est pas si facile car on ne voit pas lors de la chirurgie la tumeur (qui se trouve localisée dans l’os). Rien n’est visible à l’extérieur de l’os. Pour aider le chirurgien dans cette tâche, des instruments spécifiques au patient (guides de coupe) sont conçus d’abord virtuellement à l’aide de logiciels puis fabriqués à l’aide d’une imprimante 3D (Fig. 5). Le guide est posé à la surface de l’os lors de la chirurgie et il n’y a qu’une position possible. Le guide possède deux surfaces sur laquelle le chirurgien va poser la lame de la scie chirurgicale pour reproduire précisément les 2 plans de coupe choisis lors de la planification préopératoire.

 

DEVELOPPEMENT D’INSTRUMENTS SPECIFIQUES A L’ALLOGREFFE POUR LA RECONSTRUCTION (1-5)

Après avoir réséqué la tumeur, il faut reconstruire l’os du patient pour lui rendre la fonction qu’il avait auparavant. Pour ce faire, nous utilisons une allogreffe osseuse, c’est à dire l’os d’une personne décédée qui a été commandé à la banque d’os de notre institution. Une fusion d’image entre le scanner de l’os du patient et le scanner de la greffe permet de vérifier que la greffe corresponde bien (6)(Fig. 6). En général, toutes les greffes disponibles sont scannées, puis la fusion d’image permet de sélectionner la greffe la plus adéquate. Un guide de coupe est créé d’abord virtuellement puis fabriqué par une imprimante 3D, ce qui permet de découper l’allogreffe à la même dimension que la résection tumorale (Fig. 7). Une simulation de la reconstruction est aussi possible virtuellement (Fig. 8) en plaçant virtuellement l’allogreffe découpée dans la zone de résection tumorale.

 

CONCLUSION

Grâce à ces nouvelles technologies, la précision de l’acte chirurgical a nettement augmenté (1, 3) . Ceci permet de diminuer le risque de récidive locale pour le patient. Du temps est également sauvé lors de la chirurgie car ces guides chirurgicaux permettent au chirurgien d’aller beaucoup plus vite, ce qui diminue la lourdeur de l’opération et la perte de sang lors de la chirurgie. L’allogreffe est aussi découpée de façon beaucoup plus précise, ce qui permet d’obtenir une reconstruction plu stable et un taux de consolidation plus élevé. Bref ces nouvelles technologies apportent un réel bénéfice pour le patient et diminuent le taux de complications (7).

L’unité de thérapie tissulaire et cellulaire de l’appareil locomoteur: un fleuron au service du chirurgien

Christian Delloye, Thomas Schubert

Institut Roi Albert II. Groupe multidisciplinaire des tumeurs de l’appareil locomoteur/sarcomes. Service d’Anatomie Pathologique. Cliniques universitaires Saint-Luc

christian.delloye@uclouvain.be

 

Créée en 1982, la banque de tissus n’a cessé de se développer pour devenir en 2012 l’Unité de Thérapie Tissulaire et Cellulaire de l’Appareil Locomoteur.
Au cours de ces 30 années, elle a pu acquérir un savoir-faire et une expérience non négligeable dans le domaine de la greffe tissulaire osseuse et tendineuse à des fins d’applications aussi diverses que l’orthopédie, la neurochirurgie en passant par la chirurgie ORL et maxillo-faciale. Cette banque de tissus trouve ses racines et sa raison d’être dans le passé de la médecine.

 

Un peu d’histoire…
Le fait de chercher un moyen de guérir son prochain est aussi vieux que l’humanité elle-même. Les sciences médicales ont leurs racines historiques, religieuses, philosophiques et ethnologiques. On trouve notamment des traces d’interventions chirurgicales très tôt au cours de notre histoire : les archéologues ont découvert bon nombre de fractures traitées, de crânes trépanés et d’autres squelettes présentant des phénomènes de régénération osseuse démontrant la survie du patient et sa guérison.

 

On trouve également très tôt des traces de greffe osseuse : en Arménie par exemple, l’anthropologue A. Jagharian a retrouvé un crâne dans lequel des chirurgiens ont inséré un greffon osseux d’origine animale afin de combler une perte de substance, il y a environ 2000 ans.

 

A l’aube de la chirurgie orthopédique « moderne », Vittorio putti décrit déjà en 1912 l’ivoire comme matériau biocompatible et surtout « ostéo-compatible »1. Rapidement, les premières banques osseuses vont voir le jour, notamment à la suite des travaux de Inclan et al. publiés en 19422.

 

Une des difficultés majeures était alors la conservation et la stérilité de ces greffons. Les années consécutives ont été consacrées aux développements de la congélation3, à l’étude de la réaction immunitaire à l’encontre des greffes osseuses4–6 ainsi qu’à différentes méthodes de stérilisation tel que par exemple la chaleur et l’irradiation7,8.

 

Ces années ont également vu se développer beaucoup de « produits dérivés », à savoir des greffons osseux préservés, gardant un maximum des propriétés biologiques de l’os mais en diminuant les contraintes d’utilisation d’une allogreffe massive. Une révolution dans ce domaine fut atteinte lors des premières lyophilisations de greffes osseuses9. Enormément de travaux ont été réalisés dans le domaine, notamment par notre équipe en chirurgie orthopédique et traumatologique8,10–12.


Mais comment ?
Une banque de tissus sous-entend une logistique très importante et une organisation irréprochable. Depuis la sélection d’un donneur jusqu’à la délivrance du greffons, plusieurs étapes clefs garantissent la sécurité du receveur.

 

La transplantation d’une allogreffe osseuse est régulée par deux directives européennes relatives aux tissus humains qui posent les standards de sécurité et de qualité pour le don, les tests, la transformation, la conservation, le stockage et la délivrance des tissus et cellules d’origine humaine (directive 2004/23/EC pour la qualité et la sécurité, directive 2006/86/EC concernant la traçabilité, implémentés en Belgique depuis le 19 Décembre 2008).

 

Au cours des années, ces changements et ces raffinements de la législation ont eu un impact considérable sur la manipulation et la conservation des allogreffes. Les banques de tissus ont eu à modifier radicalement leurs infrastructures afin de se conformer à des régulations aussi strictes (Figure 1).

 

Un prélèvement osseux ne pourra être réalisé qu’après consentement (registre national, famille proche), un contrôle approfondi des antécédents médicaux et plusieurs test sérologiques et bactériologiques. Le prélèvement sera alors réalisé en salle d’opération par du personnel formé à cet effet par notre équipe chirurgicale.

 

Une banque d’os : comment est-ce possible ?
On peut parler de banque d’os mais on ne parlera jamais de banque de foies ou de reins. En effet, l’os peut être conservé par congélation du fait de sa structure intrinsèque : une phase minérale disposée sur une matrice collagénique. La greffe d’os fonctionne parce qu’elle n’utilise que la partie non cellulaire de l’os alors que tout autre organe transplanté l’est pour sa fonction cellulaire. En implantant une greffe osseuse, le chirurgien ne cherche à tirer parti que des qualités mécaniques de l’allogreffe. La fonction cellulaire de l’os repose sur l’activité de l’os natif du receveur.

 

Types de greffes
En fonction du type de traitement, de conservation et de stérilisation, on obtiendra différents type de greffons. On distingue principalement les allogreffes massives congelées des greffons congelés sécurisés et des greffes lyophilisées irradiées (Figure 2). Quoi qu’il en soit et quel que soit le type de greffe, il est important de retenir que ces allogreffes osseuses ne sont en aucun cas ostéogéniques : comme spécifié plus haut, elles ne contiennent aucune cellule ostéoprogénitrice vivante. La seule exception anecdotique serait l’allogreffe composite vascularisée : des greffes de membres entiers ont été tentées avec de maigres résultats principalement liés au régime immunosuppresseur très lourd et à une occlusion vasculaire progressive13,14.

 

Enfin plusieurs produits peuvent être raffinés à partir de greffes osseuses traitées. On parle ici de matrice osseuse déminéralisée (Demineralized Bone Matrix, DBM) et de molécules ostéoinductrices telles que les BMPs, Bone Morphogenetic Proteins. La DBM est la structure collagénique résiduelle d’une poudre osseuse dont la phase minérale est ôtée. Cela permet d’obtenir une poudre à potentiel ostéoinducteur : elle induit la production de tissu osseux si elle est implantée dans un site ectopique tel que du muscle. Les BMPs sont, elles, extraites de la DBM. Il s’agit de molécules à potentiel ostéoinducteur puissant15. Il s’agit de produits onéreux à utiliser avec prudence et parcimonie.

 

Enfin, il y a lieu de mentionner également les greffes tendineuses qui sont prélevées et débarrassées de leurs tissus musculaires. Elles sont préservées congelées.

 

Applications
Mondialement, le premier tissu transplanté, en termes de « volume » ou d’occurrence, est le sang. Juste derrière viennent les

tissus ostéotendineux.

 

Si les allogreffes massives sont bien évidemment les applications les plus spectaculaires, elles ne représentent qu’environ 10% de la délivrance de greffes provenant de la banque de tissus. La vaste majeure partie des greffons osseux sont implantés à titre de comblement dans des pertes de substance de petit volume, afin d’obtenir une fusion entre deux segments osseux tels que deux vertèbres ou encore à des fins de remplissage par exemple d’une lésion osseuse curetée.

 

Les allogreffes massives sont utilisées pour remplacer des segments osseux entiers. Les applications sont vastes et parfois spectaculaires. Une intervention chirurgicale de ce type sous-entend la résection d’une portion malade : cancer, sepsis, pseudarthrose. Ensuite, l’allogreffe sera implantée et stabilisée par du matériel d’ostéosynthèse16–19. D’excellents résultats sont obtenus dans les résections carcinologiques de tumeurs musculo-squelettiques (Figure 3). Cela permet de reconstruire un membre au lieu d’implanter une mégaprothèse ou au lieu d’envisager l’amputation pure et simple.

 

Notre structure de banque de tissu produit également sa propre DBM. Les applications sont vastes et adressent tout type de situation de pseudarthrose ou pouvant amener à un défaut de consolidation. D’excellents résultats sont également obtenus dans la consolidation de lésions kystiques osseuses bénignes tels que les kystes osseux simples et les kystes anévrysmaux20.

 

Perspectives, recherche et développements
Une structure telle que cette banque de tissu est un formidable outil de développement de nouvelles thérapeutiques. Depuis le début des années 2000, un grand intérêt s’est porté sur la thérapie cellulaire. De nombreux travaux scientifiques en ont découlé, tant sur les cellules souches issues de moelle osseuse que du tissu adipeux21–23. Des applications précliniques et des protocoles de recherche clinique s’en suivent.

 

Les recherches actuelles s’intéressent à la recellularisation de tissus préalablement traités : fascia, tendons, vaisseaux et autres tissus peuvent être recolonisés par les cellules du receveur et ainsi revitaliser la structure afin d’en éviter un éventuel rejet et d’améliorer son intégration aux tissus receveurs.

 

Conclusions
La banque de tissu est un outil formidable aux applications très vastes au service du chirurgien et ultimement, du patient. Elle autorise des interventions impossibles auparavant telle que la résection d’un bassin et sa reconstruction. En chirurgie oncologique, elle s’avère indispensable dans toute situation nécessitant l’ablation d’une portion du squelette.

Radiothérapie et sarcomes des tissus mous

X.Geets

Institut Roi Albert II. Groupe multidisciplinaire des tumeurs de l’appareil locomoteur/sarcomes. Service de Radiothérapie Oncologique. Cliniques universitaires Saint-Luc

xavier.geets@uclouvain.be


INTRODUCTION
La chirurgie est sans conteste le traitement de référence des sarcomes des tissus mous de stade localisé. Son objectif est d’assurer une résection en bloc, à travers les tissus sains non envahis par la tumeur (Figure 1).

 

Néanmoins, le traitement local s’est progressivement modifié au cours des quarante dernières années. En particulier, la chirurgie compartimentale ou par amputation, justifiée alors pour atteindre des résultats oncologiques satisfaisants, a progressivement fait place à une approche plus conservatrice, privilégiant l’association d’une chirurgie de préservation de la fonction avec la radiothérapie locale. L’objectif de cette approche combinée est évident : offrir un traitement moins mutilant sans compromettre le contrôle tumoral local. Ces dernières décennies, les efforts fournis par la communauté scientifique ont donc visé à améliorer la qualité du traitement, tant en terme d’efficacité que de résultats fonctionnel et esthétique.

 

La radiothérapie est donc devenue un partenaire incontournable de la chirurgie, qui comme cette dernière, requiert une grande expertise pour répondre à la diversité, la complexité et la rareté de ces tumeurs. Mais que personne ne s’y trompe : elle complète une chirurgie adéquate, mais ne s’y substitue d’aucune manière !

 

Dans cette article, nous aborderons la place de la radiothérapie moderne dans les sarcomes des tissus mous localisés des membres et du rétropéritoine, ainsi que ses perspectives dans les années à venir. 

 

RADIOTHERAPIE ET SARCOME DES MEMBRES


Pourquoi associer la radiothérapie à la chirurgie ?
La combinaison de la chirurgie conservatrice et de la radiothérapie adjuvante offre de meilleurs résultats locaux que chacune de ces modalités considérées isolément, et ce pour la majorité des sarcomes des tissus mous. A dose modérée, Elle peut efficacement éradiquer les extensions microscopiques au-delà de la tumeur visible. Cette approche combinée permet ainsi de réduire le taux de récidive locale de 20 à 30% par rapport à la chirurgie conservatrice seule. Elle atteint des taux de contrôle tumoral local similaires à ceux obtenus par une amputation ou une chirurgie radicale (de l’ordre de 90%), sans la morbidité et les conséquences cosmétique de ces dernières. Néanmoins, ce bénéfice en contrôle local n’a pas de traduction sur la survie globale des patients.

 

La radiothérapie pour tous ?
L’identification des patients qui pourraient être adéquatement traités par une chirurgie seule a toujours été une préoccupation légitime de la part des soignants. En effet, la radiothérapie est un traitement contraignant qui s’étale sur plusieurs semaines. Elle expose le patient à de possibles complications à court et à long terme, telles que l’œdème, la fibrose et les cancers radio-induits (plus particulièrement chez les enfants), en absence de bénéfice pour la survie.
Jusqu’à présent, aucune étude randomisée n’a permis d’identifier formellement ce groupe de patients. La radiothérapie adjuvante est certainement nécessaire lorsque des facteurs de risque de récidive locale existent. Parmi ceux-ci, la qualité des marges de résection est indéniablement le facteur le plus important. Une marge chirurgicale microscopiquement envahie s’accompagne d’une récidive locale dans 60 à 90% des cas, tandis qu’une chirurgie intra-lésionnelle est systématiquement associée à une progression locale. Les autres facteurs de risque de récidive incluent la localisation tronculaire, les tumeurs de grande taille (>5 cm) et/ou de haut grade, ainsi que les antécédents de récidive.

 

En l’absence de données définitives, la résection chirurgicale seule est donc considérée adéquate uniquement pour les sarcomes superficiels, de bas grade et de moins de 5 cm, ainsi que pour les sarcomes purement intramusculaires, pour autant que les marges chirurgicales soient larges (plus d’un centimètre de tissu sain).

 

La radiothérapie : avant ou après la chirurgie ?
Si la radiothérapie s’avère aussi efficace avant qu’après la chirurgie, elle ne présente pas le même profil de toxicité en fonction de la séquence utilisée. Délivrée en préopératoire, la radiothérapie a de nombreux avantages. D’abord, la tumeur est en place, et le cible à irradier est donc facilement identifiable. Ensuite, cette approche permet de limiter le volume de tissu irradié puisque l’ensemble du lit chirurgical ne doit pas être traité. Enfin, l’oxygénation des tissus n’est pas compromise par le geste chirurgical, améliorant ainsi la sensibilité aux radiations ionisantes et permettant de réduire la dose délivrée. L’irradiation d’un volume plus restreint, à moindre dose, réduit les risques de complication à long terme de la radiothérapie, et améliore le résultat fonctionnel pour le patient. Cet avantage à long terme a néanmoins un prix : la cicatrisation immédiate sera plus longue et plus difficile. Dans une balance, cet inconvénient pèse peu par rapport aux complications tardives de la radiothérapie, qui elles s’avèrent invalidantes et irréversibles.

 

In fine, le choix des modalités de traitement et de leur séquence requiert donc une discussion multidisciplinaire AVANT toute prise en charge, en présence des différents experts (oncologue, radiothérapeute, chirurgien, radiologue...), afin d’offrir à tout patient un traitement adapté à la nature, la localisation et l’extension de sa tumeur.

 

Une radiothérapie complexe et hautement spécialisée

Une radiothérapie optimale requiert de définir précisément la cible à irradier, de délivrer la dose avec soin et précision, et ce tout au long d’un traitement étalé sur plusieurs semaines.

 

La première étape, à savoir la délimitation des volumes cibles, est particulièrement complexe dans les sarcomes. Il faut identifier la tumeur primitive et ses rapports avec les structures anatomiques de voisinage telles que les muscles, les os, les vaisseaux et les nerfs. En cas de radiothérapie post-opératoire, il faut pouvoir reporter la localisation tumorale initiale dans une anatomie modifiée, exempt de toute tumeur... Le volume cible doit également inclure les extensions microscopiques potentielles de la tumeur. Cela suppose une connaissance des voies d’extension des sarcomes, qui s’infiltrent facilement au sein du muscle, de la graisse, ainsi que le long des vaisseaux et des nerfs, mais sont souvent limités par la présence de barrières anatomiques telles que les fascias musculaires et le périoste. Enfin, la lecture attentive des protocoles opératoire et anatomopathologique permet de connaitre le trajet de la cicatrice opératoire et des drains chirurgicaux, ainsi que le statut des marges de résection, afin d’inclure toutes les régions anatomiques potentiellement contaminées (Figure 2).

 

Dans cette quête de précision, la radiothérapie par modulation d’intensité (Intensity Modulated Radiation Therapy – IMRT) est le couteau suisse du radiothérapeute. Cet outil permet de sculpter la dose au volume cible tumoral, tout en épargnant plus efficacement les organes de voisinage (os, articulation, loge musculaire non envahie). La meilleure préservation de ces structures s’accompagne d’une réduction significative de la fréquence et de la sévérité des effets secondaires tardifs tels que l’œdème, les fractures, la raideur articulaire et la fibrose.

 

Enfin, une radiothérapie de précision délivrée sur plusieurs semaines ne se conçoit qu’avec un positionnement précis et reproductible du patient. Au sein de notre service, les membres sont immobilisés de façon reproductible au moyen d’un matelas sous vide. La radiothérapie est réalisée par la Tomotherapy, qui associe une technique d’IMRT rotationnel particulièrement performante et une imagerie scannographique embarquée permettant de vérifier le positionnement du patient à chaque séance (figure 3).

 

LES SARCOMES DU RETROPERITOINE
La localisation rétropéritonéale des sarcomes est rare (10 à 15%). Et heureusement, car sa prise en charge reste un véritable challenge. La résection chirurgicale complète est souvent compromise par la proximité des organes intra-abdominaux de voisinage et l’extension souvent importante de ces sarcomes au moment du diagnostic. L’incidence des récidives locales est très élevée après chirurgie seule, augmente au cours du temps, et ces récidives peuvent être tardives, au-delà de 10 ans. Le pronostic à long terme est sombre, avec une survie de l’ordre de 25% pour les tumeurs opérées, principalement à cause des progressions locales.

 

L’optimisation du contrôle local est donc un enjeu thérapeutique primordial. Et comme pour les autres localisations, la radiothérapie améliore le contrôle local. Malheureusement, elle se heurte à la même difficulté que la chirurgie : la présence d’organes nobles à proximité immédiate du site traité. Le bénéfice apporté sur le contrôle local peut donc être contrebalancé par la toxicité prohibitive de la radiothérapie. Ceci est certainement le cas pour la radiothérapie postopératoire, souvent très toxique à cause des niveaux de dose requis et de la présence des organes dans le lit chirurgical irradié. Ces obstacles pourraient être partiellement levés par l’utilisation de techniques de radiothérapie modernes et précises, en situation préopératoire ou la tumeur tient à l’écart les organes critiques des régions de haute de dose. La place définitive de la radiothérapie dans cette configuration est en cours d’évaluation par une étude randomisée européenne.
 
PERSPECTIVE : LES PROTONS AU SERVICE DES SARCOMES
Il n’existe pas de tumeur résistante aux rayons, il n’existe que des organes sensibles. Réduire la dose délivrée aux organes de voisinage est donc l’enjeu de la plupart des innovations en radiothérapie. A cet égard, la protonthérapie est un traitement très prometteur. Contrairement aux photons classiquement utilisés en radiothérapie, les protons ont un parcours fini au sein des tissus. En fonction de l’énergie choisie, on peut donc couvrir adéquatement une cible, sans délivrer de dose inutile en aval. Cet avantage balistique majeur peut s’avérer crucial dans toutes situations où la dose aux organes à risque est particulièrement contraignante. L’exemple le plus illustratif est le traitement des sarcomes de l’enfant, chez qui les radiations ionisantes peuvent altérer la croissance et la fonction des organes, et induire des tumeurs secondaires avec une plus grande propension. Chez l’adulte, la protonthérapie pourrait être utile lorsque la tumeur est proche d’organes particulièrement radiosensibles (sarcome de la base du crâne, paravertébral ou rétropéritonéal), et/ou lorsque la dose à la tumeur doit être augmentée (sarcome en place non réssécable).

 

La protonthérapie est en passe de devenir une réalité en Belgique. Le centre académique KUL-UCL verra le jour dans quelques années, et prendra en charge les sarcomes de l’enfant et certaines variantes des sarcomes de l’adulte, pour leur plus grand bénéfice.

 

La chirurgie de résection pulmonaire pour les lésions secondaires de sarcome.

V. Lacroix
Institut Roi Albert II. Groupe multidisciplinaire des tumeurs thoraciques. Service de Chirurgie cardio-vasculaire et thoracique. Cliniques universitaires Saint-Luc

valerie.lacroix@uclouvain.be

 

Les patients présentant un sarcome vont développer des lésions secondaires de localisation pulmonaire dans 20 à 40% des cas 1. La chirurgie de résection pulmonaire pour ces lésions secondaires est actuellement reconnue comme un traitement de référence, associé à une amélioration de la survie à long terme 1,2. Les études cliniques récentes mentionnent, pour une sélection appropriée de patients, une espérance de vie à 5 ans supérieure à 35% 3,4.

 

FACTEURS PRONOSTICS.
Les séries chirurgicales ont évalué des facteurs pronostics associés à une amélioration de la survie après résection de lésions métastatiques. On retient comme facteurs pronostics les plus importants : l’intervalle libre de maladie, le nombre de lésions et le caractère complet de la résection 5.

 

En effet, l’intervalle libre de maladie apparait comme un facteur pronostique de survie très important, reflétant le caractère plus ou moins agressif de la maladie. Selon les publications, on peut retenir des résultats cliniques plus favorables pour un intervalle de plus de 12 mois 6.
Le nombre de métastases est également à considérer pour la survie globale avec un caractère péjoratif au-delà de 3 lésions 7. Le caractère unilatéral de la distribution des lésions semble également plus favorable.
La résection chirurgicale complète reste le requis de base de cette chirurgie où l’importance de marges chirurgicales saines a été largement démontrée 8,6.

 

Par contre, le type histologique de la tumeur primitive ne semble pas reconnu unanimement dans les études comparatives comme facteur pronostique 3,8. D’autre part, le nombre de réinterventions ne conditionne pas la survie, mais reflète plutôt indirectement l’intervalle libre de la maladie 3.

 

TECHNIQUES CHIRURGICALES.
La technique chirurgicale de référence est la résection locale de la lésion avec des marges saines. Le principe du geste chirurgical est celui de la résection avec épargne parenchymateuse. Cette chirurgie se pratique couramment par thoracotomie, ce qui facilite la palpation et la détection des nodules. La chirurgie par voie minimale invasive (thoracoscopie) peut être proposée, sous réserve de détecter facilement le(s) nodule(s) qui seront alors de topographie plutôt périphérique. Cette approche technique semble présenter des bénéfices potentiels sur la récupération clinique postopératoire par rapport à la chirurgie par thoracotomie 9. Elle permet par ailleurs de réaliser des gestes de résection plus larges en présence de lésions plus centrales.
Une segmentectomie peut être proposée, afin de réséquer des nodules adjacents plutôt centraux 10. Le principe chirurgical à retenir est celui de la résection complète avec une épargne parenchymateuse.
Les suites opératoires pour ces chirurgies ciblées sont favorables 9. L’hospitalisation est courte et la récupération rapide.

Chimiothérapie et sarcome

F. Mazzeo
Institut Roi Albert II. Groupe multidisciplinaire des tumeurs de l’appareil locomoteur/sarcomes. Service d’Oncologie médicale. Cliniques universitaires Saint-Luc

filomena.mazzeo@uclouvain.be

 

CHIMIOTHERAPIE ET SARCOMES OSSEUX 
Je ne parlerai brièvement que du cas de l’ostéosarcome et du sarcome d’Ewing (qui affectent généralement de jeunes patients).

 

La chimiothérapie est une étape indispensable du traitement de ces 2 tumeurs osseuses et a radicalement amélioré leur pronostic. Les taux de survie à 5 ans qui était de l’ordre de 7 à 10 % pour la chirurgie seule approche maintenant des 75 à 80 % pour les « bons répondeurs » à la chimiothérapie.

 

Les schémas de (poly)chimiothérapie et leur modalités d’administrations sont complexes et nécessite une expertise indéniable et la majorité des patients sont inclus dans de larges études internationales afin d’encore améliorer les résultats des traitements multidisciplinaires.

 

J’insisterais particulièrement sur la nécessité d’une chimiothérapie d’induction ou néoadjuvante pour ces tumeurs car, même si elle n’a pas d’impact sur la survie, l’analyse de la réponse tumorale à la chimiothérapie donne des informations pronostiques importantes pour le suivi de ces patients. La caractérisation de la chimiosensibilité de ces tumeurs permettra aussi un jour d’adapter la chimiothérapie adjuvante selon les résultats anatomopathologiques de la viabilité tumorale.

 

CHIMIOTHERAPIE ET SARCOMES DES TISSUS MOUS
Même si les sarcomes des tissus mous (STM) sont réputés pour être peu chimiosensibles, la chimiothérapie améliore la survie globale des patients puisque la survie médiane des patients traités est de 19.3 mois versus 12.5 mois pour les patients non traités (1).

 

Chimiothérapie néoadjuvante ou d’induction
L’objectif de la chimiothérapie d’induction est de permettre  soit un traitement locorégional carcinologiquement satisfaisant dans le cas de tumeur inopérable d’emblée soit  une chirurgie conservatrice (tenter d’éviter une amputation). Son impact sur la survie reste à démontrer et la sélection des patients pouvant en bénéficier à déterminer.

 

Il existe une supériorité en terme de réponse et de survie sans progression des combinaisons de doxorubicine et d’ifosfamide  par rapport aux autres polychimiothérapies ou par rapport à une monothérapie.

 

Des taux de survie à 5 ans de 20% sont rapportés pour les patients  porteurs de tumeurs inopérables d’emblées et ayant pu obtenir une rémission complète après chimiothérapie néoadjuvante et chirurgie d’exérèse.

 

Chimiothérapie adjuvante
La majorité des études menées jusqu’à présent n’ont pas permis de mettre en évidence de bénéfice indiscutable en faveur de la chimiothérapie adjuvante en terme de survie et de survie sans métastases. Ces études ont fait l’objet de méta-analyses qui ont montré un effet positif de celle-ci sur la rechute locale et la survenue de métastases mais pas sur la survie (méthodes de traitements jugées aujourd’hui comme sous-optimale).

 

Des études plus récentes suggèrent un bénéfice probable d’une polychimiothérapie de type doxorubicine - ifosfamide pour des patients sélectionnés porteurs de tumeurs à haut risque.

 

Ce traitement n’est pas recommandé à l’heure actuelle en dehors d’une étude clinique.

 

Chimiothérapie en situation métastatique
Il faut distinguer les patients avec maladie métastatique potentiellement curable des patients avec une maladie définitivement incurable. Pour des patients métastatiques « potentiellements opérables », la recherche d’une réponse maximale doit faire préférer une polychimiothérapie (doxorubicine-ifosfamide + ou – dacarbazine) avec des taux de réponses dépassant les 50% mais au prix d’une toxicité non négligeable.

 

Pour des patients métastatiques considérés comme définitivement inopérables,  il est toujours difficile de détrôner la doxorubicine en première ligne de traitement en monothérapie. L’ifosfamide et la dacarbazine étant considérés comme des 2ème et 3ème ligne de traitement.

 

Nouveaux venus ces 15 dernières années
Trabectedin (Yondelis®) :
C’est un agent anti-tumoral d’origine marine (Ecteinascidia turbinate,  crustacés des mers des Caraïbes).

 

Il interagit avec des facteurs de transcription de l’ADN, perturbe le cycle cellulaire et interfère avec les mécanismes de réparation cellulaire (NER compétent pour son activité). Son taux de réponse objective est de l’ordre de 16%, mais on constate un bénéfice clinique de plus de 50% (2). L’absence de toxicité cumulative  permet un traitement de maintenance  démontré efficace. En effet, les patients non progressifs après 6 cycles et qui poursuivent le traitement au-delà vont significativement mieux que ceux qui arrêtent le traitement (PFS significativement augmentée : 7.2 versus 3.7 mois (3)). A noter aussi que les patients qui reçoivent de nouveau le Yondelis® lors d’une nouvelle progression après l’arrêt du traitement ont de nouveau un effet bénéfique sur l’évolution de leur maladie.

 

La trabectédin est particulièrement active dans les liposarcomes myxoides. Le taux de réponse objective est de 58% avec de plus 29% de stabilisation tumorale. La médiane de PFS est de 14 mois (4).

 

Les toxicités de cet agent sont surtout de l’asthénie, une perturbation de l’enzymologie hépatique, des neutropénies parfois fébriles et rarement une rhabdomyolyse.

 

Pazopanib (votrient® ) :
C’est le premier inhibiteur de l’angiogénèse (inhibiteur de VEGF, PDGF et KIT)  a avoir démontré  un impact positif d’une thérapeutique ciblée sur le devenir des patients avec une PFS augmentée de 200% (de 7 à 20 semaines) par rapport à un placébo (sans cross over possible) et une survie globale augmentée d’un mois (NS) (5). Les toxicités de ce traitement sont une HTA, une protéinurie, de la mucite et des diarrhées, un risque thrombo-embolique ou hémorragique, une perturbation de l’enzymologie hépatique et des tests thyroidiens et, particularité singulière, une coloration blanche de la pilosité et des cheveux.

 

Particularité histologique :
Selon le sous-type histologique du sarcome, il semble que certaines molécules soient plus efficaces : par exemple, l’utilisation de l’ifosfamide à haute doses dans le cas de synoviosarcomes permet de récupérer une efficacité de cette molécule alors que la tumeur montrait une progression aux doses standards ;  le paclitaxel est recommandé pour les angiosarcomes ; le cédiranib a montré des réponses complètes dans le cadre de traitement de sarcomes alvéolaires des parties molles … La liste ici n’est pas exhaustive.

 

Le futur
Traitement systémique :
Citons l’olaratumab. C’est un anticorps monoclonal (IgG1) contre le récepteur alpha du PDGF, cible souvent impliqué dans les sarcomes, et qui augmente l’activité de la doxorubicine dans les modèles précliniques. Il a été testé en association avec la doxorubicine et comparée à la doxorubicine seule dans une étude de phase II. Les résultats sont impressionnants avec une augmentation du taux de réponse en faveur de l’association (18.2 vs 11.9%, non significatif), une augmentation non significative de la PFS (6.6 vs 4.1 mois, p=0.061) mais un impact considérable sur la survie globale (25 vs 14.7 mois, p=0.0004). L’olaratumab était poursuivi après l’arrêt de la doxorubicine, jusqu’à toxicité ou progression Ce dernier augmente la toxicité hématologique de la doxorubicine sans augmenter l’incidence des épisodes de neutropénie fébrile. Pas d’augmentation de la toxicité cardiaque. Les patients ayant un sarcome exprimant fortement le PDGFRa en immuno-histochimie serait ceux qui bénéficient le plus de l’olaratumab.

 

Notons aussi les résultats tout récent de l’eribuline (Halaven®), inhibiteur de la polymérisation des microtubules, qui offre une survie globale significativement supérieure, 13.5 mois vs 11.5 mois par rapport à la dacarbazine en 2ème ligne de traitement ou plus (7).

 

Thérapie ciblées :
Le concept des thérapeutiques ciblées inauguré avec les GIST à l’aube du troisième millénaire a incontestablement ouvert des horizons nouveaux dans le domaine des sarcomes des tissus mous. Un meilleur typage biologique et cytogénétique des sarcomes en général fait de chaque sous-type histologique une cible potentielle pour des nouvelles approches thérapeutiques qui verront leur essor dans les années qui viennent. Les voies de signalisations intracellulaires sont décortiquées dans chaque sous-type histologique et les essais thérapeutiques se basent désormais sur des anomalies moléculaires (causales pour certaines d’entre elles, secondaires pour d’autres).

 

L’immunothérapie :
PD-1 et PD-L1, check-point immunologiques, ont été exploré aussi dans les sarcomes.

 

L’analyse de l’expression de PD-L1 (positif si >10%) a été rapportée sur une petite série de différents sous-types histologiques (7)  et l’expression de PD-L1 semble être un facteur pronostique défavorable indépendant (survie globale à 5 ans de 48% vs 68%), Une étude testant le pembrolizumab (Keytruda®) est ouverte aux inclusions aux Etats-Unis.

 

CONCLUSIONS
Divers progrès ont été réalisés pour le traitement médicamenteux des sarcomes. Beaucoup de nos espoirs sont corrélés à une meilleure connaissance histologique,  biologique et cytogénétique  de cette famille de tumeur bien hétérogène avec des essais thérapeutiques en cours.

 

La voie toute nouvelle de l’immunothérapie est proche également.

 

Mais le chemin à parcourir est encore immense …

 

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