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Progrès dans le traitement de seconde ligne du cancer bronchique non à petites cellules : l’immunothérapie anti PD-1

 

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Plus de 8000 cancers du poumon sont diagnostiqués annuellement en Belgique. Il s’agit du second cancer le plus fréquent chez l’homme, du troisième chez la femme mais le premier responsable de décès chez l’homme, le second chez la femme comme dans le reste du monde (1). La survie globale à 5 ans est limitée à 15.8% chez l’homme, à 22.6% chez la femme entre 2009 et 2013. Plus de 65% des cancers sont découverts à un stade avancé, ce qui explique le mauvais pronostic (2). La toute grande majorité des cancers du poumon sont classés non à petites cellules (NSCLC ; 85%) et 70% de ceux-ci sont définis comme non-épidermoïdes (Non SqNSCLC pour Non Squamous Non Small Cell Lung Cancer). C’est dans ce groupe que l’on retrouve les principales mutations qui peuvent faire l’objet d’une thérapie ciblée, principalement les mutations activatrices du récepteur EGF et les translocations ALK. Si près de 60% des cancers dans ce groupe ont des mutations déterminant leur développement, un traitement ciblé n’est disponible actuellement que pour 10% voire 15% d’entre eux environs (3).

 

 

A l’ère de la chimiothérapie, peu importe le choix de la bithérapie à base de sel de platine utilisée en première ligne, la survie médiane n’était que de 8 mois (4). L’arrivée de thérapies ciblées permet d’améliorer considérablement le pronostic en multipliant la survie par 3 voire 4 (3). Leur meilleure tolérance par rapport à la chimiothérapie et leur bénéfice sur la qualité de vie les placent de plus en plus en première ligne du traitement. En seconde ligne, le standard de soin actuel est le docetaxel ou le pemetrexed s’il n’a pas été utilisé en première ligne chez les non-épidermoïdes. Assez toxique de par les neutropénies fébriles ou les polyneuropathies qu’il génère, le bénéfice du docetaxel est médiocre en termes de taux de réponse (moins de 10%) et de survie (7.8 mois vs 4.6 mois pour le groupe « Best supportive care ») (5). D’autres approches sont dès lors nécessaires. L’adjonction au docetaxel d’inhibiteurs de tyrosine kinase de facteurs de prolifération vasculaire ou fibrosblastique (comme le nintedanib) ou d’anticorps monoclonaux anti VEGF (comme le ramucirumab) améliore le pronostic vital d’environ 3 mois et 1 mois respectivement (6,7). Le premier est depuis peu disponible chez nous.

 

Actuellement, l’intérêt médical se porte vers les voies de la tolérance immunitaire induite par les tumeurs. Cette tolérance dépend du contrôle de points de contrôle immunitaire entre les cellules présentatrices d’antigène et les lymphocytes T d’une part, entre ces mêmes lymphocytes T et les cellules tumorales d’autre part. Ce sont les fameux « checkpoints » où interviennent principalement l’antigène CTLA-4 dans le premier cas, la protéine PD-1 avec ses ligands PD-L1 te PD-L2 dans l’autre cas. D’autres points de contrôle existent qui interagissent éventuellement avec les premiers. Le blocage des interactions cellulaires au travers de ces deux checkpoints au moyen d’anticorps monoclonaux permet de restaurer l’activité des lymphocytes T et de lutter par les mécanismes de défense naturelle contre les cancers (8).

 


 

Tout récemment, trois études de phase 3 ont confirmé le rôle de l’immunothérapie dans la deuxième ligne de traitement du cancer bronchique non à petites cellules par les anticorps anti-PD-1. Elles utilisent toutes le docetaxel 75mg/m² toutes les trois semaines comme bras comparateur. Le premier article par ordre de publication étudie le nivolumab à 3 mg/kg toutes les deux semaines dans les cancers non-épidermoïdes (9). Le second compare la même dose de nivolumab dans les cancers non-épidermoïdes (10) et le troisième analyse deux doses de pembrolizumab (2 et 10 mg/kg toutes les trois semaines) dans les deux types de cancers non à petites cellules (11). Ici, seuls les cancers exprimant le ligand PD-L-1 en immunohistochimie dans au minimum 1% des cellules tumorales sont sélectionnés. Le message fondamental de ces trois publications est que, clairement, l’immunothérapie anti-PD-1 détrônera le docetaxel de son statut de référent thérapeutique en deuxième ligne du cancer bronchique non à petites cellules et cela par de nombreux aspects dont l’efficacité en termes de survie et la tolérance. Voyons chaque étude dans le détail.

 

La première étude, CheckMate 017, est menée auprès de 272 patients ayant un bon indice de performance (ECOG 0-1) qui n’ont reçu qu’un doublet avec sels de platine en première ligne (9). Le critère d’évaluation principal est la survie globale. Une analyse intérimaire planifiée à l’avance alors que tous les patients ont été enrôlés montre une survie globale de 9.2 mois dans le bras nivolumab comparé à 6 mois dans le bras docetaxel. Le taux de mortalité est réduit de 41% (HR 0.59 ; 95% IC 0.44 à 0,79 ; p<0.001). La survie à 1 an est de 24% dans le bras docetaxel pour près du double (42%) dans le bras nivolumab. Cette différence se maintient à 18 mois. Le taux de réponse global est également significativement amélioré par le nivolumab, 20% versus 9%,( p=0.008) tandis que la survie sans progression passe de 2.8 mois à 3.5 mois avec nivolumab (HR 0.62 ; IC 0.47 à 0.81, p<0.001). Le taux de réponse médian n’est pas atteint dans le groupe nivolumab (2.9 à >20.5 mois) comparé à 8.4 mois dans le bras docetaxel. L’expression de PD-L1 n’est ni pronostique ni prédictive de l’efficacité. Les effets secondaires sont nettement moins importants. Ils surviennent chez 58% des patients sous nivolumab pour 86% des patients sous docetaxel. Les événements indésirables de grade 3 et 4 ne concernent que 7% du bras nivolumab pour 55% des patients sous docetaxel dont 10% de neutropénies fébriles. Aucun décès lié au traitement ne survient avec nivolumab. Trois surviennent sous docetaxel : une pathologie pulmonaire interstitielle, une hémorragie pulmonaire et une septicémie.


La seconde étude, CheckMate 057, est menée auprès de 582 patients Non SqNSCLC après progression après une seule ligne de chimiothérapie avec un doublet avec sels de platine (10). Ces patients pouvaient avoir reçu préalablement un inhibiteur de tyrosine kinase dans le cadre d’une mutation activatrice de l’EGFR ou d’une translocation ALK. La survie médiane qui est également le critère d’évaluation principal est de 12.2 mois sous nivolumab et de 9.4 mois sous docetaxel (HR 0.73 ; IC 0.59 à 0.89, p= 0.0015). Le taux de survie à un an est de 51% sous nivolumab et de 39% sous docetaxel. Le taux de réponse global respectif est de 19 et 12%. La durée médiane de réponse est de 17.2 mois sous nivolumab et de 5.6 mois sous docetaxel. La survie sans progression n’est pas significative entre les deux groupes. Les patients qui n’ont jamais fumé et ceux qui ont une mutation activatrice de l’EGFR n’ont pas d’avantage de survie grâce au nivolumab. L’expression de PD-L1 en immunohistochimie donne un avantage en survie globale et en survie sans progression dans les groupes où cette expression est 1%, 5% et 10%. Quarante pourcents des patients n’expriment pas PD-L1. Les patients qui sont en-dessous de ces seuils ont une survie globale comparable dans les deux bras. L’importance des effets secondaires est de même amplitude que dans l’étude précédente (effets secondaires de tout grade 69% versus 88% ; grade 3 et 4, 10% versus 54%, toujours en faveur du bras nivolumab).

 

A la différence des deux études avec nivolumab, l’étude avec pembrolizumab (KEYNOTE-010) sélectionne les patients (n=1034) avec bon indice de performance ayant au moins une ligne de traitement avec sels de platine, mais également sur base de l’expression du PD-L1 dans au moins 1% des cellules tumorales (11). Sur la cohorte screenée de 2222 patients testés pour PD-L1, 747 patients ont moins d’1% d’expression, soit 33.6%. La survie médiane est également le critère principal d’évaluation. Elle est de 10.4 mois, 12.7 mois et 8.5 mois selon la dose de pembrolizumab (10 mg, 2 mg/kg ou docetaxel). La survie globale est améliorée de 29% sous 2 mg/kg, et de 39% sous 10 mg/kg. Le bénéfice de survie se voit aussi bien lorsque PD-L1 est recherchée sur les biopsies obtenues avant la première ligne de traitement que lors du constat de progression après la première ligne. C’est un élément important pour la prise en charge. Une nouvelle biopsie ne s’impose pas lors de la progression après la première ligne. A un an, la survie globale est de 43.2%, 52.3% et 34.6%. Pour les patients où l’expression de PD-L1 est 50%, le bénéfice en survie apparaît plus grand  (HR 0.54 (IC 0.38-0.77 ; p=0.0002) avec 2 mg/kg ; 0.50 (IC 0.36-0.70 ; p<0.0001) avec 10 mg/kg) par rapport au docetaxel. Il n’y a pas de différence en termes de survie pour les sous-types histologiques de NSCLC. Les patients EGFR mutés n’ont pas de bénéfice. Dans le sous-groupe à forte expression de le PD-L1, la survie médiane sans progression est respectivement de 5, 5.2 et 4.1 mois (p=0.0001). Les toxicités de tout grade sont de 63, 66 et 81%. Celles de grade 3 à 5 sont de 13, 16 et 35% selon les bras.

 

Tableau : données comparatives des études de phase 3 utilisant les anti-PD-1 dans le cancer bronchique non à petites cellules en seconde ligne de traitement.

 

a si expression PD-L1 ≥50% des cellules tumorales et pour une dose de 2 mg/kg

 

Le tableau résume ces données. Un fait notoire pour les trois études est le temps moyen de réponse. Il est comparable dans les trois études et entre les bras immunothérapie et chimiothérapie dans chaque étude. Il est d’environ 2.2 mois pour le nivolumab et 9 semaines pour le pembrolizumab, ce qui correspond à respectivement 4 cycles et 3 cycles de traitement. Autre particularité observée est la durée de la réponse qui peut même se maintenir de long mois après arrêt de l’immunothérapie pour certains patients. La troisième caractéristique de l’immunothérapie anti-PD-1 est le risque et le profil de toxicité nettement à son avantage par rapport à la chimiothérapie. Nous devrons apprendre à reconnaître ces effets secondaires particuliers liés à la levée de ces points de contrôle immunitaire. D’ores et déjà, on a une idée de la cinétique d’apparition de ces effets secondaires. Si l’urticaire et le rash peuvent survenir rapidement, les redoutables atteintes coliques et pulmonaires peuvent apparaitre après quelques semaines à mois de traitement (12, 13). La majorité des effets secondaires surviennent avant 6 mois de traitement. Le traitement immunosuppresseur à base de méthylprednisolone, voire d’anti-TNF doit être initié sans délai. La reprise de l’immunothérapie est vivement déconseillée à partir du grade 3 de toxicité sauf pour les hypothyroïdies. Une quatrième caractéristique de l’immunothérapie anti-cancéreuses est la notion de pseudo-progression. Elle décrit l’observation d’une augmentation du volume tumoral au début du traitement, ce qui confèrerait une absence de réponse au traitement selon les critères d’évaluation des réponses RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors). Cette augmentation de volume est secondaire à l’infiltration de la tumeur par les cellules inflammatoires. Une adaptation des critères d’évaluation est proposée (irRECISt avec ir pour « immune-related »). Dans le cancer bronchique, ces pseudo-progressions se voient très peu. Seuls 2.7% de patients de ChekMate057 en ont présenté une (10).

 


L’usage du seuil d’expression en immunohistochimie de PD-L1 comme biomarqueur semble évident pour le pembrolizumab puisque le design de l’étude KEYNOTE-010 se base sur l’expression de ce ligand. Cela est beaucoup moins clair pour les non-épidermoïdes traités par nivolumab (9). Par contre, les patients qui ont un cancer épidermoïde, et qui sont le plus souvent des fumeurs, obtiennent des résultats positifs sous nivolumab indépendamment de l’expression de ce biomarqueur. Cela tiendrait entre autre au fait que ces populations ont une charge immunogène plus importante que les non fumeurs. Or l’efficacité de l’immunothérapie semble corrélée à cette charge comme cela a été montré dans le mélanome (14). Les patients Non Sq semblent eux plus hétérogènes probablement parce qu’ils ont une proportion plus faible de fumeurs ou parce qu’ils expriment des mutations activatrices comme EGFR qui sont moins immunogènes. Cela expliquerait les résultats différenciés des anti-PD-1 dans ces sous-groupes (10, 11).

 

En conclusion, l’immunothérapie anticancéreuse du cancer bronchique devient le traitement de seconde ligne de référence dans l’ensemble des sous-types de NSCLC. Le choix de l’anticorps monoclonal se fondera probablement sur la présence ou non du biomarqueur PD-L1. Le nivolumab sera probablement le premier anticorps qui arrivera dans la pharmacopée belge. Un programme d’usage compassionnel est d’ores et déjà disponible avec lui. Les thérapeutes doivent dorénavant faire l’effort de se former à la reconnaissance et la prise en charge rapide des effets secondaires particuliers mais heureusement peu nombreux de ces traitements.

 

Références


1. http://www.kankerregister.org/media/docs/publications/BCR_publicatieCancerBurden2015.pdf
2. Travis WD, Brambilla E, Riely GJ. New pathologic classification of lung cancer/ Relevance for clinical practice and clinical trials. J Clin Oncol 2013 ; 31 : 992-1001.
3. Kris M, Johnson BE, Berry L, Kwiatkowski D, Iafrate A, Wistuba I et al. Using multiplexed assays of oncogenic drivers in lung cancers to select targeted drugs. JAMA 2014; 311: 1998-2006.
4. Schiller J, Harrington D, Belani C, Langer C, SandlerA, Krook J et al. Comparison of four chemotherapy regimens for advanced non small cell lung cancer. N Engl J Med 2002 ; 346 : 92-98.
5. Shepherd F, Dancey J, Ramlau R, Mattson K, Gralla R, O'Rourke M, Levitan N et al. Prospective randomized trial of docetaxel versus best supportive care in patients with non-small-cell lung cancer previously treated with platinum-based chemotherapy. J Clin Oncol. 2000 May;18(10): 2095-103.
6. Reck M, Kaiser R, Mellemgaard A, Douillard JY, Orlov S, Krzakowski M et al. Docetaxel plus nintedanib versus docetaxel plus placebo in patients with previously treated non-small-cell lung cancer (LUME-Lung 1): a phase 3, double-blind, randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2014 ; 15: 143-55.
7. Garon B, Ciuleanu T, Arrieta O, Prabhash K, Syrigos K, Goksel T et al.,Ramucirumab plus docetaxel versus placebo plus docetaxel for  scond-line treatment of stage IV non-small-cell lung cancer after disease progression on platinum-based therapy (REVEL): a multicentre, double-blind, randomised phase 3 trial. Lancet. 2014; 384: 665-73.
8. Sundar R, Soong R, Cho BC, Brahmer J, Soo A. Immunotherapy in the treatment of non-small cell cancer. Lung Cancer 2014 ; 85 : 101-109.
9. Brahmer J, Reckamp K, Baas P, Crino L, Eberhardt W, Poddubskaya E et al. Nivolumab versus docetaxel in advanced Squamous-Cell Non-Small-Cell lung cancer. N Engl J Med 2015 ; 373 : 123-135.
10. Borghaei H, Paz-Ares L, Horn L, Spigel D, Steins M, Ready N et al. Nivolumab versus docetaxel in advanced NonSquamous Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2015 ; 373 : 1627-1639.
11. Herbst R, Baas P, Kim DW, Felip E, Perz-Garcia J, Han JY et al. Pembrolizumab versus docetaxel for previuosly treated, PD-L1-positive, advanced non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-010) : a randomised controlled trial. Lancet 2015 Dec 18. pii: S0140-6736(15)01281-7
12. Villadolid J, Amin A. Immune checkpoint inhibitors in clical practice : update on management of immune-related toxicities. Transl Lung Cancer Res 2015 ; 4 : 560-575.
13. Michot JM, Bigenwald C, Champiat S, Collins M, Carbonnel F, Postel-Vinay S et al. Immune-related adverse events with immune checkpoint blockade : A comprehensive review. Eur J Cancer 2016 ; 54 : 139-148.
14. Snyder A, Makarov V, Merghoub T, Yuan J, Zaretsky J, Desrichard A et al. Genetic basis for clinical response to CTLA-4 blockade in melanoma. N Engl J Med 2014 ; 371 : 2189-2199.

 

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