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Allogreffe médullaire

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Il y a plus de 40 ans, les premières greffes médullaires décrivaient leurs premiers succès dans les hémopathies malignes. Nous ne soupçonnions pas que nous étions face au début de la thérapie cellulaire. La greffe médullaire n’avait alors qu’un rôle substitutif, permettant de pallier à une moelle défectueuse. Ce n’est que dans les années 80 que le rôle des cellules T contenues dans le greffon a dévoilé son rôle majeur dans le succès thérapeutique des greffes médullaires. En effet, les patients souffrant d’une maladie du greffon contre l’hôte chronique expérimentent moins de rechute, et l’infusion de lymphocytes du donneur est capable d’induire une seconde rémission. Certes, nous manquons totalement de spécificité. L’allogreffe médullaire revient à donner un bouillon de cellules T réactives dans lequel nous pouvons espérer une réaction immunitaire contre les cellules tumorales. Ce manque de spécificité se solde par une toxicité non négligeable avec la maladie du greffon contre l’hôte en chef de file. C’est donc avec raison que ces dernières décennies de recherche se sont focalisées à essayer de générer une réponse immunitaire spécifique au cancer.

 

 


Figure 1: Structure du récepteur chimérique antigénique

Parmi les différentes recherches opérées dans le domaine de la thérapie cellulaire anti-cancéreuse, un engouement particulier est venu ces dernières années des « CAR T Cells » pour « Chimeric Antigen Receptor ». Ce récepteur chimérique antigénique est composé d’un domaine extracellulaire de reconnaissance de l’antigène, généralement composé d’une chaîne lourde et d’une chaîne légère, d’une zone charnière, d’un domaine transmembranaire et d’un domaine intracellulaire de transduction du signal (Figure 1). Ce dernier peut être couplé à des molécules de co-stimulation dans les CAR de seconde et de troisième génération, afin d’amplifier le signal de stimulation et donc l’efficacité. Tout le processus commence par la collecte de cellules mononucléées périphériques chez un patient donné. Ces cellules sont cultivées afin d’augmenter leur teneur en cellules T. La séquence ADN du CAR est délivrée aux cellules T, le plus souvent par un vecteur viral, tel un lentivirus, qui permet d’intégrer de manière stable des séquences d’ADN assez importantes au sein du génome des cellules T. Ces séquences d’ADN permettront l’expression de ce récepteur chimérique à la surface des cellules T qui seront dès lors capables de reconnaître leur cible. Une première limitation des « CAR T cells » est qu’ils ne peuvent cibler que des antigènes extracellulaires et non intracellulaires comme c’est le cas dans certaines tumeurs. Une fois le gène intégré dans les cellules T, suivi de l’expression du récepteur chimérique à la surface de ces cellules, vient la phase d’expansion cellulaire in vitro. Plusieurs techniques d’expansion existent dans les différents centres utilisant des anticorps anti-CD3, différentes cytokines, molécules de co-stimulation ou encore des cellules présentatrices d’antigène. Cela permet une expansion des cellules T de 100 à 1000 fois en une période allant de 10 jours à 6 semaines. Une fois le processus terminé, le produit est prêt à être infusé au patient. Afin de permettre leur persistance et éviter les mécanismes d’inhibition in vivo, il est nécessaire de soumettre le patient avant infusion à une lymphodéplétion c’est-à-dire à une diminution des lymphocytes circulants, ce qui est fait généralement par chimiothérapie (fludarabine, cyclophosphamide) ou une petite dose de radiothérapie. Sous ces conditions, certains groupes ont ainsi pu décrire la persistance des « CAR T cells » pendant parfois plusieurs années après leur infusion.

Les premiers succès ont été obtenus contre les pathologies lymphoïdes B malignes. Les « CAR T Cells » anti-CD19 induisent des réponses spectaculaires dans les leucémies lymphoblastiques aiguës ainsi que les leucémies lymphoïdes chroniques pour la plupart réfractaires à plusieurs lignes thérapeutiques. Des taux de rémission complète de 70 à 90% ont ainsi été obtenus avec des durées de réponse parfois prolongées. Il s’en suit une aplasie des cellules B qui est facilement gérable par perfusions régulières d’immunoglobulines. Comme effets secondaires, il est à souligner le risque très fréquent de développer un syndrome de relargage cytokinique  ou « cytokine release syndrome » avec fièvre, myalgies, arthralgies, syndrome de fuite capillaire, hypoxémie et hypotension dont certains peuvent être fatals. Une autre complication moins bien comprise s’attaque au système nerveux central avec confusion, dysphasie, aphasie et même convulsion. Heureusement, cette dernière complication reste elle, limitée. Enfin, des rechutes CD19 négatives ont été décrites soulignant la pression de sélection que peut exercer de telles thérapies cellulaires. Ces observations poussent à envisager à l’avenir le développement de thérapies cellulaires multi-ciblées. Fort de ces résultats, plusieurs groupes développent des « CAR T Cells » contre d’autres pathologies néoplasiques. Dans le cas des leucémies myéloïdes aiguës, la cible est souvent partagée entre les cellules leucémiques et les cellules souches hématopoïétiques. La complication en est donc une myéloablation parfois irréversible qu’on peut détourner en couplant la thérapie cellulaire avec une allogreffe médullaire de sauvetage, ou en réduisant la persistance des « CAR T Cells » pour en limiter leur toxicité. Pour les lymphomes T, le problème est que les « CAR T Cells » ainsi développés peuvent s’entretuer ce qui pose le problème de leur persistance in vitro et in vivo. Contre les tumeurs solides, le développement des « CAR T Cells » est souvent limité par la nature de la cible qui est souvent partagée sur les cellules normales ce qui peut induire des toxicités parfois sévères.

 

 

Nous sommes donc à l’aube d’une nouvelle ère où nous pouvons entrevoir de manipuler le système immunitaire pour le diriger contre le cancer. Les « CAR T Cells » ne sont qu’un exemple et nous n’avons pas abordé dans ces quelques lignes l’expression de récepteurs T spécifiques ou l’utilisation de cellules NK ou autres sources cellulaires à pouvoir immunitaire. Est-ce que l’approche non spécifique de l’allogreffe médullaire en serait à ces derniers instants ? Pas pour de suite en tout cas car il nous reste encore de très nombreuses barrières immunologiques à combattre. Cette thérapie cellulaire reste encore assez peu répandue, surtout en Europe, mais nous espérons voir son expansion arriver à une pratique courante dans les décennies à venir. Combattre le cancer intelligemment en serait la clef, mais la complexité biologique et humaine nous réservent encore de nombreuses surprises.

 


Références


1. S. Gill, M. V. Maus, D. L. Porter. Chimeric Antigen Receptor : 25 years in the making. Blood Review 2015.
2. D. L. Porter, B. L. Levine, M. Kalos, A. Bagg, C. H. June. Chimeric Antigen Receptor-modified T-cells in chronic lymphoid leukemia. N Eng J Med 2011 ; 365(8) : 725-33.
3. S. A. Grupp, M. Kalos, D. Barett et al. Chimeric Antigen Receptor-modified T-Cells for Acute Lymphoid Leukemia. N Eng J Med 2013 ;368(16) : 1509-18.
4. S. L. Maude, N. Frey, P. A. Shaw et al. Chimeric Antigen Recepetor T cells for Sustained Remission in Leukemia. N Eng J Med 2014 ;371(16) :1507-17.$
5. D. W. Lee, J. N. Kochenderfer, M. Stetler-Stevenson et al. T cells expressing CD19 chimeric antigen receptors for acute lymphoblastic leukaemia in children and young adults: phase 1 dose-escalation trial. Lancet 2015;385(14):517-28.

 

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