Nouveau patient au Centre du Cancer et d'hématologie ? Appelez le 02 764 12 00

Cancer : une question de vie et de mort cellulaire

 

Auteur:






Pierre Sonveaux


 

1. LE CANCER EN DÉTRESSE MÉTABOLIQUE

Contrairement aux cellules saines qui participent au bien-être de l’organisme, les cellules cancéreuses suivent un programme génétique différent. En effet, l’acquisition par une cellule d’une ou de plusieurs mutations génétiques initiatrices, auxquelles s’ajoutent au cours du développement de la tumeur des mutations secondaires affectant sa progéniture, reprogramme le comportement des cellules cancéreuses leur permettant de proliférer de manière incontrôlée et d’envahir le tissu sain dans lequel elles résident. Un problème se pose rapidement qui concerne la production d’énergie (Figure 1). En effet, alors que les premières cellules cancéreuses s’établissent dans des tissus en général richement vascularisés, la croissance tumorale pousse certaines cellules cancéreuses à coloniser des zones de plus en plus distantes du réseau vasculaire préexistant. En absence de développement vasculaire, la tumeur entre en dormance, un état caractérisé par un équilibre dynamique entre la prolifération des cellules tumorales suffisamment approvisionnées en glucose et en oxygène et la mort de celles qui ne le sont pas. Cette situation peut perdurer jusqu’à ce que certaines cellules cancéreuses s’adaptent et évoluent. 

Cellules cancéreuses en détresse. Le célèbre tableau de Théodore Géricault illustre le sort peu envieux de 149 naufragés de la frégate Méduse qui s’entassèrent sur un radeau de fortune afin d’essayer de rejoindre la terre ferme, avec pour seules ressources une boîte de biscuits, deux barriques d’eau douce et six de vin. Au bout de treize jours, le brick L’Argus ne récupère que 15 rescapés ayant survécu en épargnant les ressources, en éliminant les plus faibles et en s’adonnant au cannibalisme de survie. Par analogie, les cellules cancéreuses sont bien souvent en détresse métabolique et développent des trésors d’ingéniosité afin de survivre en espérant l’hypothétique retour d’un environnement plus propice.



2. STRATÉGIES CANCÉREUSES : S’ADAPTER, ADAPTER OU FUIR

Comme la plupart des cellules saines de l’organisme, les cellules cancéreuses sont à l’origine principalement des cellules oxydatives qui convertissent le glucose et l’oxygène en gaz carbonique et en énergie sous forme d’ATP. Une première voie métabolique, la glycolyse, permet la conversion d’une molécule de glucose en deux molécules de pyruvate. Le pyruvate entre ensuite dans la mitochondrie où il est converti en gaz carbonique, libérant de l’énergie qui est stockée sous forme chimique dans l’ATP produit au niveau de la chaîne respiratoire mitochondriale. C’est au niveau de la chaîne respiratoire mitochondriale que l’oxygène est consommé. Le couplage entre la glycolyse et la respiration cellulaire permet une production optimale d’énergie, c’est-à-dire un maximum de 38 molécules d’ATP (dont 2 proviennent de la glycolyse et 36 de la mitochondrie) par molécule de glucose. Or, lorsque les cellules cancéreuses prolifèrent dans un réseau vasculaire statique, elles sont confrontées à un double problème : le manque d’oxygène (hypoxie) et le manque de glucose [1]. Cette situation génère une pression de sélection permettant l’émergence de plusieurs phénotypes qui constituent autant de cibles thérapeutiques potentielles.

Face à la raréfaction des ressources, une première stratégie générale des cellules cancéreuses consiste à s’adapter à cet environnement. Ainsi, lorsque l’oxygène manque, les cellules cancéreuses hypoxiques activent un programme de transcription dépendant essentiellement du facteur de transcription hypoxia-inducible factor-1 (HIF-1) [1]. Il permet d’augmenter l’expression et l’activité de la plupart des enzymes et des transporteurs de la glycolyse, améliorant donc la vitesse de production d’énergie par cette voie malgré un rendement nominal faible (2 molécules d’ATP par molécule de glucose). La glycolyse est alors couplée à la fermentation lactique, et les cellules cancéreuses produisent et sécrètent des quantités importantes d’acide lactique (10 mM en moyenne dans les cancers cliniques) [2]. Par ailleurs, si le glucose vient à manquer, les cellules cancéreuses peuvent acquérir une grande plasticité métabolique leur permettant d’utiliser d’autres ressources présentes dans l’environnement immédiat, comme certains acides aminés, certains lipides et même l’acide lactique. Les stratégies mises en œuvre peuvent être nombreuses. Outre l’exploitation des ressources directement disponibles, les cellules cancéreuses peuvent exploiter les cellules saines à proximité, les forçant à produire et à sécréter des précurseurs métaboliques utiles (commensalisme cellulaire). Elles peuvent également se nourrir des cellules saines où d’autres cellules cancéreuses (cannibalisme cellulaire) et éventuellement même de composants qui leurs sont propres mais superflus en période de disette (autophagie). A l’inverse du commensalisme, la coopérativité cellulaire permet l’échange de nutriments entre des cellules cancéreuses à comportement métabolique différent. Une solution évolutive ultime dans un environnement appauvri en ressources consiste pour les cellules tumorales d’entrer en hibernation [3]. Cette stratégie permet aux cellules souches cancéreuses de repeupler une tumeur lorsque les conditions environnementales s’améliorent et peut donc être à l’origine de la récurrence des cancers.

Si les cellules cancéreuses peuvent s’adapter à un environnement pauvre en ressources, elles peuvent également tenter de modifier cet environnement. Ainsi, elles peuvent activer stimuler la formation de nouveaux vaisseaux sanguins, soit en activant le programme d’angiogenèse qui dépend d’HIF-1, soit en recrutant des progéniteurs endothéliaux issus de la moelle osseuse, soit en adoptant un phénotype de cellule endothéliale (vascular mimicry). Ces différentes stratégies permettent de vasculariser un tissu tumoral initialement pauvre en vaisseaux sanguins, améliorant de ce fait la mise à disposition d’oxygène, de glucose et d’autres nutriments circulants.

Finalement, une troisième stratégie est celle de la fuite qui, à l’échelle des cellules cancéreuses, consiste à envahir les tissus sains environnants et/ou à acquérir les caractéristiques de cellule progénitrice métastatique leur permettant d’établir une tumeur secondaire à distance de la tumeur primaire. Les phénotypes invasifs et métastatiques font appel à une reprogrammation génétique complexe [4], ce qui explique sans doute pourquoi les métastases sont un évènement tardif dans la plupart des tumeurs solides.

 

3. SYMBIOSE MÉTABOLIQUE ET AUTOPHAGIE : IDENTIFICATION DE NOUVELLES CIBLES THÉRAPEUTIQUES
 
Les cellules cancéreuses sont très hétérogènes d’un point de vue métabolique. Ainsi, les cellules cancéreuses oxygénées peuvent fonctionner en mode oxydatif, produisant donc une quantité élevée d’ATP au départ de glucose et d’autres ressources. Par contre, les cellules cancéreuses hypoxiques n’ont d’autre choix que de convertir le glucose en lactate pour produire de l’énergie, puisque la voie mitochondriale fait défaut lorsque l’oxygène manque. Il y a quelques années, nos recherches avaient permis d’identifier qu’il existe une coopérativité métabolique basée sur l’échange de lactate entre ces deux types de cellules cancéreuses [5]. Nous avions en effet observé que les cellules cancéreuses oxydatives utilisent le lactate préférentiellement au glucose comme ressource énergétique. Dans cette voie métabolique, le lactate est converti en pyruvate par la lactate déshydrogénase B (LDHB), ce qui s’accompagne d’une conversion du NAD+ en NADH + H+ (Figure 2). Le pyruvate et le NADH peuvent alors alimenter la respiration mitochondriale. Cette préférence des cellules cancéreuses oxydatives pour le lactate permet donc d’améliorer la disponibilité du glucose pour les cellules cancéreuses hypoxiques/glycolytiques. Ce type de comportement a depuis lors été mis en évidence dans la plupart des tumeurs humaines [6]. Il peut être inhibé par des agents bloquants les transporteurs de monocarboxylates MCT1 et MCT4 qui facilitent le passage du lactate à travers les membranes cellulaires, et une première étude clinique utilisant la molécule AZD3965, un inhibiteur de MCT1 [7], est en phase de recrutement en Grande-Bretagne (NCT01791595).


L’autophagie au cœur de la coopération entre les cellules cancéreuses oxydatives et celles qui utilisent la fermentation lactique. Lorsque l’oxygène manque à distance des vaisseaux sanguins, les cellules cancéreuses n’ont pas le choix et optent pour la fermentation lactique comme voie de production d’énergie sous forme d’ATP. Elles convertissent le glucose en acide lactique qu’elles exportent par le transporteur MCT1 (monocarboxylate transporter 4). Proche des vaisseaux sanguins, les cellules cancéreuses oxygénées sont pour la plupart oxydatives mais, contrairement aux cellules normales, elles consomment l’acide lactique préférentiellement au glucose. Elles importent l’acide lactique par le transporteur MCT1, convertissent le lactate en pyruvate et le NAD+ en NADH + H+ grâce à la lactate déshydrogénase B (LDHB), et le pyruvate et le NADH alimentent la respiration mitochondriale. L’échange de lactate constitue une véritable symbiose métabolique qui facilite la diffusion du glucose vers les cellules hypoxiques. En retour, la consommation de lactate par les cellules cancéreuses oxydatives stimule l’autophagie qui permet le recyclage des protéines et organelles oxydés et donc endommagés. La LDHB produit en effet des protons (H+) qui assurent l’acidification des lysosomes contenant les enzymes digestives de l’autophagie. Ces enzymes sont activées à pH acide. © Pierre Sonveaux


Lorsque nous avions identifié la coopérativité cellulaire basée sur l’échange de lactate, nous avions proposé qu’il s’agisse d’une symbiose métabolique [5]. Toutefois, l’avantage obtenu par les cellules cancéreuses oxydatives par ce mode de fonctionnement était demeuré élusif. Ce n’est que récemment que nous avons pu identifier expérimentalement la nature de la symbiose, et elle a trait à l’autophagie.

Lorsqu’une cellule fonctionne en mode oxydatif, elle produit des espèces réactives dérivées de l’oxygène (ROS) qui oxydent les composants cellulaires tels que certaines protéines (parmi lesquelles des enzymes), des lipides et même le cytochrome c de la chaîne respiratoire mitochondriale. Si ces composants endommagés s’accumulent, ils peuvent tuer la cellule. L’autophagie permet leur recyclage, et les cellules cancéreuses dépendent de l’autophagie pour leur survie [8]. Dans ce contexte, nous avons découvert que la voie oxydative du lactate permet de stimuler l’autophagie [9]. En effet, nous avons montré que la LDHB interagit physiquement avec la V-ATPase, une pompe à proton présente à la surface des lysosomes : la réaction catalysée par la LDHB est associée à une production de protons qui alimentent la V-ATPase, acidifient les lysosomes, et offrent donc des conditions de pH optimales à l’activation des enzymes lysosomales (Figure 3). Lorsque les lysosomes fusionnent avec les autophagosomes contenant le matériel à recycler, les cellules cancéreuses oxydatives utilisant la voie du lactate ont donc un avantage important sur celles qui utilisent la voie du glucose. Par conséquent, nous avons montré qu’inhiber l’activité enzymatique de la LDHB permet de bloquer l’autophagie de ces cellules, arrêtant leur prolifération et les conduisant à la mort cellulaire. Ce système fonctionne aussi dans les cellules cancéreuses glycolytiques où la LDHB converti le lactate (produit par la glycolyse) en pyruvate, un cycle jusqu’alors jugé futile mais qui permet de maintenir un flux glycolytique élevé également dans ces cellules [9]. Pour les cellules cancéreuses glycolytiques, l’autophagie n’opérerait pas principalement le recyclage des constituants oxydés, mais fonctionnerait plutôt comme une source d’appoint permettant de répondre aux besoins bioénergétiques des cellules. Si l’inhibition de l’activité de la LDHB permet de tuer les cellules cancéreuses indépendamment de leur mode de fonctionnement énergétique, nous avons également montré qu’elle épargne les cellules humaines différentiées. Celles-ci ne dépendent en effet pas de l’autophagie pour leur survie. L’efficacité de la nouvelle stratégie thérapeutique a été démontrée in vivo chez des animaux porteurs de cancers humains [9].

La lactate déshydrogénase B favorise l’autophagie. Cette enzyme catalyse l’oxydation du lactate en pyruvate et la réduction du NAD+ en NADH, ce qui produit des protons. Puisque la LDHB interagit physiquement avec la pompe à protons V-ATPase à la surface des lysosomes, l’activité de la LDHB acidifie les lysosomes. Cette acidification est nécessaire à leur activation et à leur fusion avec un autophagosome qui contient le matériel à digérer. L’autophagie est particulièrement utiles aux cellules cancéreuses, soit pour le recyclage de leur contenu endommagé (par exemple oxydé), soit pour la production d’énergie à partir de contenu inutile. En conséquence, l’inhibition de la LDHB constitue une stratégie anticancéreuse prometteuse. © Pierre Sonveaux


Bloquer l’autophagie pour lutter contre le cancer a été le sujet de nombreuses études. Toutefois, le chef de file des agents anti-autophagiques, la chloroquine, souffre de plusieurs limitations. Premièrement, la chloroquine n’a pas de cible moléculaire précise : elle agit en tant que base faible qui s’accumule dans les lysosomes, piégeant ainsi les protons. Ensuite, la chloroquine possède des activités indépendantes de l’inhibition de l’autophagie [10], ce qui pourrait poser des problèmes de toxicité lors d’un traitement à long terme chez le patient cancéreux. Finalement, le principal problème de la chloroquine est que cette molécule est dans le domaine public, ce qui est peu propice en termes pharmaco-économiques à la réalisation d’essais cliniques de grande envergure. L’avenir dira si les inhibiteurs de la LDHB qui sont actuellement en cours de développement permettront d’offrir une alternative à la chloroquine pour l’inhibition de l’autophagie dans le cancer. 

4. CONCLUSION

Le cancer peut être perçu comme une maladie métabolique au cours de laquelle les cellules cancéreuses sont soumises à une pression de sélection les forçant à s’adapter et à évoluer pour survivre. Différentes stratégies sont possibles qui constituent autant de comportements divergeant par rapport au comportement d’une cellule saine différenciée, et donc autant de pistes pour le développement de nouvelles approches anticancéreuses. Nos travaux ont permis d’identifier une symbiose métabolique entre cellules cancéreuses oxydatives et glycolytiques, au cœur de laquelle se trouve le métabolisme oxydatif du lactate. Nous avons également montré qu’il est possible d’interférer avec cette symbiose et l’autophagie en bloquant différents acteurs de la voie oxydative du lactate, tels que MCT1 et la LDHB. Des recherches supplémentaires sont maintenant nécessaires afin, d’une part, de développer des molécules d’utilité clinque et, d’autre part, d’étudier les adaptations possibles des cellules cancéreuses à ces traitements. L’inhibition simultanée des plusieurs voies d’adaptation pourrait offrir un avantage thérapeutique, pour autant que ces combinaisons soient logiques (motivées par l’expérience) et associées à des effets secondaires limités.



5. REMERCIEMENTS

Lucie Brisson a mené l’ensemble de l’étude concernant l’autophagie. Ces travaux ont été financés par le Conseil Européen de la Recherche (ERC Starting Grant No. 243188 TUMETABO), le Pôle d’Attraction Interuniversitaire #UP7-03 (Belspo), une Action de Recherche Concertée de la Communauté Française de Belgique (ARC 14/19–058), le F.R.S.-FNRS, la Fondation contre le Cancer (2012-186), et les fonds spéciaux de la recherche de l’UCL. Pierre Sonveaux est Maître de Recherche au F.R.S.-FNRS.

6. REFÉRENCES

1. Payen VL, et al. Common responses of tumors and wounds to hypoxia. Cancer J 2015;21:75-87.
2. Walenta S, et al. Lactate in solid malignant tumors: potential basis of a metabolic classification in clinical oncology. Curr Med Chem 2004;11:2195-204.
3. Paez D, et al. Cancer dormancy: a model of early dissemination and late cancer recurrence. Clin Cancer Res 2012;18:645-53.
4. Gupta GP & Massague J. Cancer metastasis: building a framework. Cell 2006;127:679-95.
5. Sonveaux P, et al. Targeting lactate-fueled respiration selectively kills hypoxic tumor cells in mice. J Clin Invest 2008;118:3930-42.
6. Pérez-Escuredo J, et al. Monocarboxylate transporters in the brain and in cancer. Biochim Biophys Acta. 2016;1863:2481-97.
7. Polanski R, et al. Activity of the monocarboxylate transporter 1 inhibitor AZD3965 in small cell lung cancer. Clin Cancer Res 2014;20:926-37.
8. Navarro-Yepes J, et al. Oxidative stress, redox signaling, and autophagy: cell death versus survival. Antioxid Redox Signal 2014;21:66-85.
9. Brisson L, et al. Lactate dehydrogenase B controls lysosome activity and autophagy in cancer. Cancer Cell 2016;30:418-31.
10. Maes H, et al. Tumor vessel normalization by chloroquine independent of autophagy. Cancer Cell 2014;26:190-206.




 

Cliniques Universitaires St-Luc, Av Hippocrate, 10 - 1200 Bruxelles - Belgique | Tél: 02/764 11 11 | FAX: 02/764 37 03 | Plan d'accès

2019 Institut Roi Albert II, Cliniques Universitaires St-Luc  -  Crédit photos - © Clin.univ.St-Luc / H. Depasse