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HPV, dysplasie du col utérin et conisation... Quand, comment, chez qui et pourquoi?

 

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Introduction:


Le Papilloma Virus Humain (HPV) est l'infection sexuellement transmissible (IST) la plus fréquente, sa prévalence varie selon la population étudiée, avec pour les adolescentes une prévalence dépassant les 80%.(1) En effet, lors de sa maturation, le col est plus fragile par rapport à l'infection par HPV(2), et le type de vie sexuelle des adolescentes les expose souvent à de nombreux HPV. La transmission se fait par un contact peau-peau (muqueuse-muqueuse pour les HPV génitaux) et des infections par des contacts sexuels non pénétrants sont aussi documentées.(3)

L'HPV pénètre les cellules de la couche basale de l'épithélium de revêtement pavimenteux dans la zone de jonction, par définition plus fragile, rendant les cellules basales plus accessibles. Malgré ce très haut taux d'infections, peu aboutiront pour finir à des changements cellulaires notables. La plupart des infections sont contenues par la réponse immunitaire de l'hôte et disparaîtront dans les 6 à 24 mois chez ces mêmes adolescentes(4). Néanmoins il n'existe pas de réponse immunitaire pouvant mener à une production d'anticorps circulant pouvant assurer une protection efficace contre une nouvelle infection virale. L'infection virale naturelle ne protège pas contre une nouvelle infection virale.

Il existe 40 type d'HPV connus pour infecter les muqueuses génitales, classées selon leur potentiel oncogène (5). L'infection persistance par HPV, comme les HPV 16,18, 31,33 et 45 (les plus oncogènes), est considérée comme une condition nécessaire à l'apparition d'un cancer du col, vu qu'il est retrouvé dans 99,7% des cancers du col(6). Les étapes depuis la persistance de l'HPV vers les dysplasies cervicales et les cancers sont multiples et complexes. La progression requiert probablement différents co-facteurs classés en 3 groupes : environnementaux (tabac, co-infection avec d'autres IST), viraux (type de virus, co-infection plusieurs HPV) et de l'hôte (génétique, réponse immunitaire,...)(7). 

Les protéines virales produites lors de l'infection, suite à l'intégration de l'ADN viral dans les génomes de l'hôte entraîneront des modifications cellulaires typiques ("Koïlocytes")(8) définies comme des anomalies de bas grade à la cytologie ou l'histologie (Low grade squamous intraepithelial lesion - LGSIL), et puis, si l'HPV persiste, en des anomalies cellulaires plus marquées et étendues sur une plus haute épaisseur d'epithélium, appelées de haut grade (High Grade squamous intraepithelial lesion - HG-SIL). Un résumé des larges enregistrements des résultats cytologiques anormaux des frottis de cols a montré un taux de 3 à 9 % de LGSIL et 3 % de HGSIL(9). Une majeure partie des lésions de bas grade et une partie des lésions de haut grade disparaîtront spontanément, particulièrement chez les patientes jeunes. Par exemple, 92 à 94% des LG SIL chez les adolescentes  et les femmes jeunes disparaîtront spontanément(10). Certaines lésions de haut grade peuvent aussi régresser, en particulier chez les adolescentes. Les études de suivi au long court montrent que 75% des frottis redevenus normaux le restent à 14 ans(11).

Malheureusement, même si une majorité des infections par HPV vont être arrêtées par le système immunitaire, une petite proportion de patientes évoluera vers une lésion de haut grade (3% chez les adolescentes(10) vs 20-30% chez des adultes plus âgées(12)). En cas d'infection persistante, le temps nécessaire pour développer une lésion cellulaire est long, globalement pour des lésions de bas grade de plusieurs mois, et il faut plusieurs années pour développer une dysplasie de haut grade et encore des années pour évoluer vers le cancer, avec des risques différents selon les HPV (+ important 16 et 33).(13)


Fig 1: histoire naturelle de l'infection par HPV


Dépistage, surveillance et traitement


Le dépistage du cancer du col  par cytologie est facilement réalisable et efficace, il a entraîné une diminution importante des cas de cancer infiltrants dans les pays où il a été mis en place(14). La meilleure connaissance de l'infection à HPV et les spécificités des infections chez les adolescentes ont conduit à la faire commencer à 25 ans.(15) Il a été démontré que le dépistage plus précoce, non seulement était inutile mais probablement délétère par des actes invasifs potentiellement morbides dans des situations qui ne le nécessitent pas(16). La majorité des lésions retrouvées avant 25ans seront des lésions d'origine indéterminée et des LG-SIL dont le traitement a clairement montré une augmentation de la morbidité et du coût sans impact sur la diminution de la survenue du cancer du col(17). Dans le même ordre d'idée, il a été proposé d'arrêter le screening à 65 ans, vu le faible risque de développer un cancer du col après cet âge mais certains auteurs proposent une prolongation du dépistage vu la moins bonne visualisation de la jonction, la persistance plus fréquente de l'HPV et la plus haute propension à développer des adénocarcinomes à cet âge-là; en effet certaines études cas-contrôle semblent montrer un bénéfice d'une prolongation du dépistage au délà de 65ans(14). Un facteur important dans la proposition de poursuivre un dépistage est la compliance au dépistage et le résultat des derniers frottis. En effet un suivi cytologique régulier diminue la probabilité de développer une néoplasie cervicale. De plus, l'évolution des mentalités rend moins improbable pour une femme de plus de 65 ans de rencontrer un nouvel HPV. Un frottis cytologique tous les 3 ans en cas de frottis normal semble tout à fait sécuritaire et suffisant(18). 

Des études récentes confirment la meilleure sensibilité du typage de l’ADN viral comme triage primaire par rapport à la cytologie et permettant également d’augmenter l’intervalle de screening à 5 ans si ce test est négatif. Les limites de ce test sont son taux de faux positif élevé avant 30 ans et l’absence de consensus international sur le type d’analyse à réaliser comme triage secondaire en cas de typage positif de l’ADN viral oncogène(19). 

Devant une cytologie de Haut Grade, HG –SIL, la patiente bénéficiera d'une colposcopie avec biopsie de la lésion suspecte, afin de prouver la présence de la lésion de haut grade à l'analyse histopathologique et non plus uniquement cytologique . Une conisation sera pratiquée si la biopsie confirme la lésion de haut grade ou si la colposcopie est suboptimale (malvisualisation de la jonction, biopsies restant négatives avec des anomalies cytologiques franches persistantes,...). Elle consiste à enlever une petite partie du col utérin, emportant la zone de jonction entre l'endocol et l'exocol, endroit d'infection par le virus HPV et donc du développement des lésions. 


Fig 2: Conisation à l'anse diathermique (LEEP)



La meilleure connaisance récente des élements développés ci-dessous a mené à une diminution drastique du nombre de conisations pratiquées actuellement (ou du moins le devrait!!!). En effet, un screening dans une population "trop jeune" et un dépistage trop fréquents entre autres ont mené pendant des années à un surdiagnostic et donc un surtraitement de lésions qui auraient évolué spontanément vers la guérison. Chez les moins de 25 ans, près de 70 % des lésions de CIN 2 régressent dans les 2 ans suivant leur mise en évidence.

Il existe différentes techniques de conisation. Initialement, la conisation était réalisée large et profonde au bistouri "froid" et a mené à une morbité à court (hémorragie, infection locale et pelvienne,...) et à long terme (sténose cervicale, accouchement prématuré,...)(20) qui a conduit à réduire la radicalité du geste et à développer d'autres techniques. Une revue de la Cochrane sur les différentes techniques de conisations n'a pas montré de différences significatives en termes de résultats des différentes techniques analysées (conisation au laser vs conisation au bistouri froid moins profond et la conisation à l'anse diathermique (Loop Electrosurgical Excisional Procedure- LEEP). Cependant, le laser semble prendre plus de temps et requiert une meilleure expérience en comparaison avec la LEEP, mais avec un trend vers une meilleure qualité de colposcopie post-traitement(21). Le choix entre la LEEP et le laser est dépendant de l'habitude des équipes et de la présence du matériel disponible dans l'institution. La majorité des conisations sont actuellement faites en Belgique à la LEEP vu la facilité d'utilisation, la rapidité et les faibles coûts. Ces deux techniques permettent toutes deux de faire ce geste sous anesthésie locale en consultation, ce qui est encore trop peu répandu en Belgique (pratiquées aux Cliniques universitaires St Luc depuis de nombreuses années; > 95% des conisation seront faites sous locale) Ces conisations moins étendues présentent nettement moins de morbidité à long et à court terme en particulier, sur les risques de complications obstétricales (ruptures prématurées des membranes et accouchement prématuré). Il semble quand même persister un risque d'accouchement prématuré chez ces patientes, mais plutôt par la présence de la dysplasie en tant que telle plutôt que par la procédure(22). D'autre part, les larges revues de littérature montrent quand même une petite augmentation du risque après LEEP, surtout après des procédures répétées (RR x5)(23). Il y a peu de données après conisation au laser. 

Même chez des patientes plus âgées sans désir de preservation de fertilité, il est recommandé de réaliser une conisation et non une hystérectomie afin de ne pas méconnaître et donc sous-traiter un cancer du col occulte, d'autant plus que l'hystérectomie ne dispense pas d'un suivi du dôme vaginal vu la possibilité de dysplasie vaginale suite à l'infection par HPV. L’hysterectomie peut être une proposition à un suivi difficile mais pas un traitement préventif de la récidive  de la dysplasie de haut grade, car son facteur de risque le plus important est la persistance de l’infection virale.

Conclusion:


L'infection par HPV est une infection fréquente qui guérira sontanément dans la majorité des cas, en particulier chez des patientes jeunes, qui sont particulièrement exposées à l'HPV. Un frottis de dépistage doit être réalisé tous les 3 ans à partir de 25 ans et jusque 65 ans. En cas de dysplasie cervicale de haut grade chez des patientes, une conisation devra être réalisée;  préférentiellement à la LEEP ou au laser et sous anesthésie locale. Il persiste un petit risque obstétrical après conisation chez ces patientes, principalement de rupture prématurée des membranes et d'accouchement prématuré mais il n'existe pas de prévention obstétricale optimale à l'heure actuelle(24).
Enfin l'introduction des vaccins contre les HPV oncogènes depuis 2006 (efficaces à 100% sur les HG-SIL induites par les HPV couverts par le vaccin) devrait encore diminuer les taux de frottis anormaux, de colposcopie - biopsie, de conisations et de cancer de col.


Bibliographie


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