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Evaluation de la réponse au traitement du cancer broncho-pulmonaire : actualités et perspectives

 

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La réponse d’une tumeur pulmonaire au traitement  est de plus en plus évaluée aujourd’hui grâce à l’imagerie médicale. Jusqu’à présent, la plupart des évaluations étaient effectuées à l’aide du CT scanner en utilisant des critères de mesures unidimensionnels (RECIST 1,0 et 1.1) et ont été longtemps considérées comme des marqueurs fiables de réponse au traitement. Récemment, d’autres biomarqueurs ont vu le jour comme les mesures tridimensionnelles, les changements de densité et de texture, les modifications de vascularisation au CT, la charge iodée au CT spectral, l’avidité du 18Fluoro-déoxyglucose au PET-CT  et l’imagerie de diffusion en résonance magnétique nucléaire. Le but du présent article est de revoir brièvement l’état de l’art et les perspectives en matière d’évaluation de la réponse thérapeutique grâce à l’imagerie médicale moderne. Cette évaluation est d’autant plus importante en raison de l’avènement de nouvelles thérapies de type anti-angiogéniques , inhibiteurs de la tyrosine kinase et immunothérapie qui sont très coûteuse et qui nécessitent donc de savoir de manière précoce et fiable si un patient est répondeur ou non au traitement instauré [1].


Les critères morphologiques standards

Depuis les années 70, la réponse au traitement de nombreuses tumeurs a été évaluée par des critères bidimensionnels [2] (critères WHO : produit du grand diamètre par le petit diamètre). Cependant, ces critères ont montré de nombreuses limites quant à leur reproductibilité. C’est ainsi que des critères unidimensionnels ont été introduits (RECIST 1.0) avec une plus grande facilité de mesure et une reproductibilité accrue. La réponse au traitement (Fig.1) a été catégorisée en 4 grands types de réponse : 1. Réponse complète, correspondant à la disparition complète des lésions cibles 2. Réponse partielle correspondant à une diminution de la taille tumorale = 30% 3. Maladie progressive correspondant à une augmentation de taille >20 % par rapport à la taille de base ou l’apparition de nouvelles lésions et 4. Maladie stable correspondant à un changement de taille non significatif ne rencontrant pas les critères repris ci-dessus. En 2009, afin de simplifier les mesures de réponse au traitement, des modifications ont été apportées (RECIST 1.1) [3] et celles-ci sont régulièrement utilisées dans notre institution pour évaluer la réponse au traitement des patients bénéficiant de nouvelles thérapies. Par rapport à la version RECIST 1.0, le nombre de lésions mesuré est passé de 10 au total à 5 (avec 2 lésions par organe au maximum). Les ganglions présentant un petit axe = 15 mm peuvent être considérés comme organe-cible dans l’évaluation et d’autres clarifications ont été apportées.

 

Figure 1:
CT scanner volumétrique obtenu en baseline après injection intraveineuse de produit de contraste chez un patient avec tumeur broncho-pulmonaire. Les logiciels actuels permettent d’effectuer un calcul automatique du plus grand axe selon RECIST 1.1 et d’en extraire le volume

 

L’approche tridimensionnelle

Les progrès récents de l’imagerie médicale permet grâce à l’acquisition volumétrique et au post- traitement d’obtenir une quantification volumétrique de la lésion tumorale. La présence d’air autour de la lésion tumorale pulmonaire facilite la délimitation de la tumeur et rend la tâche plus aisée que dans les organes pleins (foie, pancréas, reins…). Cette approche permet de s’affranchir du caractère régulier ou irrégulier de la tumeur car le logiciel de post-traitement inclut l’ensemble de la masse alors qu’en mesure de type unidimensionnel (RECIST), la sélection du grand axe est parfois arbitraire (Fig.1-3). Il en résulte une moins grande variabilité et dès lors une plus grande fiabilité de ces mesures volumétriques par rapport aux mesures unidimensionnelles [4]. Cependant cette approche n’est pas toujours aisée et requiert un post-traitement complexe si la tumeur pulmonaire est en contact avec la paroi thoracique ou les structures vasculaires.

 

Figure 2:
CT scanner volumétrique répété chez le même patient,  3 mois après le CT de la figure 1 et sous chimiothérapie. Notez l’apparition d’une tumeur ou métastase contro-latérale. Il existe une progression de la maladie selon les critères RECIST 1.1 (77-46/46 x100= +67%, PD) . Cette tumeur a quadruplé de volume sur cet intervalle de temps si l’on s’en réfère aux mesure automatiques produites par le logiciel (216-42/42 x 100= 414%)

 

Figure 3:
Représentation tridimensionnelle de la masse tumorale chez ce patient. A gauche,  tumeur du lobe inférieur droit (en jaune) au baseline et à droite après 3 mois sous traitement, montrant une progression de la maladie avec croissance volumétrique et apparition d’une nouvelle lésion du côté gauche (critère suppélmentaire de maladie progressive).


L’analyse de densité et de texture

Depuis l’introduction de nouveaux médicaments cytotoxiques, nous observons des changements de densité au sein de la tumeur. Parfois, des modifications kystiques apparaissent avant que la tumeur ne change de taille. Il a donc été proposé par plusieurs équipes de chercheurs d’associer aux mesures de taille de la tumeur, des mesures de densité qui reflètent également la réponse au traitement. Ainsi des chercheurs du MD Alderson [5] ont proposé de modifier les critères RECIST avec comme règle qu’une diminution de 15 % en densité était équivalent à une diminution de 10% en taille. L’analyse de texture mesurée par la distribution des valeurs des pixels (unité élémentaire de taille au CT) reflète l’homogénéité de la tumeur  et semble prometteur dans l’évaluation de la réponse tumorale au traitement. De nombreuses limites techniques existent à cette approche mais des chercheurs ont évalué [6] l’analyse de texture chez  53 patients porteurs de cancers non à petites cellules, recevant une chimiothérapie de première ligne à base de platine et ont montré que cette analyse texturale était capable de prédire la réponse au traitement chez les patients avec adénocarcinome pulmonaire avancé.

 

Etude de la vascularisation au CT

Plusieurs études ont montré que l’étude de la perfusion au CT pouvait être utilisée comme marqueur de la réponse au traitement chez des patients bénéficiant de chimiothérapie et radiothérapie. La perfusion est calculée au CT scanner à l’aide de modèles mathématiques et de logiciels spécifiques. Il est ainsi possible de connaitre la distribution de l’agent de contraste dans l’espace intravasculaire ainsi que dans le compartiment interstitiel. Les logiciels sont capables de fournir des mesures chiffrées de la perfusion tumorale ainsi que de restituer cette analyse sous forme de cartes colorées. Des chercheurs [7] ont montré dans un groupe de 45 patients avec tumeur pulmonaire non résécable que le traitement induisait des modifications qui pouvaient être objectivées par le CT scanner de perfusion. Ces chercheurs ont trouvé que les valeurs de volume sanguin intra-tumoral, de perméabilité étaient abaissées chez les patients répondeurs par apport aux non-répondeurs.


Apport du CT scanner spectral

Le CT spectral permet grâce à l’acquisition des images à plusieurs niveaux d’énergie d’approcher la composition des matériaux et également la quantification d’iode au sein de la tumeur. Cette nouvelle technique a montré quelques résultats prometteurs dans des études préliminaires [8]. Ainsi, il a été montré qu’il existait une diminution de perfusion au CT spectral  chez les patients ne répondant pas à la chimiothérapie classique mais répondant au traitement  anti-EGFR.

 

La réponse métabolique grâce au PET-CT

L’imagerie métabolique fournie par le PET-CT  apparait comme un outil intéressant pour quantifier la réponse du patient au traitement . Il a été montré que les données métaboliques recueillies au PET-CT étaient supérieures à l’imagerie morphologique pour la stadification ganglionnaire du cancer du poumon. Ainsi, le FDG-PET a une valeur prédictive de 93% pour identifier un N2 en comparaison à 66% pour le CT. La valeur prédictive négative est de 75% pour le PET-CT comparé au 53% pour le CT [9]. De plus, une bonne réponse métabolique au 18FFDG-PET a été corrélée de façon significative à une prolongation de la survie. Concernant la réponse précoce au traitement, il a été montré une diminution de l’avidité du 18F FDG 2 jours après l’instauration de Gefitinib (inhibiteur des récepteurs EGF). Basé sur les résultats publiés dans la littérature internationale concernant l’utilisation du 18F FDG-PET pour prédire de façon précoce la réponse au traitement, il a été proposé d’utiliser des critères fonctionnels dans un nouvel outil de mesure intégrant ces données et dénommé PERCIST (Positron Emission Tomography Response Criteria in Solid Tumors) [10].

 

L’IRM de diffusion

Le mouvement des molécules de l’eau (H20) au sein d’un tissu biologique peut être étudié grâce aux séquences de diffusion en résonance magnétique nucléaire (IRM).La diffusion des molécules H20 au sein du tissu est conditionnée par de multiples interactions avec des obstacles tels que les macromolécules, les fibres et les membranes. La diffusion de l’H20 reflète la cellularité tissulaire, la viscosité des fluides, l’intégrité des membranes cellulaires et la tortuosité des espaces extra-cellulaires. La restriction de la diffusion des molécules d’H20 au sein d’un tissu est directement proportionnel au degré de cellularité du tissu. Un coefficient de diffusion abaissé peut être observé de façon globale au sein d’un tissu cancéreux, des métastases hypercellulaires et de la fibrose. Après instauration efficace d’une thérapie anti-tumorale, nous pouvons observer une diminution de la densité cellulaire tumorale liée aux phénomènes de nécrose et d’apoptose avec une augmentation concomitante de la diffusion de l’H20 et des valeurs de l’ADC (coefficient de diffusion) [11]. Il a été montré dans une étude préliminaire incluant 10 patients [12] avec tumeurs pulmonaires non à petites cellules, que la bonne réponse au traitement était associée à une majoration significative de l’ADC pendant la chimiothérapie.


Conclusion

Pour beaucoup d’études cliniques, la réponse au traitement d’une tumeur pulmonaire reste actuellement évaluée par le CT scanner en utilisant des mesures unidimensionnelles (RECIST 1.1). Le FDG-PET occupe désormais une place incontournable dans la stadification et le suivi  des tumeurs pulmonaires et offre des données intéressante dans la quantification de la réponse thérapeutique . Les derniers développements technologiques comme le CT scanner spectral et l’IRM de diffusion ouvrent des perspectives  intéressantes dans la réponse précoce des tumeurs pulmonaires au traitement  mais leurs performances doivent être évaluées par de nombreux essais cliniques. Des méthodes de mesure plus spécifiques sont en cours d’évaluation pour la réponse au traitement des tumeurs pulmonaires sous thérapie anti-angiogéniques et sous  immunothérapie (mRECIST)

 

Références:


1.    Coche E. Evaluation of lung tumor to therapy: current and emerging techniques. Diagn Interv Imaging 2016;97(10):1053-1065
2.    World Health Organization. Who Handbook for Reporting Results of Cancer Treatment. Offset Publication, Geneva, Switzerland, 1979.
3.    Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J, Schwartz LH, Sargent D, Ford R, et al. New response evaluation criteria in solid tumors: revised RECIST guidelines (version 1.1). Eur J Cancer 2009;45:228-247.
4.    Mozley PD, Bendtsen C, Zhao B, Schwartz LH, Thorn M, Rong Y, et al. Measurement of tumor volumes improves RECIST-based response assessment in Advanced lung cancer. Translational Oncology 2012; 5 :19-25.
5.    Choi H. Critical issues in response evaluation on computed tomography: lessons from gastrointestinal stromal tumor model. Curr Oncol Rep. 2005; 7 :307-311.
6.    Ravanelli M, Farina D, Morassi M, Roca E, Cavalleri G, Tassi G, Maroldi R. Texture analysis of advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) on contrast-enhanced computed tomography: prediction of the response to the first-line chemotherapy. Eur Radiol 2013; 23: 3450-3455.
7.    Fraioli F, Anzidei M, Zaccagna F, Mennini ML, Serra G, Gori B, et al. Whole-tumor perfusion CT in patients with advanced adenocarcinoma treated with conventional and antiangiogenetic chemotherapy: initial experience. Radiology 2011; 259 (2): 574-82.
8.    Baxa J, Matsoukova T, Krakorova G, Schmidt B, Schmidt B, Flohr T, Sedlmair M, et al. Dual-phase Dual energy CT in patients treated with erlotinib for advanced non-small cell lung cancer: possible benefits of iodine quantification in response assessment. Eur radiol DOI 10.1007/s00330-015-4092-6.
9.    De Leyn P, Stroobants S, De Wever W, Lerut T, Coosemans W, Decker G, et al. Prospective comparative study of integrated positron emission tomography-computed tomography scan compared compared with remediastinoscopy in the assessment of residual mediastinal lymph node disease after induction chemotherapy for mediastinoscopy-proven stage IIIA-N2 Non-small-cell lung cancer: a Leuven Lung Cancer Group Study. J Clin Oncol 2006; 24(21):3333-9.
10.    Wahl RL, Jacene H, Kasamon Y, Lodge MA. From RECIST to PERCIST: Evolving considerations for PET response criteria in solid tumors. J Nucl Med 2009; 50, 122S-150S.
11.    Chenevert TL, Stegman LD, Taylor JM, Robertson PL, Greenberg HS, Rehemtulla A, et al. Diffusion Magnetic resonance imaging: an early surrogate marker of therapeutic efficacy in brain tumors. J Natl Cancer Inst 2000; 92 :2029-2036.
12.    Weiss E, Ford JC, Olsen KM, Karki K, Saraiya S, Groves R, et al. Apparent Diffusion coefficient (ADC) change on repeated diffusion weighted magnetic resonance imaging during radiochimiotherapy for non-small cell lung cancer : a pilot study. Lung cancer 2016 :113-119

 

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