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Les prédispositions héréditaires aux cancers digestifs

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Les cancers digestifs représentent environ 20% de tous les cancers. Dans de rares cas (moins de 5%), ces cancers sont favorisés par une prédisposition génétique héréditaire.

 

On connaît aujourd’hui plusieurs mutations et syndromes héréditaires à l’origine des formes familiales de cancers digestifs. Nous aborderons ici le Syndrome de Lynch (anciennement appelé HNPCC pour hereditary non polyposis colorectal cancer) et les polyposes adénomateuses héréditaires, qui sont les syndromes héréditaires les plus fréquents et les mieux connus en oncologie digestive. Ensuite, nous détaillerons brièvement la mutation CDH1, affection génétique nettement plus rare, qui prédispose au cancer gastrique de type diffus.

Le Syndrome de Lynch

 

Le Syndrome de Lynch ou HNPCC (hereditary non polyposis colorectal cancer) est un syndrome lié à une mutation sur un des gènes de réparation de l’ADN suivants : MLH1, MSH2, MSH6 ou PMS2. Ces gènes ont un rôle important dans la réparation des mésappariements (mismatch repair, MMR) qui surviennent lors de la réplication de l’ADN, particulièrement dans des petites séquences d’ADN formées par la répétition de nucléotides, appelées microsatellites. L’accumulation de mutations dans ces séquences d’ADN définit ce que l’on appelle une instabilité des microsatellites (MSI-H= forte instabilité des microsatellites). Elle peut être diagnostiquée sur la tumeur soit par immunohistochimie à l’anatomopathologie, soit par PCR en biologie moléculaire. 


Le Syndrome de Lynch se transmet de façon autosomique dominante et est responsable de 1 à 3% des cancers colorectaux. Cliniquement, il se manifeste par l’apparition d’adénomes au niveau de la muqueuse colique, dont la dégénérescence en tumeur maligne se fait beaucoup plus rapidement (1 à 2 ans) que chez un sujet sans Syndrome de Lynch (10 ans). En cas de Syndrome de Lynch, le risque de développer un cancer du côlon tout au long de la vie varie de 25 à 70%. Il survient généralement à un âge plus précoce que dans la population générale et est volontiers multifocal. En dehors du cancer colorectal, ce syndrome prédispose également aux cancers de l’endomètre (risque de 30 à 70%), de l’ovaire et des voies urinaires. Moins fréquemment, on observe également des cancers de l’intestin grêle, de l’estomac, des voies biliaires, des glandes sébacées et du système nerveux central (glioblastome).

 

Quand faut-il évoquer un Syndrome de Lynch ?

 

Tout d’abord, à l’anamnèse, lorsqu’on relève des éléments suggestifs d’un syndrome de prédisposition héréditaire tels qu’un cancer colorectal à un âge jeune, plusieurs cancers colorectaux chez un même individu ou une agrégation familiale de cancers coliques ou de cancers du spectre HNPCC. Les critères d’Amsterdam ont été établis en 1990 et revus en 1999 dans le but d’identifier les personnes atteintes d’un Syndrome de Lynch. 

Critères d’Amsterdam II :

 

  • Au moins trois apparentés atteints, d’au moins un des cancers suivants : cancer colorectal, cancer de l’endomètre, cancer de l’intestin grêle, carcinome urothélial.
  • Un des apparentés est relié aux deux autres au premier degré
  • Au moins deux générations atteintes
  • Au moins un cancer diagnostiqué avant l’âge de 50 ans
  • Polypose rectocolique familiale exclue
  • Toutes les tumeurs doivent avoir fait l’objet d’une vérification pathologique

 
L’autre situation devant nous faire penser à un Syndrome de Lynch est la mise en évidence d’une instabilité des microsatellites à l’analyse de la tumeur. Cette analyse, faite en routine sur les tumeurs coliques et endométriales, permet de dépister le Syndrome de Lynch avec une sensibilité avoisinant les 98%.   


Il est cependant important de noter que toutes les tumeurs MSI-H ne sont pas des Syndromes de Lynch et qu’il existe des formes sporadiques de cancers colorectaux avec une instabilité des microsatellites. Ces formes sporadiques surviennent plus souvent au niveau du côlon droit, chez les femmes et à un âge plus avancé que dans le Syndrome de Lynch. Elles sont presque toutes dues à une perte d’expression de la protéine MLH1 et pourront être diagnostiquées par la recherche d’une mutation du gène BRAF et/ou d’une hyperméthylation du promoteur du gène MLH1, caractéristique de ces formes sporadiques MSI-H.

 

Lorsqu’un syndrome de Lynch est suspecté, on adresse le patient en consultation d’oncogénétique. Si la suspicion est confirmée par une analyse soigneuse de l’ensemble des éléments, on lance la recherche de mutation constitutionnelle sur l’ADN, qui confirmera ou non le diagnostic.

Quelles sont les implications d’un tel diagnostic ?


En premier lieu, on propose une consultation en oncogénétique aux apparentés (adultes), pour déterminer s’ils sont porteurs ou non de la mutation identifiée dans la famille. On établit ensuite un programme de dépistage et de prévention pour les personnes porteuses de la mutation : une coloscopie tous les 1 à 2 ans à partir de l’âge de 20-25 ans et la recherche d’une infection à Helicobacter Pylori avec éradication le cas échéant; une hystérectomie avec ovariectomie bilatérale prophylactique est également discutée pour les femmes âgées de plus de 40 ans, après accomplissement du projet parental. En l’absence de preuve d’efficacité, les autres localisations de cancer du Syndrome de Lynch ne sont pas soumises à un dépistage systématique. Enfin, on discutera d’un traitement préventif par aspirine. En effet, l’étude CAPP2 publiée en 20111 a démontré que la prise quotidienne d’aspirine à la dose de 600mg pendant plus de deux ans permet de réduire significativement le risque de cancer chez les patients atteints du Syndrome de Lynch. Cependant le dosage et la durée de ce traitement n’ont pas encore été établis, et font l’objet d’une étude en cours.


Quant à la prise en charge oncologique des cancers survenant chez ces patients, l’immunothérapie a montré des premiers résultats très encourageants dans le traitement des tumeurs MSI-H métastatiques2. Si ces résultats se confirment, ils permettront d’élargir le spectre thérapeutique des patients atteints du Syndrome de Lynch.

Les polyposes adénomateuses héréditaires


      La polypose adénomateuse familiale (FAP = familial adenomatous polyposis)

 

Définie par une mutation germinale sur le gène APC (adenomatous polyposis coli) situé sur le chromosome 5, la polypose adénomateuse familiale représente <1% des cancers colorectaux. Cette maladie à forte pénétrance se transmet selon le mode autosomique dominant, mais peut également résulter d’une néo-mutation lors de l’embryogenèse (20-30% des cas).


Elle apparait généralement dans l’enfance avec le développement de nombreux polypes au niveau du tube digestif. On décrit deux formes cliniques : la forme classique avec plus de 100 polypes coliques à l’âge adulte et un risque proche de 100% de développer un cancer colorectal avant l’âge de 45 ans ; et la forme atténuée avec < 100 polypes et un risque moindre de l’ordre de 80% de cancer colorectal à l’âge de 55 ans. Parmi les autres manifestations cliniques qui peuvent être observées dans ce syndrome, citons la polypose duodénale avec un risque de dégénérescence maligne, l’hypertrophie congénitale de l’épithélium pigmentaire de la rétine (asymptomatique), le développement de tumeurs desmoïdes et les ostéomes.


Etant donné la forte pénétrance de cette maladie, le risque très élevé de cancer et la présence d’innombrables polypes à la coloscopie, la prise en charge de ces patients diffère des patients atteints d’un Syndrome de Lynch. On recommande en effet de débuter les coloscopies dès l’âge de 12-14 ans, et de la répéter annuellement jusqu’à la colectomie (ou coloproctectomie totale) prophylactique généralement proposée vers l’âge de 18-20 ans. La surveillance digestive haute par gastro-duodénoscopie débutera quant à elle au plus tard à l’âge de 20-25 ans. Le suivi de ces patients est bien évidemment individualisé et tient compte de la sévérité de la maladie et de l’histoire du patient.


On propose une recherche de la mutation germinale du gène APC chez les patients qui présentent  >10-20 polypes adénomateux au niveau de la muqueuse digestive ainsi que chez les apparentés des patients porteurs de la mutation.

     
      La polypose adénomateuse associée au gène MUTYH (MAP)


Contrairement à la FAP, la polypose associée au gène MUTYH est récessive. Elle survient donc lorsqu’un sujet hérite de deux allèles mutés de ce gène. Le gène MUTYH appartient au système de réparation de l’ADN appelé BER (Base excision repair), qui veille sur l’intégrité de notre génome.


Sur le plan phénotypique, la polypose est généralement de type atténué (<100 polypes), mais elle peut également présenter une forme classique, plus sévère, ou ne pas exister du tout (aucun polype visualisé). Compte tenu de la transmission récessive et de la présentation habituellement plus atténuée de la maladie, le diagnostic se fait en moyenne vers l’âge de 45 ans.


La surveillance des patients porteurs de mutations bi-alléliques du gène MUTYH est assurée par des coloscopies régulières, dont l’objectif est l’exérèse de tous les polypes visualisés. Quand cela n’est pas possible (polypes trop nombreux), on proposera une chirurgie prophylactique, comme dans la FAP.
Les frères et sœurs du sujet atteint présentent un risque de 25% d’être également atteint. Les parents et enfants sont quant à eux porteurs de la mutation à l’état hétérozygote. Ce génotype ne donne pas de polypose mais confère une petite augmentation du risque de cancer colique justifiant un dépistage par coloscopie tous les 5 ans à partir de 45 ans.

Le cancer gastrique diffus héréditaire


Le cancer de l’estomac est nettement moins fréquent que le cancer colorectal et son incidence est en diminution depuis plusieurs années en Europe de l’Ouest. On lui connait aujourd’hui plusieurs facteurs de risque, comme le tabac, l’infection à Helicobacter Pylori et la gastrite atrophique. Rarement ce cancer peut être imputé à un syndrome génétique héréditaire tel qu’une polypose digestive héréditaire (APC, MUTYH), le Syndrome de Lynch (mutation d’un gène du MMR), le syndrome de Cowden (PTEN) le Syndrome de Li Fraumeni (TP53) ou le cancer gastrique diffus héréditaire (CDH1).


Même dans le cadre d’une prédisposition génétique, l’incidence du cancer de l’estomac reste faible, à l’exception de la prédisposition liée à la mutation germinale du gène CDH1. En effet, cette mutation, de transmission autosomique dominante, confère un risque cumulatif de 56 à 70% de développer un cancer de l’estomac de type diffus à l’âge de 80 ans. Chez la femme, il prédispose également au cancer du sein de type lobulaire avec un risque cumulatif estimé à 42% à l’âge de 80 ans.


On cherchera une mutation de CDH1 en présence d’un des critères suivants :

 

  • 2 cas de cancer gastrique dans une même famille, peu importe l’âge, dont au moins un est un adénocarcinome de type diffus documenté
  • un cancer gastrique de type diffus avant 40 ans
  • une histoire personnelle ou familiale de cancer gastrique de type diffus et de cancer du sein lobulaire, dont au moins un a été diagnostiqué avant l’âge de 50 ans


Etant donné l’absence de preuve d’efficacité des moyens de détection précoce de ce type de cancer, on recommande une gastrectomie totale prophylactique entre 20 et 30 ans aux personnes porteuses d’une mutation germinale de CDH1.

Conclusion


Les syndromes de prédisposition héréditaire aux cancers digestifs sont rares, mais associés à un risque tumoral très élevé chez les patients atteints. Il est donc important de les reconnaître et d’en faire le diagnostic précis, afin de proposer une prise en charge médicale adaptée, avec des mesures de dépistage et de prévention spécifiques.
Aux Cliniques Saint-Luc, nous nous réunissons une fois par mois pour discuter des cas de famille à risque de cancer. Cette concertation multidisciplinaire, regroupant généticiens, oncologues, conseillère en génétique, gynécologues, chirurgiens et gastro-entérologue a pour objectif d’améliorer la prise en charge de ces familles et de leur proposer le meilleur suivi possible, au regard de leur histoire et des recommandations scientifiques actuelles.

 

 

1 Burn J, Gerdes AM, Macrae F, et al. Long-term effect of aspirin on cancer risk in carriers of hereditary colorectal cancer: an analysis from the CAPP2 randomised controlled trial. Lancet. 2011;378(9809):2081-2087.

2 Le DT, Uram JN, Wang H et al. PD-1 Blockade in Tumors with Mismatch-repair Deficiency. N Engl J Med 2015;372:2509-20.

 

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