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Newsletter 12

Editorial : Cancer et enfance: toujours la même émotion, mais que de progrès en quelques décennies !

Il n’est pas dans la nature des choses qu’un enfant développe un cancer. L’émotion est toujours vive face à cette injustice du destin et à cette absurdité révoltante. Heureusement, les cancers sont très rares chez l’enfant (1 % de l’ensemble des cancers) bien qu’ils représentent dans nos pays développés, au-delà de l’âge d’un an, la seconde cause de mortalité après les accidents.

 

Il y a peu de points communs entre cancer de l’adulte et cancer de l’enfance. Ces derniers sont de nature et de localisation très différentes de celles de l’adulte ; ils se développent rapidement et surviennent dans un organisme en croissance. Le traitement doit en tenir compte. Dans bien des cas, l’espoir de guérison est largement plus grand. Le chapitre des cancers de l’enfance est une histoire de succès médical qui a vu, ces dernières décennies, des maladies autrefois incurables traitées avec un succès croissant. La mortalité par cancer de l’enfance a diminué de plus de 50 % entre 1975 et 2006. Aujourd’hui, les taux de survie à 5 ans avoisinent les 80 % pour l’ensemble des cancers de l’enfant. Ils atteignent même les 90 % pour certaines formes de leucémie lymphoblastique aiguë, le cancer le plus fréquent en pédiatrie. (1)

 

La guérison hélas ! a un prix. Globalement, les survivants d’un cancer de l’enfant ont une espérance de vie plus courte que celle de la population générale en raison d’effets secondaires liés aux traitements. Dès lors, ces enfants guéris, devenus adultes, doivent être médicalement surveillés durant une longue période.

 

Cette livraison de la Newsletter de l’Institut Roi Albert II est loin d’être exhaustive. Elle aborde les aspects épidémiologiques des cancers pédiatriques (quelle tumeur à quel âge ?), les singularités et les difficultés diagnostiques d’une tumeur chez l’enfant, les aspects spécifiques des prises en charge des leucémies aiguës, des tumeurs cérébrales malignes, du rétinoblastome en ce compris le conseil génétique ainsi que les politiques de surveillance des conséquences à long terme de la maladie et des traitements. Elle souligne aussi l’importance de la multidisciplinarité. L’hématologie et oncologie pédiatrique n’est rien si elle n’est pas entourée d’excellents radiologues qui aident à poser le bon diagnostic, d’anatomopathologistes, biologistes, généticiens qui précisent la nature exacte de la tumeur, de chirurgiens dotés d’ une expertise pédiatrique, d’une radiothérapie parfaitement adaptée à l’enfant, de cardiologues, endocrinologues et autres spécialistes, partenaires indispensables pour assumer les conséquences des traitements proposés. En outre, une juste place est réservée aux aspects humains, à savoir la vie scolaire et sociale, les relations avec l’équipe médicale, l’accompagnement lors du retour au domicile et la prise en charge psychologique globale de la famille.

 

Les progrès thérapeutiques constants dont nous avons fait état ne peuvent cependant pas masquer un certain ralentissement dans l’acquisition des succès. L’amélioration de la survie des enfants cancéreux est surtout marquée dans le chef des leucémies et des lymphomes. En revanche, en ce qui concerne les tumeurs solides autres que le neuroblastome, à savoir le sarcome d’Ewing, l’ostéosarcome, le rhabdomyosarcome ainsi que les tumeurs cérébrales, les progrès ces 15 dernières années ont été plus modestes. (1)

 

Ce dernier constat souligne la nécessité de développer des stratégies thérapeutiques innovantes. L’oncologie adulte bénéficie déjà de traitements qui ciblent plus spécifiquement que la chimiothérapie cytotoxique classique les anomalies moléculaires des cellules cancéreuses. Des succès similaires sont raisonnablement attendus dans le contexte pédiatrique (2).

 

 

(1) Smith MA et al : Outcomes for Children and Adolescents With Cancer: Challenges for the Twenty-First Century. J Clin Oncol , Published Ahead of Print on April 19, 2010; DOI : 10.1200/JCO.2009.27.0421

 

(2) Schultz KR et al :Improved early event-free survival with imatinib in Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia: A Children’s Oncology Group study. J Clin Oncol 27:5175-5181, 2009

Epidémiologie des cancers de l’enfant

Prof Christophe F. Chantrain, Institut Roi Albert II. Service d’hématologie et oncologie pédiatrique. Cliniques universitaires Saint-Luc.

 

christophe.chantrain@uclouvain.be

 

Les cancers de l’enfant sont rares et représentent environ 1 % de la globalité des cancers (1). Cependant, leur sévérité, la durée de leur traitement et leur évolution au long cours en font un problème de santé publique important. Dans nos pays industrialisés, les cancers représentent la deuxième cause de mortalité des enfants entre 1 et 14 ans, après les accidents. On estime aujourd’hui qu’un adulte sur 300 est un survivant d’une maladie cancéreuse survenue dans l’enfance. Chaque année en Europe, 1 enfant sur 7000 âgés de 0 à 14 ans, développera un cancer, ce qui représente 13000 nouveaux cas de cancers pédiatriques diagnostiqués annuellement (2). Concrètement en Belgique, environ 320 nouveaux cas de cancers pédiatriques sont recensés chaque année dont environ un quart est pris en charge dans le service d’hématologie et oncologie pédiatrique des Cliniques universitaires Saint-Luc.

 

Répartition et distribution des cancers pédiatriques selon l’âge

 

Les cancers de l’enfant ont des caractéristiques cliniques et biologiques très différentes de ceux de l’adulte. Alors que chez l’adulte, la plupart des tumeurs sont d’origine épithéliale (carcinomes) et se localisent majoritairement au niveau de l’arbre respiratoire, du tube digestif, de la peau, du sein et des organes génitaux féminins, les tumeurs pédiatriques dérivent en grande partie du système hématopoïétique (leucémies et lymphomes), du tissu embryonnaire (blastomes) ou des cellules mésenchymateuses (sarcomes). Les cancers pédiatriques sont également caractérisés par une progression rapide témoin d’une activité mitotique importante des cellules tumorales et synonyme d’une sensibilité accrue aux agents antinéoplasiques.

 

Les cancers de l’enfant sont répartis en 12 catégories selon la classification internationale des cancers de l’enfant (Tableau 1) (3). La figure 1 illustre la distribution globale des principaux cancers de l’enfant en Belgique qui est comparable à celle des autres pays industrialisés.

 

Les leucémies regroupant essentiellement les leucémies lymphoblastiques aiguës (LLA) et les leucémies myéloblastiques aiguës (LMA) sont, en fréquence, les premiers cancers pédiatriques. Les tumeurs du système nerveux central (SNC), comptant pour environ 20 % des tumeurs pédiatriques, représentent les tumeurs solides les plus communes de l’enfant. Par ordre de fréquence chez les enfants entre 0 et 14 ans, les autres tumeurs sont ensuite le neuroblastome, le néphroblastome et les lymphomes non hodgkiniens.

 

La distribution et les propriétés biologiques des cancers pédiatriques changent en fonction de l’âge de l’enfant au moment du diagnostic. La figure 2 décrit l’évolution et les pics de l’incidence des principales tumeurs en fonction de l’âge. Certaines tumeurs sont spécifiques de la petite enfance. Les tumeurs embryonnaires, incluant le neuroblastome, le néphroblastome, l’hépatoblastome et le rétinoblastome, sont presque exclusivement diagnostiquées avant l’âge de 6 ans. Parmi les leucémies, les LMA ont également une incidence accrue durant la première année de vie alors que les LLA sont caractérisées par un pic d’incidence entre 2 et 5 ans. D’autres tumeurs ont une distribution biphasique. Par exemple, les tumeurs du SNC ont un premier pic d’incidence de 0 à 10 ans et un second après 70 ans. Enfin certaines tumeurs sont rares chez les jeunes enfants mais ont une incidence élevée chez les adolescents. Ces tumeurs incluent les lymphomes de Hodgkin, les tumeurs osseuses, les cancers thyroïdiens et les mélanomes.

 

Evolution temporelle de l’incidence des cancers pédiatrique

 

Plusieurs études récentes menées en Europe, en Amérique du Nord et en Asie ont rapporté une augmentation de l’incidence des cancers pédiatriques au cours de dernières décennies (1,4,5). L’étude Automated Childhood Cancer Information System (ACCIS) regroupant 63 registres dans 19 pays européens a ainsi observé une augmentation annuelle moyenne de respectivement 1 % et 1,5 % pour l’incidence des cancers des enfants et des adolescents entre 1970 et 1999 (1). Cette tendance concerne la majorité des cancers pédiatriques même si l’importance relative de chaque tumeur dans cette évolution varie selon les études (1,5). De nombreux facteurs doivent être intégrés dans l’analyse de ces résultats. L’amélioration de la qualité des registres régionaux et nationaux a été avancée, mais elle n’explique qu’en partie cette augmentation (5). La disponibilité de techniques de diagnostic de plus en plus précises et l’établissement de programmes de dépistage systématiques influencent aussi cette évolution. La relation entre l’augmentation abrupte de l’incidence des tumeurs cérébrales et l’accessibilité aux techniques de résonance magnétique nucléaire au milieu des années 80, l’augmentation de l’incidence du neuroblastome au Japon suite au screening systématique des catécholamines urinaires en sont des exemples (6,7). Ces facteurs ne peuvent toutefois pas expliquer l’augmentation observée pour l’incidence de la majorité des tumeurs pédiatriques.

 

De telles données soulignent donc la nécessité d’une surveillance épidémiologique accrue à l’échelle locale et à l’échelle mondiale. La disponibilité de registres des cancers pédiatriques doit en effet permettre de localiser rapidement les zones géographiques à risque et les modifications d’incidences des différents cancers pour faciliter l’identification de facteurs de risque environnementaux ou génétiques.

 

 

Evolution du pronostic des cancers pédiatriques

 

Les dernières décennies ont également vu une amélioration importante du pronostic des cancers de l’enfant avec des taux de survie globale en Europe de 44 % dans les années 70 et 73 % dans les années 90 (1). Les LLA ont été parmi les premiers cancers pédiatriques à bénéficier de l’utilisation de chimiothérapies chez l’enfant. Le recours à des protocoles de traitements multicentriques associant des agents de chimiothérapie de plus en plus efficaces ainsi que le développement de nouvelles techniques de chirurgie ou de radiothérapie ont ensuite permis l’amélioration du pronostic vital de l’ensemble des tumeurs de l’enfant et de l’adolescent (1,8). La prise en charge des cancers pédiatriques a aussi bénéficié de l’amélioration des traitements supportifs (antibiotiques, facteurs de croissance…) qui ont réduit la mortalité, mais aussi la morbidité des pathologies tumorales et de leur traitement. Les recherches actuelles visent à disséquer les mécanismes de l’oncogenèse pour, d’une part permettre le développement de thérapeutiques ciblées et d’autre part classer les tumeurs selon leur sévérité et leur nécessité de traitements agressifs potentiellement toxiques. La morbidité au long cours particulièrement élevée parmi les  survivants de cancers pédiatriques confirme la nécessité de  traitements dont l’intensité et la toxicité sont ajustées en fonction du risque vital lié à la pathologie tumorale (9).

 

Conclusion

 

La surveillance épidémiologique des cancers pédiatriques tant sur le plan de leur incidence  que sur celui de leur devenir au long cours est un élément essentiel dans la prise en charge globale de ces pathologies. D’un point de vue préventif et mécanistique, les registres permettent de détecter les pics d’incidence dans l’espace et dans le temps et doivent permettre l’identification de facteurs exogènes ou endogènes contribuant à l’oncogenèse. D’un point de vue thérapeutique, le suivi au long cours des enfants traités permet une évaluation des traitements proposés, de leur efficacité et de leur toxicité.

 

De nombreux efforts doivent encore être réalisés à l’échelle régionale et internationale pour optimaliser ces outils de surveillance. L’augmentation de l’incidence des cancers pédiatriques observée ces dernières années dans plusieurs pays industrialisés est interpellante. La contribution exacte d’éléments tels que l’amélioration des registres, la disponibilité et l’efficacité des moyens de diagnostic est à préciser, mais ne doit pas écarter la recherche de facteurs environnementaux ou de conduites potentiellement à risque.

La leucémie lymphoblastique aiguë de l’enfant.

Prof Christiane Vermylen. Institut Roi Albert II. Service d’hématologie et oncologie pédiatrique. Cliniques universitaires Saint-Luc.

christiane.vermylen@uclouvain.be

 

La leucémie aiguë est le cancer le plus fréquemment rencontré chez l’enfant. Elle représente environ 30 % des cancers pédiatriques. La leucémie lymphoblastique aiguë (LLA) survient 5 fois plus souvent que la leucémie myéloblastique aiguë (LMA). En Belgique, 70 nouveaux cas de LLA sont diagnostiqués chaque année en pédiatrie. Le taux de survie des enfants atteints de LLA s’est considérablement amélioré depuis le début des années 1980 avec un taux de survie à 5 ans oscillant actuellement entre 78 et 85 %. Les progrès constatés sont obtenus grâce à la participation des jeunes patients à des études multicentriques internationales permettant d’analyser un très grand nombre de patients et leur offrir ainsi le traitement le plus adéquat, en limitant la toxicité aiguë et les effets secondaires tardifs.

 

Points d’appel

 

Les plaintes d’un enfant atteint de LLA sont aspécifiques : fièvre, saignement, douleurs osseuses, infection, adénopathies. La persistance inexpliquée de l’un de ces symptômes doit motiver la réalisation d’examens complémentaires. Parfois, des céphalées ou une paralysie d’un nerf crânien sont évocatrices d’une atteinte méningée. Un gonflement testiculaire non douloureux, ferme et persistant est aussi très suspect. Il est souvent retrouvé lors des rechutes de LLA. Une masse médiastinale antérieure découverte à la radiographie du thorax sera souvent présente dans les formes de LLA de type T (Figure 1). Celle-ci est caractéristique de la LLA de l’adolescent, forme souvent hyperleucocytaire, et peut s’accompagner de détresse respiratoire ou de syndrome cave supérieur.

 

Diagnostic différentiel

  • Arthrite juvénile rhumatoïde
  • Ostéomyélite
  • Aplasie médullaire
  • Infection par l’EBV
  • Leishmaniose (forme viscérale)
  • Autres cancers (neuroblastome, sarcome d’Ewing, rhabdomyosarcome)

 

Diagnostic de certitude

 

La plupart des enfants atteints de LLA présentent une anémie et/ou thrombopénie avec une leucocytose variable, une prédominance de lymphocytes et la présence de lymphoblastes au frottis sanguin. Les LDH et l’acide urique sont augmentés.

 

Un examen de la moelle doit être réalisé si l’on se trouve en présence de :

  • cellules atypiques au niveau sanguin
  • une atteinte de deux lignées sanguines
  • adénopathies ou d’une hépatosplénomégalie inexpliquées en présence de  cytopénies.

 

La LLA sera classifiée sur base de la cytologie, l’immunophénotypage (Lignée B ou T avec précision sur le degré de maturation des lymphoblastes), la cytogénétique et la biologie moléculaire (Tableaux 1 et 2).

 

Facteurs de pronostic

 

L’âge lors du diagnostic compris entre 1 et 10 ans ainsi qu’une leucocytose inférieure à 50 x 109 /mm3 sont des facteurs de bon pronostic. D’autres facteurs interviennent et sont repris dans le tableau 2 et les figures 2 et 3.

 

Traitement

 

Celui-ci comprend une phase d’induction, de consolidation et d’entretien ainsi qu’une prévention méningée par injection intrathécale de chimiothérapie. La radiothérapie et la greffe de cellules souches hématopoïétiques sont réservées à quelques cas particuliers.

 

Cas particulier : l’enfant de moins d’un an.

Les caractéristiques biologiques rendent le pronostic beaucoup plus sombre pour les enfants de moins d’un an. La plupart des nourrissons atteints de LLA ont une translocation impliquant le gène 11q23 (gène MLL : mixed-lineage leukemia). Ces leucémies constituent une entité particulière caractérisée par un taux élevé de non-réponse à l’induction et un pronostic très sombre malgré l’administration d’une chimiothérapie intensive. Les enfants dont le diagnostic est posé avant l’âge de 3 mois ont un pronostic particulièrement mauvais.

 

Nouveaux médicaments et nouveaux espoirs pour les formes réfractaires :

 

  • Clofarabine                toutes LLA
  • Nelarabine                  LLA de type T
  • Rituximab                  CD-20 positive
  • Imatinib mesilate        BCR-ABL positive

 

Références :

 

1.      Pieters R, Carroll WL. Biology and treatment of acute lymphoblastic leukemia. Hematol Oncol Clin North Am. 2010 Feb;24(1):1-18.

2.      Jeha S, Pui CH. Risk-adapted treatment of pediatric acute lymphoblastic leukemia. Hematol Oncol Clin North Am. 2009 Oct;23(5):973-90, v. Review.

3.      Pui CH, Robison LL, Look AT. Acute lymphoblastic leukemia. Lancet. 2008 Mar 22;371(9617):1030-43. Review.

 

La greffe de cellules souches hématopoïétiques.

Dr Sophie Dupont et Prof. Christiane Vermylen

Institut Roi Albert II. Service d’hématologie et oncologie pédiatrique. Cliniques universitaires Saint-Luc.

 

sophie.dupont@uclouvain.be, christiane.vermylen@uclouvain.be

 

La transplantation de cellules souches hématopoïétiques, technique développée depuis les années 1950, guérit de plus en plus de pathologies différentes. Elle permet de restaurer la fonction médullaire après une agression sévère, que ce soit une insuffisance médullaire idiopathique ou une destruction médullaire par une maladie, par des médicaments ou encore par des radiations ionisantes.

 

Indications

 

La transplantation de cellules souches peut être envisagée dans différentes circonstances.

On distingue 5 grands groupes d’indication :

 

  • les pathologies malignes, hématologiques ou non, dans lesquelles la transplantation a permis de faire de grands progrès en autorisant l’administration de doses très élevées de chimiothérapie.
  • l’insuffisance médullaire, acquise ou congénitale
  • les maladies congénitales des globules rouges qui, sans traitement, mènent à des complications sévères du fait de la surcharge en fer induite par les transfusions, ou à des événements neurologiques et cardio-pulmonaires pouvant avoir des conséquences létales chez l’adulte jeune (thalassémie, drépanocytose).
  • les immunodéficiences
  • certaines pathologies métaboliques (Krabbe, Hurler, Gaucher…)

 

Le graphique ci-dessous précise les indications retenues ces 35 dernières années dans notre maison.

 

Types de greffe

 

-    autogreffe

-    allogreffe géno-identique (fratrie)

-    allogreffe phéno-identique (donneur non apparenté, mais identique sur le plan des HLA)

-    allogreffe haplo-identique (donneur semi-identique comme les parents)

 

 

Autogreffe

Cette procédure consiste à rendre au patient ses propres cellules souches dans le décours d’un traitement par des doses létales de chimiothérapie ou par irradiation.

Le patient, après avoir subi un traitement visant à réduire la masse tumorale initiale et l’éventuel envahissement du compartiment médullaire, est soumis à une collecte de cellules souches hématopoïétiques. Ces cellules sont alors conservées par congélation.  Elles seront réinfusées par voie intraveineuse après traitement intensif pour permettre une récupération plus rapide.

 

Allogreffe

Cette procédure consiste à transférer chez un patient des cellules souches hématopoïétiques d’un donneur compatible au niveau des antigènes tissulaires du complexe majeur d’histocompatibilité (HLA). Différents antigènes sont déterminants pour préciser au mieux la compatibilité tissulaire de deux personnes. Actuellement, les avancées de la biologie moléculaire nous permettent d’améliorer le résultat des greffes en évaluant la compatibilité sur base de 6 antigènes différents (A, B, C, Dr, Dp, Dq). Les tests de compatibilité sont réalisés sur les leucocytes prélevés en périphérie lors d’une prise de sang classique et les résultats obtenus en une quinzaine de jours.

 

 

Allogreffe apparentée (géno-identique ou haplo-identique)

Le donneur fait partie de la famille directe du receveur. Les antigènes HLA sont hérités de façon co-dominante. Au sein d’une fratrie, chaque membre a donc une chance sur 4 d’être compatible avec le patient en attente (géno-identique). Si plusieurs donneurs sont compatibles, différents éléments peuvent intervenir dans le choix définitif tel que l’état de santé du donneur, son groupe sanguin, son sexe et son statut sérologique vis-à-vis du cytomégalovirus.

S’il n’y a pas de donneur parmi la fratrie ni de donneur au sein du registre, et pourtant une urgence vitale à réaliser une allogreffe, il arrive qu’un des parents soit choisi comme donneur. Ceux-ci sont semi-compatibles avec leur enfant (greffe haplo-identique). Les risques liés aux réactions secondaires sont accrus et ceux-ci doivent être mis en balance avec les bénéfices potentiels.

 

Allogreffe non apparentée (phéno-identique)

S’il n’y a pas de donneur apparenté, une recherche de donneur compatible est lancée dans les registres nationaux et internationaux. Les chances de trouver un donneur compatible sont supérieures si l’on cherche dans une population de même origine ethnique. Ainsi, un patient d’origine chinoise trouvera plus facilement un donneur non apparenté dans la banque de donneurs de Hong Kong. Certaines populations sont malheureusement encore sous représentées dans les banques de donneurs, ce qui diminue les chances de trouver un bon donneur compatible. (1)

 

Source des cellules souches hématopoïétiques

 

Les cellules souches hématopoïétiques sont des cellules jeunes qui peuvent donner naissance aux différentes lignées cellulaires sanguines et qui sont capables d’un autorenouvellement suffisant pour permettre une pérennité de la fonction médullaire. On retrouve ce type de cellules à différents niveaux.

 

-    moelle osseuse

-    cellules souches périphériques

-    sang de cordon

-    cellules embryonnaires, mésenchymateuses

 

Moelle osseuse

Celle-ci est prélevée au niveau des os du bassin, chez un patient anesthésié, comme illustré dans la Figure 1. Le donneur doit subir une évaluation médicale spécifique pour exclure les facteurs de risque liés à l’anesthésie. Le greffon peut être réinfusé au receveur après filtration pour éviter la transfusion d’esquilles osseuses. Une manipulation du greffon sera réalisée en cas d’incompatibilité des groupes ABO.

 

Cellules souches périphériques

Une autre technique de don de cellules souches hématopoïétiques consiste à stimuler leur prolifération par facteur de croissance injecté par voie sous-cutanée dans les jours qui précèdent le prélèvement. Les cellules en expansion débordent dans la circulation périphérique et peuvent être collectées par aphérèse (Figure 2).

 

 

Sang de cordon

Les cellules hématopoïétiques jeunes se retrouvent en nombre suffisant dans le sang du cordon ombilical (Figure 3). En effet à cette période, les cellules souches hématopoïétiques migrent du foie vers le compartiment médullaire osseux et se promènent donc dans le sang. Elles sont collectées immédiatement après la naissance, sans préjudice pour l’enfant. Après clampage du cordon ombilical, le sang ombilical et placentaire est récolté. Les contractions utérines favorisent l’expulsion du sang dans la poche de collecte. Ce sang est congelé, conservé en banque. L’enfant et la maman sont suivis pendant plusieurs mois afin de s’assurer qu’ils ne développent aucune maladie transmissible par les cellules hématopoïétiques. Au bout de 6 mois, le cordon peut être libéré de la quarantaine et délivré. (2)

 

Cellules embryonnaires et mésenchymateuses

Ces cellules n’ont pas de potentiel hématopoïétique réel, mais elles peuvent être injectées par voie veineuse pour exercer leur effet au niveau de différents organes malades.

Les cellules embryonnaires sont dérivées de tissu embryonnaire et sont intéressantes, car elles ont un grand potentiel de différenciation. Ces cellules ont été sujettes à controverse étant donné les problèmes éthiques soulevés par la destruction possible d’embryons pour les obtenir. Les cellules souches mésenchymateuses sont également présentes dans la moelle osseuse. Elles ont un large potentiel de différenciation tissulaire. En outre, elles exerceraient une immunomodulation intéressante dans des situations de rejet ou de réaction du greffon contre l’hôte non contrôlées.

 

Conditionnement

 

Afin que les cellules greffées puissent s’installer dans les travées osseuses du receveur, il est indispensable que celles-ci soient libres. En outre, il faut qu'elles ne soient pas l'objet d'une réaction immunitaire de rejet. C’est pourquoi, hormis dans de rares cas de déficit immunitaire particulièrement sévère, il est indispensable de conditionner le patient.

On utilise soit de la chimiothérapie, soit de la radiothérapie. Les combinaisons de traitements sont choisies en fonction de la pathologie sous-jacente. Leur intensité est généralement d’autant plus importante que la pathologie est sévère.

 

-    Myéloablatif

-    Réduit

-    Minigreffe

 

 

Conditionnement myéloablatif

Le conditionnement classique se veut myéloablatif, c’est-à-dire qu’il vise non seulement à avoir une action contre la maladie maligne, mais aussi à supprimer la moelle propre du patient pour permettre aux nouvelles cellules de prendre place aisément dans les cavités médullaires. Ce traitement est souvent toxique pour de nombreux organes.

 

Conditionnement réduit

Le conditionnement réduit est proposé dans des situations où le patient présente des comorbidités qui rendent le conditionnement classique très dangereux. Dans ces cas, le greffon lui-même peut aider à combattre la pathologie sous-jacente, par l’effet GVL notamment (réaction du greffon contre la leucémie). Ce traitement est nettement moins toxique et mieux toléré à court et à long terme. Il est de plus en plus souvent discuté dans les situations de pathologies non malignes. (3)

 

Minigreffe

Ce terme est utilisé tantôt pour parler du conditionnement réduit, tantôt pour désigner une infusion de lymphocytes du donneur destinée à consolider la prise d’un greffon après conditionnement réduit. Dans ces situations, on utilise ce type d’infusion pour donner un avantage prolifératif à la moelle du donneur par rapport à la moelle du receveur,  toujours présente éventuellement en petite quantité.

 

La transplantation

 

L’administration des cellules souches se déroule toujours de la même façon, quel que soit le type de greffon. On transfuse les cellules par voie intraveineuse dès que l’on est sûr que le conditionnement ne peut plus avoir de répercussion sur le greffon.

S’en suit une période plus ou moins longue d’aplasie profonde durant laquelle le patient est particulièrement sensible aux infections bactériennes et fongiques, raison pour laquelle le patient reste hospitalisé en milieu stérile (Figure 4).

Au bout de 2 à 4 semaines, on constate une reprise progressive de la fonction médullaire et une sortie de phase de neutropénie.

 

Différences de résultats selon le type de cellules souches

 

Cellules souches périphériques

Moelle

Sang de cordon

Compatibilité HLA

Compatibilité indispensable

Compatibilité indispensable

Moins de restriction

Prise du greffon

La plus rapide (10-12j)

Intermédiaire (13-18j)

Lente (21-30j)

Risque de GVHD aiguë

Moyen

Moyen

Faible

Risque de GVHD chronique

Très élevé

Moyen

Faible

GVHD : graft versus host disease

 

 

Complications (4)

 

Infections

Les infections précoces sont principalement bactériennes ou fongiques. Cependant, même après récupération médullaire, le système immunitaire reste encore relativement immature et le patient peut présenter durant la première année des infections virales particulièrement agressives.

 

Graft-versus-host disease ou réaction du greffon contre l’hôte

On entend par cette appellation les manifestations cliniques de la réaction inflammatoire liée à la confrontation entre le système immunitaire du donneur et les antigènes du receveur. Ceci peut donner naissance en phase aiguë à un tableau fébrile, à une atteinte cutanée inflammatoire plus ou moins sévère, à des diarrhées importantes et à une atteinte hépatique. En phase chronique, les atteintes les plus fréquentes se trouvent au niveau musculo-cutané, digestif ou respiratoire. Ceci peut porter atteinte à la qualité de vie du patient.

 

Microangiopathie

Dans les allogreffes où l’on utilise les inhibiteurs de la calcineurine, on peut observer une vasculite systémique menant à un tableau d’hémolyse intravasculaire, de thrombopénie par consommation périphérique et d’atteinte de la fonction rénale. Ces manifestations s’améliorent généralement avec la diminution de l’immunosuppresseur incriminé.

 

 

Références

 

1. Handgretinger R, Kurtzberg J, Egeler RM, Indications and donor selections for allogeneic stem cell transplantation in children with hematologic malignancies. Pediatr Clin North Am. 2008 Feb;55(1):71-96

2. Locatelli F. Improving cord blood transplantation in children. Br J Haematol. 2009 Oct;147(2):217-26.

3. Satwani P & al ,Reduced intensity conditioning and allogeneic stem cell transplantation in childhood malignant and nonmalignant diseases.Bone Marrow Transplant. 2008 Jan;41(2):173-82

4. Miano M & al, Early complications following haematopoietic SCT in children. Bone Marrow Transplant. 2008 Jun;41 Suppl 2:S39-42

Don d’organe, greffe de moelle et bébé médicament

Martine Vander Marcken

Institut Roi Albert II, Service d’hématologie et oncologie pédiatrique. Cliniques universitaires Saint-Luc.

 

martine.vandermarcken@uclouvain.be

 

A l’occasion de la sortie en salle du film de Nick Cassavetes : « Ma vie, pour la tienne » (My sister’s keeper), film qui aborde de façon hollywoodienne à la fois la problématique du bébé-médicament, de la greffe de moelle et celle du don d’organe intrafamilial, j’ai été interviewée, par le « Journal du Médecin »[i]sur l’impact psychologique de ces thérapeutiques au sein des familles.

Voici quelques extraits de mes réponses au journaliste, Mr L. Ruidant  :

 

« Dans notre service, nous avons une longue expérience des dons et des greffes de moelle osseuse et, aussi loin que nous puissions remonter dans le temps, mes collègues et moi-même, nous n’avons pas connaissances de problèmes psychologiques majeurs liés à la greffe de moelle. Il s’agit d’une période éprouvante tant physiquement que psychiquement, mais grosso modo, cela se passe bien ensuite. Qu’une greffe, comme tous les événements forts de la vie, puisse bouleverser l’histoire d’une famille et qu’elle laisse une cicatrice, c’est une évidence. Mais, si l’accompagnement a été bien pensé, dans le respect des valeurs de la famille et de chacun de ses membres, alors la cicatrice peut être belle au lieu d’être vilaine et douloureuse. »

 

« Dans le cas de greffe intrafamiliale, nous veillons toujours à rencontrer le donneur, frère ou sœur, de l’enfant malade. Il faut s’assurer que l’enfant a bien compris la procédure, qu’il peut exprimer ses doutes, ses craintes, et poser toutes ses questions et parfois anticiper celles-ci. Nous insistons aussi sur le fait que le don d’un peu de sa moelle est une aide précieuse et importante, mais que lui n’est pas le sauveur de celui qui recevra ce don et qu’il n’est en rien responsable de ce qui va se passer ensuite, de la réussite ou non de la greffe, d'éventuelles complications. La suite dépend en partie de la prise en charge médicale, mais pas uniquement, car les médecins ne sont pas tout puissants. Nous travaillons cela aussi avec les parents et bien sûr avec l’enfant malade. »

 

« Le recours à un greffon de banque de donneur soulève lui aussi bien des inquiétudes pour l’enfant-receveur. La peur de perdre sa propre identité, d’hériter de caractéristiques physiques ou psychiques de cet inconnu et de ne plus être reconnu par les siens est une problématique fréquemment évoquée. Il ne suffit pas de balayer ces inquiétudes par des arguments scientifiques qui passent loin au-dessus de la tête de l’enfant. Il faut d’abord prendre le temps d’entendre les craintes que l’enfant ose à peine formuler quant à son intégrité et son altérité.

La préparation psychologique à la greffe est importante, mais il faut aussi assurer le suivi en postgreffe afin de pouvoir prévenir certains problèmes. »

 

« Le recours au bébé médicament ou bébé double espoir, bien que rare encore dans notre pratique, soulève de nombreuses questions éthiques et psychologiques. Il me semble très délicat de recourir à un procédé aussi sophistiqué, mais ce n’est pas nécessairement négatif à condition de redoubler de prudence, de fixer des règles et des critères permettant d’éviter toute dérive eugénique. Il faut prévoir une guidance des parents, les amener à une juste réflexion sur la façon dont ils envisagent la venue de ce bébé, sur ce qui sera dit, à cet enfant, quant aux raisons pour lesquelles il a été conçu, s’il est utile de lui en parler et à quel moment. Et si l’un des parents avoue qu’il n’a pas trop envie de procréer cet enfant, cela devrait être retenu tout de suite comme un obstacle à la réalisation de la FIV et du DPI. »

« Je ne veux pas banaliser le bébé médicament, mais je ne veux pas non plus qu’on diabolise certaines avancées de la médecine curative en arguant de l’instrumentalisation de l’enfant. Depuis que l’humanité existe, des enfants ont été conçus pour des tas de bonnes et de mauvaises raisons, certaines parfois bien moins louables que celle de vouloir sauver un autre enfant. Le tout est de permettre à cet enfant médicament, comme pour tous les enfants, de se libérer des circonstances particulières qui l’ont vu naître pour qu’il devienne le sujet de sa propre vie. »



[i] Le Journal du Médecin, 30ème année, n°2039 et 2040 , 20et24 novembre 2009

Les tumeurs cérébrales malignes de l'enfant

Prof Bénédicte Brichard1, Prof Marie Cécile Nassogne2

 

Institut Roi Albert II, Service d’Hématologie et Oncologie Pédiatrique1 et Service de Neurologie Pédiatrique2. Cliniques universitaires Saint-Luc.

 

benedicte.brichard@uclouvain.be, marie-cecile.nassogne@uclouvain.be

 

 

Introduction

 

Les tumeurs cérébrales malignes sont la 2e cause de cancer chez l’enfant après les leucémies lymphoblastiques aiguës. Elles sont la 1re cause de tumeur maligne solide en pédiatrie et restent aujourd’hui une cause majeure de mortalité par cancer à cet âge.

Il s’agit d’un groupe de maladies très hétérogène de caractérisation complexe, et encore mal connu. Certaines d’entre elles ont une parenté anatomopathologique avec les tumeurs de l’adulte, d’autres par contre sont spécifiques de l’enfant. Leur risque évolutif est non seulement local, mais aussi de dissémination principalement à l’intérieur du système nerveux central. Les tumeurs cérébrales, mais aussi leurs traitements vont perturber un cerveau qui est encore en cours de développement, engendrant de ce fait des symptômes liés à leur localisation, mais aussi à moyen terme des symptômes consécutifs à des perturbations de certains processus de développement.

Durant les 20 dernières années, les progrès de l’imagerie cérébrale (la tomodensitométrie et surtout l’imagerie par résonance magnétique) ont été essentiels pour mieux localiser ces tumeurs optimalisant de ce fait la prise en charge, que ce soit sur le plan de la caractérisation de la tumeur, sur le plan neurochirurgical ou pour cibler un traitement par rayons. Des progrès importants ont été réalisés aussi dans les thérapeutiques. L’amélioration des techniques neurochirurgicales, d’anesthésie et de réanimation a entraîné une nette diminution de la morbidité et de la mortalité opératoires. L’apparition des appareils de radiothérapie de haute énergie et le raffinement de la dosimétrie ont permis également avec plus d’efficacité et moins de toxicité de délivrer les doses de rayons nécessaires sur de plus grands volumes. Enfin, plus récemment on a pu démontrer l’activité des associations de chimiothérapie dans certains types histologiques de tumeur cérébrale de l’enfant, rendant aujourd’hui cet outil thérapeutique souvent indispensable.

Grâce à ces nouveautés techniques, des avancées thérapeutiques spectaculaires ont pu être réalisées dans certains types de tumeurs : ainsi, les grands enfants traités pour médulloblastome non métastatique avec exérèse complète ont-ils aujourd’hui une probabilité de survie à 5 ans d’environ 60 à 70 %. Pourtant, les tumeurs cérébrales malignes dans leur ensemble, font certainement partie des cancers de l’enfant qui ont le moins bénéficié des progrès thérapeutiques récents. Le risque de mortalité est encore extrêmement élevé pour certaines d’entre elles, les gliomes malins infiltrants du tronc cérébral notamment. De plus, l’observation prolongée des malades survivants à une tumeur cérébrale traitée dans l’enfance a mis en évidence le risque majeur de séquelles liées à la tumeur et à son traitement, et en particulier, celles liées à l’irradiation du système nerveux en développement. Ainsi, le risque de séquelles neurologiques, intellectuelles, psychomotrices, endocriniennes de l’irradiation encéphalique ou orthopédiques de l’irradiation spinale a-t-il un poids important dans les choix thérapeutiques actuels.

 

Epidémiologie et classification anatomopathologique

 

Les tumeurs cérébrales pédiatriques peuvent être classées en fonction de leur type histologique et de leur siège. La figure 1 précise les différents types anatomopathologiques et leur localisation. Leur répartition chez les enfants de moins de 15 ans est précisée dans le Tableau 1.

Les tumeurs neuro-ectodermiques primitives rares à l’âge adulte sont certainement les plus caractéristiques de l’âge pédiatrique. La plus fréquente est le médulloblastome, souvent localisé au niveau du cervelet. Il s’agit de tumeurs de type embryonnaire, plus ou moins bien différenciées, pouvant montrer des images de regroupement cellulaire en « rosette » caractéristiques de l’origine neuro-ectodermique. L’étude immunohistochimique peut montrer des signes de différenciation neuronale (protéine du neurofilament) ou gliale.

Les tumeurs gliales sont assimilables sur le plan histologique aux gliomes de l’adulte et leur classification en fonction de leur degré de malignité a été récemment remaniée. La répartition des localisations des tumeurs gliales est différente chez l’enfant de celle de l’adulte. En effet, il existe une proportion élevée de gliomes du tronc cérébral pour lesquels les informations histologiques manquent souvent en raison des dangers de la biopsie dans la plupart de ces formes, alors que les gliomes supratentoriels, hémisphériques ou de la ligne médiane sont proportionnellement plus rares que chez l’adulte. 

Le troisième groupe histologique fréquent dans les tumeurs cérébrales de l’enfant est celui des épendymomes qui sont - là encore - développés le plus souvent au niveau de la fosse postérieure et, plus rares, à l’étage supratentoriel.

Les autres types histologiques de tumeur intracrânienne de l’enfant sont plus rares et sont résumés dans le Tableau 1.

La survie globale des enfants traités pour ces tumeurs est proche de 70 %, avec de très grandes différences d’un type tumoral à l’autre.

 

Symptômes et signes

 

La circonstance révélatrice la plus fréquente des tumeurs cérébrales de l’enfant est l’hypertension intracrânienne. Le début en est le plus souvent subaigu et non spécifique. 

Chez l’enfant d’âge scolaire, il s’agit souvent de troubles du comportement (baisse de l’activité ludique et des performances scolaires, fatigabilité) alors que les céphalées sont souvent vagues et intermittentes. Le tableau typique est souvent plus tardif : céphalées matinales soulagées par des vomissements, troubles visuels de type diplopie, troubles d’équilibre. L’examen du fond d’œil, même lors des signes précoces, peut retrouver un œdème papillaire, mais, quoi qu’il en soit, devant ces signes fonctionnels, l’interrogatoire et l’examen clinique attentif doivent faire prescrire les explorations neuroradiologiques dans les délais les plus brefs. 

Chez le petit enfant, les signes révélateurs sont souvent trompeurs : irritabilité, anorexie, anomalies du développement psychomoteur (retard et/ou perte des acquisitions). Il peut s’agir aussi, éventuellement isolée, d’une augmentation rapide du périmètre crânien associé ou non à un bombement de la fontanelle. L’examen du fond d’œil est souvent peu contributif à cet âge. Là encore, un tel tableau clinique impose des explorations complémentaires en urgence.

Associés à l’hypertension intracrânienne ou indépendants d’elle, d’autres signes cliniques peuvent être révélateurs ou bien retrouvés lors de l’examen clinique et dépendent de la localisation de la tumeur (Figure 2). Il peut s’agir d’un syndrome cérébelleux (classiquement à prédominance statique dans une atteinte vermienne ou cinétique dans une atteinte hémisphérique), d’une atteinte des nerfs crâniens souvent retrouvée dans les tumeurs du tronc cérébral, d’un déficit moteur associé éventuellement à un syndrome pyramidal, plus rarement d’un déficit sensitif. La comitialité est rarement une circonstance de découverte de tumeur cérébrale chez l’enfant, mais des crises partielles sensitives ou motrices peuvent révéler une tumeur hémisphérique supratentorielle. Pratiquée dans les plus brefs délais devant un de ces signes, l’imagerie est une étape fondamentale, avec en particulier l’IRM qui précise la localisation et l’extension tumorale.

 

Facteurs favorisants

 

Deux grands types de facteurs favorisent la survenue de tumeurs du système nerveux central. Il s’agit des radiations ionisantes et de certains syndromes associés à des anomalies génétiques.

Il y a un risque non négligeable de développer une tumeur cérébrale (méningiome ou gliome malin) plusieurs années après une forte irradiation cérébrale réalisée pour le traitement d’une leucémie ou d’une première tumeur de la tête chez un enfant.

Certaines maladies ou syndromes rares associés à des anomalies génétiques favorisent la survenue de tumeurs primitives du système nerveux central. Le plus fréquent de ces syndromes est la neurofibromatose de type 1 ou maladie de von Recklinghausen.

 

Problèmes thérapeutiques spécifiques

 

-Généralités

L’utilisation de chaque procédure thérapeutique doit être évaluée en fonction de ses avantages et risques potentiels. Ainsi, l’exérèse chirurgicale ne doit-elle être complète que si elle ne compromet pas le pronostic fonctionnel neurologique. De même, doit-on tenir compte des dommages potentiels prévisibles dans le choix des doses et des territoires irradiés de façon curative (la tumeur primitive, les éventuelles métastases) ou de façon prophylactique (l’ensemble du système nerveux central). Enfin, une chimiothérapie doit être utilisée de manière rationnelle : soit avec des combinaisons de médicaments qui ont déjà fait la preuve de leur activité notamment dans les médulloblastomes ; soit en étudiant une association nouvelle ou une indication nouvelle de traitement dans le cadre d’essais multicentriques coopératifs. L’étude de l’efficacité et de la toxicité, à  court et à long terme, de ces traitements ne peut être réalisée que dans le cadre d’études coopératives multidisciplinaires impliquant les groupes de neurochirurgie et neuropédiatrie, d’oncologie pédiatrique et de radiothérapie.

 

-Neurochirurgie

L’intervention neurochirurgicale est le plus souvent le geste thérapeutique initial. Elle a largement bénéficié des progrès techniques réalisés durant les deux dernières décennies. Il s’agit de :

  • l’anticipation du geste chirurgical grâce à la qualité de l’imagerie
  • la qualité du geste grâce aux nouvelles techniques chirurgicales (microscope opératoire ; aspirateur chirurgical ultrasonique ou laser ; neuronavigation : technique de chirurgie assistée par ordinateur). En fonction de chaque situation, le neurochirurgien peut décider de pratiquer l’exérèse d’une tumeur en plusieurs temps, et/ou d’utiliser plusieurs voies d’abord différentes
  • la qualité de l’environnement opératoire grâce aux progrès de la neuroanesthésie.

Grâce à ces progrès, la mortalité périopératoire est devenue très faible. La neurochirurgie s’inscrit dans une approche multidisciplinaire pour laquelle l’exérèse complète d’emblée de la tumeur n’est plus forcément la règle. Par exemple, on discute l’opportunité d’une exérèse complète d’une lésion située dans une zone motrice du cerveau. Le risque d’une aggravation neurologique postopératoire n’est pris qu’en l’absence d’un traitement médical susceptible de traiter une tumeur inopérable. Pour les tumeurs germinales malignes intracrâniennes, si le diagnostic a pu être fait auparavant, l'exérèse chirurgicale se pratique, en règle, dans un deuxième temps, après traitement médical.

Des biopsies stéréotaxiques ou à crâne ouvert peuvent être indiquées avant le traitement de certaines tumeurs cérébrales, en particulier lorsque l’histoire clinique, l’aspect de la tumeur ou les difficultés d’exérèse prévisibles font s’interroger sur l’intérêt d’une exérèse chirurgicale première.

Certains enfants avec une tumeur de la fosse postérieure présentent une hypertension intracrânienne aiguë consécutive à une hydrocéphalie induite par la tumeur. Dans un premier temps, l’hydrocéphalie peut être traitée par la réalisation d’une ventriculo-cisternostomie ou si cette dernière technique ne peut pas être réalisée par la mise en place d’une dérivation ventriculo-péritonéale.

Cette stratégie chirurgicale, prenant en compte le contrôle de l'hydrocéphalie, permet d’amener l’enfant à l’intervention dans de bien meilleures conditions et fait que, dans la majorité des cas, les suites opératoires sont simples. Les aggravations neurologiques postopératoires sont généralement régressives.

Le suivi postopératoire a une importance majeure pour l’évaluation du résultat des traitements. L'existence et la durée d'un coma postopératoire, l’existence de complications telles qu’un syndrome de « mutisme », les infections postopératoires, une hypertension intracrânienne secondaire, sont des facteurs qui participent aux séquelles neuropsychologiques observées à long terme. Les enfants bénéficient dès le début de leur hospitalisation d’une prise en charge multidisciplinaire de rééducation (logopèdes, kinésithérapeutes, psychologues et ergothérapeutes) visant à optimaliser leur évolution neurologique. 

 

 

-Radiothérapie

L’irradiation cérébrale est nécessaire dans la majorité des cas de tumeur maligne ou parfois même pour des cas de tumeur bénigne. 

Sa réalisation doit tenir compte de la nature de la tumeur, de l’âge de l’enfant, du volume tumoral à traiter, de la localisation et du mode de dissémination tumorale. Le souci permanent est d’épargner au mieux les tissus sains. La radiothérapie conformationnelle utilise plusieurs faisceaux d’irradiation convergents vers la cible. 

On peut actuellement, dans certaines situations, moduler l’intensité de chaque faisceau et ainsi épargner au mieux les tissus sains tout en augmentant la dose ciblant la tumeur. 

La protonthérapie commence à être utilisée chez l’enfant. Son intérêt théorique est de pouvoir délivrer une dose élevée de radiothérapie dans un volume mieux ciblé.

L’irradiation stéréotaxique et le gamma-knife ont peu d’indications chez l’enfant, car ils sont surtout adaptés au traitement de tumeurs de petits volumes.

 

-Chimiothérapie

Les objectifs de la chimiothérapie sont d’améliorer la survie des enfants porteurs d’une tumeur cérébrale en "prévenant" l'apparition de métastases, de faciliter l’épargne des zones fonctionnelles et de remplacer tout ou partie de la radiothérapie. Cependant, la barrière hématoencéphalique ne laisse passer que certaines molécules. De petites molécules, en particulier les agents alkylants, les dérivés du platine, peuvent traverser cette barrière dont on sait, par ailleurs, qu’elle est profondément altérée au sein des tumeurs cérébrales. Les produits actifs dépendent du type tumoral. Les combinaisons de substances retenues le plus souvent dans les tumeurs cérébrales de l’enfant comprennent des dérivés du platine (Cisplatine ou mieux actuellement Carboplatine), agents alkylants et nitrosourées, épipodophylotoxines et agents alcaloïdes.

 

Conclusion

 

Le diagnostic précoce de tumeur cérébrale chez un enfant est parfois difficile, car les signes d’appels peuvent être trompeurs. Un interrogatoire et un examen clinique attentifs pourront cependant souvent permettre de l’évoquer et faire demander des explorations neuroradiologiques en urgence.

La prise en charge multidisciplinaire des tumeurs cérébrales malignes de l’enfant est indispensable, coordonnant l’action des neurochirurgiens, pédiatres oncologues, neuropédiatres et radiothérapeutes au sein d’essais cliniques, le plus souvent coopératifs multicentriques. Les choix thérapeutiques sont orientés par le souci d’une plus grande efficacité de l’action coordonnée de ces 3 types de traitement et par celui d’une moindre toxicité, de façon à ne pas compromettre le pronostic neurologique fonctionnel et intellectuel. La surveillance prolongée de ces enfants est indispensable. L’aide de structures rééducatives spécialisées pour optimiser la réinsertion scolaire puis professionnelle est souvent nécessaire ; des explorations endocriniennes permettent de compenser d’éventuels déficits hormonaux iatrogènes ou liés à la tumeur elle-même : un suivi neurosensoriel, en particulier visuel et auditif, est également nécessaire.

Les problèmes thérapeutiques actuels concernent donc, non seulement l’amélioration de l’efficacité des traitements, mais également la diminution de leur toxicité. L’utilisation optimale de nouveaux médicaments pourra peut-être participer à l’amélioration de ces résultats. Des données expérimentales récentes de thérapie génique dans les gliomes utilisant des rétrovirus s’incorporant spécifiquement dans les cellules tumorales en croissance ouvrent également de nouvelles perspectives thérapeutiques « idéales » sur le plan expérimental, puisque spécifiques et actives au niveau des tissus tumoraux et sans toxicité au niveau du parenchyme cérébral sain. Avant l’utilisation de telles approches en neurooncologie pédiatrique, la tâche principale reste la prise en charge précoce et multidisciplinaire de ces patients et le souci constant de diminuer les séquelles des traitements.

 

 

 

Messages clés

·        Les tumeurs du système nerveux central sont les tumeurs solides de l’enfant les plus fréquentes. Il s’agit d’un ensemble hétérogène de tumeurs, issues de tissus différents, dont le point commun est de se développer dans le cerveau ou la moelle épinière, ce qui pose des problèmes diagnostiques et thérapeutiques spécifiques.

·        Les signes cliniques dépendent de la zone touchée par la tumeur : hypertension intracrânienne aiguë, et signes liés à une atteinte sus- ou sous-tentorielle. L’imagerie est une étape fondamentale, avec en particulier l’IRM qui précise la localisation et l’extension tumorale.

·        Le traitement comprend la neurochirurgie souvent complétée de la radiothérapie. La chimiothérapie vient, surtout chez le petit enfant, remplacer, au moins partiellement, la radiothérapie. Les stratégies thérapeutiques visent à diminuer les séquelles neuropsychologiques importantes, surtout liées à la chirurgie et à la radiothérapie.

·        Malgré les progrès importants de l’imagerie, de la neurochirurgie et de la radiothérapie, le pronostic de ces tumeurs reste réservé pour certaines d’entre elles et les séquelles, endocriniennes et neurologiques, importantes.

La génétique du rétinoblastome : De l’approche diagnostique aux perspectives thérapeutiques

Prof Bénédicte Brichard1, Prof Patrick De Potter2, Prof Jean Luc Gala3

 

Institut Roi Albert II, Service d’Hématologie et Oncologie Pédiatrique; Service d’Ophtalmologie2 et Centre de Technologies moléculaires appliquées3, Cliniques universitaires Saint-Luc.

 

Benedicte.Brichard@uclouvain.be

 

Introduction

 

Le rétinoblastome est la tumeur maligne oculaire la plus fréquente de l’enfant. Son incidence est de 1/15.000 à 1/20.000 naissances. Son pronostic est excellent : plus de 95 % des enfants sont guéris dans les pays industrialisés. Les deux symptômes les plus fréquents révélateurs sont la leucocorie (reflet blanc dans la pupille) [Figure 1] et le strabisme. L’examen du fond d’œil permet le diagnostic [Figure 2a]. À peu près 80% des enfants avec un rétinoblastome sont diagnostiqués avant l’âge de 3 ans. Approximativement, 45 % des rétinoblastomes sont des cas « héréditaires » conséquence d'une mutation germinale de ce gène. Ces patients seront prédisposés à avoir des tumeurs oculaires bilatérales. À l’opposé, 55 % des rétinoblastomes sont des formes unilatérales sporadiques, non héréditaires. 

L’énucléation et l’irradiation oculaire par radiothérapie externe étaient le traitement standard du rétinoblastome préconisé il y a 20 ans. Le traitement actuel consiste, si possible, en un traitement conservateur associant de la chimiothérapie et des interventions oculaires locales (thermothérapie, cryothérapie, laser, plaque locale de radioiode) de manière à conserver l’œil et la vision [Figure 2b]. [1-4]

Les Cliniques universitaires Saint-Luc sont un centre de référence dans le traitement du rétinoblastome en Europe. En moyenne, 12 nouveaux cas/an y sont pris en charge. Aux membres de ces familles, nous devons offrir non seulement un traitement médical de référence, mais également un conseil génétique approprié.

 

Génétique

 

- Importance du test génétique

Tandis que la majorité des rétinoblastomes héréditaires peuvent être cliniquement identifiés (tumeur bilatérale ou multifocale, histoire familiale positive), 5 à 10 % des patients ont, néanmoins, des tumeurs à un seul œil et n’ont pas d’histoire familiale, ce qui fait d’eux des patients indistinguables des formes sporadiques. Si le dépistage du gène RB1 a démontré ses bénéfices évidents, la recherche systématique des mutations dans le gène reste très difficile car ces mutations sont uniques et peuvent se trouver à n’importe quel endroit du gène. Plus de 930 mutations différentes ont été décrites [5]. Les anomalies sont extrêmement hétérogènes, allant de la mutation ponctuelle localisée de manière aléatoire sur le gène, en perte de fragment plus ou moins important affectant la structure même du gène RB1, ou encore en perte complète d’un allèle ou d’un morceau de chromosome [6-8].

 

 

- Considérations générales

Les formes héréditaires de rétinoblastome sont transmises selon un mode autosomique dominant bien que les mutations des 2 allèles du gène RB1 soient nécessaires pour développer la maladie. La fonction normale de la protéine produite par le gène RB1 est de freiner le cycle de division cellulaire. La perte du gène RB1, gène suppresseur de tumeur, entraîne une multiplication cellulaire anormale. Le gène responsable du rétinoblastome a été localisé sur le chromosome 13q14. 

On appelle rétinoblastome « héréditaire » toute forme de rétinoblastome transmissible : tous les rétinoblastomes bilatéraux sont héréditaires, mais 10 à 15% des unilatéraux le sont également. Parmi les formes héréditaires de rétinoblastome, on définit également les formes « familiales » par l'existence d'au moins 2 patients atteints dans une même famille, le plus souvent 1 parent et 1 enfant. Le bon pronostic actuel de cette maladie se traduit par une augmentation de la proportion des formes familiales.

 

- La théorie de Knudson

En 1971 Knudson proposa, sur base de données épidémiologiques, l'hypothèse selon laquelle deux événements mutationnels successifs sont nécessaires au développement d'un rétinoblastome (« two-hit » model) [Figure 3]. Ces deux mutations concernent chacun des 2 allèles du gène RB1[4]

Dans les formes héréditaires de rétinoblastome, il existe une anomalie constitutionnelle (toutes les cellules du corps en sont porteuses) d'un des deux gènes RB1. Il suffit dès lors qu'un second événement survienne au niveau du second allèle dans une cellule rétinienne pour qu'une tumeur se développe : c'est la raison pour laquelle les patients atteints de forme héréditaire de rétinoblastome ont très souvent des tumeurs bilatérales et multiples dans chaque œil à un âge précoce (< 1 an). La transmission du risque de développer un rétinoblastome se fait selon le mode autosomique dominant avec une pénétrance élevée de plus de 90%.

Dans les formes non héréditaires, les 2 mutations somatiques surviennent successivement sur chacun des 2 allèles du gène RB1 au niveau d'une seule cellule de la rétine, aboutissant au développement d'une seule tumeur dans un seul œil. Il s’agira donc dans ce cas d’un rétinoblastome unilatéral sporadique dont l’âge médian de survenue est de 30 mois.

 

- Complexité génétique

Si tous les rétinoblastomes bilatéraux sont des formes héréditaires de la maladie, 15% des patients avec des maladies unilatérales représentent aussi des formes héréditaires.

Même dans les cas de rétinoblastome bilatéral, la majorité des enfants n’ont pas d’histoire familiale de rétinoblastome. La maladie est alors le résultat d’une mutation de novo du gène RB1 survenant plus souvent au tout début du développement embryonnaire.

 

- Consultation d’information génétique

Les questions posées lors de cette consultation concernent : le risque d'avoir un enfant atteint lorsqu'on a été traité dans l'enfance pour un rétinoblastome, le risque d'avoir un second enfant atteint et le risque de second cancer [4].

Le Tableau 1 reprend le risque empirique avant tout test génétique d’avoir un 2e enfant atteint pour des parents ayant un enfant nouvellement diagnostiqué avec un rétinoblastome unilatéral ou bilatéral [9]

- Si un parent est atteint, il ou elle a 45 % de risques d’avoir un 2e enfant atteint puisque 10 % des personnes avec une anomalie germinale ne développent pas de rétinoblastome.

- Pour des parents non atteints ayant eu un enfant porteur d’un rétinoblastome bilatéral, le risque d’avoir un 2e enfant malade est évalué à 6% parce que la mutation pourrait être survenue durant le développement germinal d’un parent, résultant en un pourcentage variable de gamètes porteurs de la mutation (mosaïque) même si dans la majorité des cas il s’agit de mutation de novo survenue après la fécondation.

Ces dernières années, la recherche d'anomalies constitutionnelles du gène RB1 permet d'identifier une anomalie génétique dans plus de 94% des cas de forme bilatérale de rétinoblastome [10]. Même en l'absence de détection d'une anomalie constitutionnelle du gène RB1, tous les patients atteints de rétinoblastome bilatéral sont à risque de transmettre la maladie à leurs descendants. De même, une anomalie génétique constitutionnelle du gène RB1 est également retrouvée dans 10 à 15% des cas de rétinoblastome unilatéral.

Les différentes étapes de ces analyses génétiques sont résumées sur la Figure 4. Lorsqu'elles sont informatives, elles permettent d'éviter la surveillance ophtalmologique contraignante en l'absence de mutation ou au contraire de la renforcer en cas de présence de mutation. 

Quelques fois, en dépit d’analyses moléculaires extensives, la mutation de départ n’est toujours pas identifiée (+/- 6 % des cas). Dans ces cas, si le patient a une maladie bilatérale, s’il y a plusieurs membres de la famille atteints de rétinoblastome, les tests génétiques peuvent être réalisés en analysant les marqueurs polymorphiques entourant le gène RB1, une technique de recherche génétique indirecte [Figure 5].

 

- Impact d’un test positif

Lorsque la mutation germinale a été identifiée, tous les frères et sœurs de la descendance du patient doivent être testés à la recherche de cette mutation spécifique pour déterminer la nécessité d’une surveillance de rétinoblastome chez eux. L’identification d’une même mutation chez un autre jeune de la famille doit imposer des examens ophtalmologiques fréquents par un ophtalmologue expérimenté jusqu’à l’âge de 4 ans. Les frères et sœurs ou la descendance d’un patient avec une maladie bilatérale doivent bénéficier de ce même suivi, même si une mutation n’a pu être trouvée chez le malade [11]

Les analyses génétiques permettent également de proposer un diagnostic anténatal. Un diagnostic préimplantatoire peut être également proposé lorsque les parents le souhaitent. 

 

- Corrélation génotype-phénotype

De nombreuses études essayent d’établir d’éventuelles corrélations entre phénotype et génotype pour certains types de mutations RB1 [12]. Actuellement, il n’est pas encore possible d’établir des corrélations nettes entre l’expression phénotypique du rétinoblastome et les altérations moléculaires de RB1. Des facteurs non génétiques aussi, de type ethnique et environnemental, interfèrent probablement avec l’expression du gène. 

 

- Syndrome de prédisposition au cancer et risque de tumeurs secondaires

Le rétinoblastome héréditaire constitue un syndrome de prédisposition au cancer : les enfants portant une mutation germinale du gène RB1 ont aussi un risque accru de développer des cancers secondaires : sarcomes, mélanomes, cancers cérébraux et des cavités nasales [13].

Il est important d'informer les familles et les patients eux-mêmes sur l'attention à apporter aux symptômes possibles de ces secondes tumeurs et de leur suggérer d'éviter les conduites majorant le risque telles que le tabagisme ou l'exposition solaire excessive.

 

- Mutations secondaires et autres intervenants moléculaires : implication clinique potentielle

D’autres gènes que le RB1 subissent des altérations ou une amplification dans le syndrome de prédisposition aux cancers dû au rétinoblastome. Ceci fournit des cibles potentielles pour des interventions thérapeutiques futures que l’on peut espérer plus sûres et plus spécifiques que la chimiothérapie actuelle [14].

 

Impact financier

 

Certains auteurs ont démontré l’impact positif de l’identification de mutation de RB1 sur le coût des soins de santé [6]. Le coût du test moléculaire pour une famille est inférieur au coût d’une surveillance conventionnelle pour tous les enfants de la même génération que le patient atteint. L’économie consiste en l’éviction d’examens ophtalmologiques multiples sous anesthésie. De plus, l’impact psychologique d’un conseil génétique correct chez ces familles est immense.

 

Conclusions

 

Actuellement, le dépistage génétique par des techniques combinées donne un taux de détection de plus de 90% chez les patients atteints de rétinoblastome bilatéral. La recherche de mutations constitutionnelles RB1 doit devenir partie intégrante de la prise en charge actuelle de tout patient affecté par un rétinoblastome.

 

 

Messages clés

·        La recherche de mutations constitutionnelles RB1 doit faire partie intégrante de la prise en charge actuelle de tout patient atteint d’un rétinoblastome qu’il soit uni- ou bilatéral et quelle que soit son histoire familiale.

·        La recherche systématique des mutations dans le gène reste très difficile, car la majorité de ces mutations sont uniques et peuvent se trouver à n’importe quel endroit du gène.

·        Le rétinoblastome héréditaire constitue un syndrome de prédisposition au cancer : les enfants porteurs d’une anomalie germinale du gène RB1 ont plus de 90% de risque de développer un rétinoblastome, mais ont également un risque accru de développer des cancers secondaires. 

·        L’identification d’une anomalie germinale RB1 chez un enfant est importante pour la qualité de la prise en charge de ses proches. Lorsqu’une mutation germinale est identifiée, tous les frères et sœurs ou la descendance du patient doivent être testés pour cette mutation afin de déterminer la nécessité d’une surveillance spécifique du rétinoblastome.

·        L’identification d’une mutation d’un autre membre jeune de la famille doit rapidement conduire à des examens ophtalmologiques sous anesthésie par un ophtalmologiste expérimenté. 

Prise en charge d’une masse abdominale chez l’enfant : à propos des tumeurs malignes

Prof Bénédicte Brichard, Prof Christophe Chantrain

 

Institut Roi Albert II. Service d’Hématologie et Oncologie pédiatrique. Cliniques universitaires Saint-Luc.

benedicte.brichard@uclouvain.be; christophe.chantrain@uclouvain.be

 

La découverte d’une masse abdominale est un problème important en pédiatrie. Elle peut survenir chez un enfant malade ou douloureux, mais elle peut aussi correspondre à une découverte fortuite chez un enfant asymptomatique. Les masses abdominales de l’enfant doivent bien sûr faire évoquer un diagnostic de tumeur maligne même si un grand nombre d’entre elles sont d’origine bénigne ou malformative. Classiquement, on distingue 3 périodes durant l’enfance pendant lesquelles la nature des masses abdominales varie sensiblement (Tableau 1). Le diagnostic différentiel des tumeurs malignes de l’abdomen se fera aussi en fonction de l’organe au départ duquel se forme la masse (Tableau 2).

 

Avant l’âge de 1 an

 

70 % des masses abdominales sont d'ordre malformatif et très souvent le diagnostic aura été posé en anténatal par une échographie et/ou une IRM. Ces malformations peuvent toucher le rein, le tube digestif, les organes génitaux internes, le foie ou les voies biliaires. Les tumeurs malignes à cet âge sont majoritairement le neuroblastome, le néphroblastome et l'hépatoblastome.

 

Entre 1 et 6 ans

 

La majorité des masses abdominales est de nature maligne. Il s'agit du neuroblastome, du néphroblastome et de l'hépatoblastome. Les tumeurs bénignes sont essentiellement développées au niveau du rein et chez la fille au niveau des organes génitaux internes.

 

Entre 6 et 15 ans

 

Les tumeurs génitales (de type kyste ovarien) ou rénales sont les plus fréquentes. Les neuroblastomes ou néphroblastomes sont toujours possibles, mais plus rares. Par contre, on observe une incidence plus élevée des lymphomes abdominaux, des tumeurs germinales et des sarcomes.

 

Tableau 1: Nature des masses abdominales en fonction de l'âge

Le but de cet article est de revoir la démarche clinique en insistant sur les éléments de l’anamnèse, de l’examen clinique et des examens radiologiques courants qui orientent le diagnostic.

 

Anamnèse et examen clinique

 

L’évaluation d’un enfant avec une masse abdominale commence par une anamnèse détaillée et un examen clinique minutieux. On recherchera des indices de pathologies associées aux tumeurs malignes (taches café au lait pour la neurofibromatose, aniridie pour le syndrome de WAGR (Wilms, Aniridie, malformation Génito-urinaire, Retard mental), hémihypertrophie…), des signes de retentissement généraux (perte de poids, fièvre, pâleur, hématomes…) ou locaux (constipation, dysurie, adénopathies…) (Figure 1). Les principaux signes cliniques à rechercher sont repris dans le tableau 3. Il est à noter qu’environ 10 % des tumeurs malignes abdominales de l’enfant sont découverts de façon fortuite lors d’un examen clinique de routine ou lors d’une visite pour un problème banal. Ces diagnostics précoces sont d’ailleurs associés à un pronostic particulièrement favorable. Cette observation souligne l’importance de l’examen clinique et de la palpation abdominale en pédiatrie.

 

Site

Type de tumeur

Foie

 

 

 

 

Rein

 

 

 

Gastro-intestinal

 

 

 

 

Surrénale

 

 

Ganglion lymphatique

 

Ovaire

 

 

Autre

Hépatoblastome

Hépatocarcinome

Rhabdomyosarcome (rare)

Angiosarcome (très rare)

 

Tumeur de Wilms

Carcinome rénal (très rare)

Lymphome (très rare)

 

Lymphome

Tumeur carcinoïde

Tératome

Carcinome (très rare)

 

Neuroblastome

Carcinome corticosurrénalien (très rare)

 

Lymphome

 

Tumeur germinale

Lymphome (rare)

 

Tératome

Neuroblastome

Sarcome

Pancréatoblastome

Tumeur desmoplastique à petites cellules (adolescent)

Tableau 2: Diagnostic différentiel des tumeurs malignes abdominales de l'enfant selon leur localisation (en dehors de la période néonatale)

Signes cliniques associés aux tumeurs abdominales pédiatriques

Signes généraux :

État général, amaigrissement, douleur, fièvre, hémihypertrophie, développement pubertaire

 

Peau :

Ictère, taches café au lait, naevi, pétéchies, purpura, nodules cutanés

 

Face :

Ptosis, paralysie nerfs crâniens, hématome périorbitaire, aniridie, hétérochromie

 

Cardio-respiratoire :

Wheezing, sibilances, bruits cardiaques, syndrome veine cave supérieure, tension artérielle systémique

 

Abdomen/pelvis :

Localisation de la masse, consistance, croisement de la ligne médiane, ascite, extension pelvienne, dimension, hernie ombilicale-inguinale, distension veineuse sur l’abdomen, hydrocèle, varicocèle, masse scrotale

 

Neurologique :

Signe de compression nerveuse : réflexes ostéotendineux des membres inférieurs, sensibilité, fonction des sphincters

 

Adénopathie :

Adénopathies localisées ou généralisées

 

Tableau 3 : Principaux signes cliniques à rechercher chez un enfant avec une masse abdominale

 

Examens radiologiques

 

-         L’échographie abdominale : devant toute masse abdominale, pelvienne, l’échographie est un examen non invasif permettant de visualiser la tumeur, son origine, son extension locorégionale, ses relations avec les organes de voisinage et d’exclure la présence d’autres tumeurs (exemple : rein controlatéral, ganglions…) ou de métastases hépatiques (Figure 2). Plusieurs signes plus ou moins spécifiques permettent encore d’orienter le diagnostic. Par exemple, des calcifications sont fréquemment repérées au sein des tumeurs de la famille du neuroblastome ou dans les tératomes. L’échographie donne aussi des informations essentielles avant un éventuel geste chirurgical et elle peut être encore utilisée comme guide pour effectuer une biopsie de la masse tumorale. 

 

-         Le scanner abdominal ou l’IRM : ces examens viennent compléter les données échographiques et précisent les liens entre la tumeur, les ganglions, les organes de voisinage et les vaisseaux (Figure 2). L’IRM est particulièrement indiquée pour étudier les rapports de la tumeur avec la colonne vertébrale, détecter une infiltration du canal rachidien ou une compression médullaire.

 

-         En fonction de la suspicion diagnostique, d’autres examens compléteront la mise au point. Le PET-scan donne une idée de l’activité métabolique tumorale. Il permet la détection de métastases à distance et son examen comparatif après chimiothérapie donne une idée de la réponse tumorale. Il est indiqué dans les lymphomes, les sarcomes et les tumeurs hépatiques. La scintigraphie au méta-iodobenzylguanidine (MIBG) marqué par l’iode 131 ou 123 est hautement sensible et spécifique des neuroblastomes. Le MIBG est capté sélectivement par les cellules tumorales et permet dès lors la détection de métastases. 

 

 

Examens biologiques

 

Les examens biologiques sont réalisés à la recherche de signes de retentissement généraux de la tumeur, mais aussi en vue d’identifier un éventuel marqueur tumoral permettant de préciser la nature histologique de la masse et de détecter une éventuelle récidive par la suite. 

-         Examens sanguins généraux : ils incluent une formule sanguine, une biochimie générale (syndrome inflammatoire, LDH, transaminases, urée, créatinine, ionogramme, acide urique, bilirubine). Une anémie peut être le reflet d’une inflammation chronique, d’un envahissement médullaire (neuroblastome ou lymphome) ou d’une hémorragie intratumorale (fréquente dans le néphroblastome). Une hyperplaquettose est fréquemment associée à un hépatoblastome ou d’autres tumeurs hépatiques. L’étude de la coagulation permet d’exclure une coagulation intravasculaire disséminée ou une dysfonction hépatique.

 

-         Examen urinaire : l’analyse du sédiment urinaire recherche une hématurie ou une protéinurie observée en cas de tumeur rénale. Lorsqu’une tumeur des crêtes neurales est suspectée, un dosage des catécholamines urinaires sera réalisé sur une collecte urinaire de 24 h. L’excrétion urinaire augmentée de l’acide homovanillique et de l’acide vanillylmandélique sont des signes de neuroblastome ou de phéochromocytome.

 

-         Marqueurs tumoraux spécifiques : parmi les marqueurs tumoraux, la neuron-specific-enolase (NSE) est produites par les tumeurs neuroectodermiques de type neuroblastome, phéochromocytomes, carcinome pancréatique et tumeurs carcinoïdes. Elle est parfois augmentée dans les tumeurs desmosplastiques à petites cellules et plus rarement dans les tumeurs de Wilms. L’alpha-fetoprotéine (AFP) est augmentée en présence de tumeurs hépatiques (classiquement très augmentée dans l’hépatoblastome) et dans les tumeurs germinales sécrétantes avec une composante dérivant du sac vitellin. Ce dosage doit être interprété en fonction de l’âge de l’enfant. Le dosage sérique de l’AFP chez un nouveau-né est de 30 000 ng/ml et reste supérieur à 10ng/ml jusqu’à l’âge de 1 an. La bêta human chorionic gonadotropin (β-HCG) est produites par les cellules trophoblastiques et est augmentée en présence de tumeurs germinales contenant des éléments trophoblastiques (séminome, choriocarcinome) et dans l’hépatoblastome.

 

Indication d’une biopsie tumorale

 

L’examen anatomopathologique d’une masse abdominale est essentiel pour confirmer le diagnostic avant d’entamer le traitement. Il permet par ailleurs de rechercher certains facteurs biologiques influençant le pronostic de la tumeur. Dans le neuroblastome par exemple, la recherche de l’amplification de l’oncogène N-myc au sein des cellules tumorales est un facteur pronostic déterminant qui conditionne l’intensité du traitement. La biopsie à l’aiguille peut être réalisée sous échoguidage, mais la biopsie chirurgicale offre l’avantage de fournir du matériel plus nombreux et plus représentatif. Le risque hémorragique ou de rupture de masse kystique est aussi une contre-indication à la biopsie à l’aiguille. Pour certaines masses, du tissu tumoral peut parfois être obtenu sans biopsier la tumeur primaire, mais en examinant des sites métastatiques (l’examen de la moelle osseuse peut parfois confirmer le diagnostic de lymphome ou de neuroblastome). Dans certaines masses isolées facilement résécables, le geste chirurgical peut directement consister en une exérèse complète de la tumeur. Notons enfin que dans les présentations typiques de néphroblastome, la biopsie de la masse rénale n’est pas requise. Elle est indiquée uniquement chez l’enfant plus âgé (> 6 ans), en cas d’infection urinaire ou de septicémie associée ou d’inflammation du psoas.

 

Conclusion

 

Une masse abdominale peut être découverte dans de nombreuses circonstances chez l’enfant de tout âge. Elle ne doit pas être banalisée et elle doit immédiatement faire évoquer le diagnostic de tumeur maligne même s’il faut garder en tête qu’elle peut être d’origine bénigne ou malformative. Le diagnostic peut rapidement être orienté par des éléments d’anamnèse et de l’examen clinique. L’échographie est l’examen central permettant de définir l’origine et la localisation de la masse ainsi que ses rapports avec les autres structures abdominales. Des examens sanguins généraux et le dosage de quelques marqueurs comme la NSE, l’AFP et la β-HCG peuvent aussi orienter le diagnostic. Une biopsie sera souvent nécessaire pour confirmer ou préciser le diagnostic.

Le suivi au long cours des jeunes adultes guéris

Le suivi des jeunes adultes guéris d'un cancer apparu dans l'enfance ou l'adolescence

 

Prof. Christiane Vermylen

Institut Roi Albert II, Service d’hématologie et oncologie pédiatrique. Cliniques universitaires Saint-Luc.

christiane.vermylen@uclouvain.be

 

 

Grâce aux thérapeutiques de plus en plus efficaces, les chances de guérison pour un enfant ou un adolescent atteint de cancer atteignent actuellement les 80 %.

Ceci signifie que dans la population adulte, un adulte sur 640 dans la tranche d’âge de 20 à 39 ans, est un rescapé d’un cancer dans l’enfance ou l’adolescence.

 

Afin de garantir à ces adultes une qualité de vie optimale, il est important de bien connaître les effets secondaires des chimiothérapies/radiothérapies afin de les détecter de façon précoce et de pouvoir les prévenir ou les traiter.

L’article publié en 2006 dans le N Engl J Med, par K. Oeffinger, reprend très bien la problématique du suivi au long cours. Le tableau ci-dessous en est extrait. Il précise les complications les plus fréquemment rencontrées chez le jeune adulte.

Par ailleurs, l’article récent de J. Yeh et al relate l’accroissement de mortalité dû à une récidive tardive, des cancers secondaires, des complications cardiaques, pulmonaires ou autres (accidents, suicides…) par rapport à une population contrôle. Les auteurs constatent une réduction d’espérance de vie de 4 ans pour les survivants d’une tumeur rénale à plus de 17 ans pour les tumeurs cérébrales et osseuses.

 

 

Nous avons choisi de parler des problèmes suivants

 

  1. Les conséquences endocriniennes et métaboliques des thérapeutiques anticancéreuses chez l’enfant
  2. La préservation de la fertilité chez les garçons prépubères
  3. Les problèmes cardiaques et les nouvelles méthodes d’investigation de la fonction cardiaque

 

 

 

Les conséquences endocriniennes et métaboliques des thérapeutiques anticancéreuses chez l’enfant

 

Prof. Véronique Beauloye. Unité d’Endocrinologie pédiatrique, Cliniques universitaires Saint-Luc. Veronique.Beauloye@uclouvain.be

 

Si les différents traitements anticancéreux (combinaison de plusieurs agents cytotoxiques, irradiation cérébrale, cérébrospinale ou corporelle totale (TBI) ou encore autogreffe) ont permis une nette amélioration des taux de survie des enfants ou des adolescents atteints de cancer, ils entraînent chez 40 % d’entre eux des conséquences endocriniennes et/ou métaboliques à long terme.

Le tableau ci-dessous reprend les principaux désordres hormonaux et métaboliques observés, leur incidence approximative en fonction des traitements qui en sont surtout responsables et le suivi à assurer.

 

 

Traitement

Incidence

Suivi

Déficit en hormone de croissance

Radiothérapie cérébrale > 18 Grays

TBI

100  % à 5 ans

 

50 %

Courbe de croissance, IGF-I, test de stimulation (?)

Hypothyroïdie primaire

Radiothérapie cervicale, cérébrale,

cérébro-spinale

TBI

25-30 % à 3-5 ans

Croissance, TSH, T4L

Cancer thyroïdien

Filles, 20-30 ans après

Echo

Hypogonadisme hypergonadotrope

Alkylants

TBI

80-100%

Tanner, volume testiculaire, LH, FSH

Puberté précoce

Radiothérapie cérébrale à faible dose (18-25 Grays)

1- 2 %

Tanner

Déficit en cortisol

Radiothérapie cérébrale > 30 Grays

50 % à 5 ans

Cortisol, DHEAS à 8 h, test à insuline

Insulinorésistance

TBI

80 %

Glycémie, Insuline à jeun

Dyslipidémie

TBI

60%

Lipidogramme

 

Le suivi de ces patients à long terme est donc primordial et doit comprendre le suivi de la croissance et du développement pubertaire, la palpation de la thyroïde et l’évaluation de sa fonction, la mesure de la circonférence abdominale et la surveillance des différentes composantes du syndrome métabolique. Il faut aussi se rappeler que certains patients ayant présentés un cancer dans l’enfance peuvent développer un déficit en cortisol parfois tardivement ou qui ne se manifestera que lors de stress infectieux, chirurgical ou d’un accident. Il est donc capital dans ces circonstances de tripler les doses d’hydrocortisone chez les patients déjà substitués ou, si ce n’est pas le cas, de leur administrer en cas de doute de l’hydrocortisone à raison de 40 mg/m2/jour.

 

 

 

Espoirs pour l’avenir : La préservation de la fertilité chez les garçons prépubères

 

Dr. Christine Wyns, Service de Gynécologie et d’Andrologie, Unité d’Andrologie. Cliniques universitaires Saint-Luc.

Christine.Wyns@uclouvain.be

 

Grâce à l’amélioration constante des traitements oncologiques pédiatriques, 80 % des enfants seront guéris de leur cancer. Malheureusement, ces traitements conduisent très souvent à une stérilité, indépendamment de l’état pubère de l’enfant au moment de leur administration.

Il ressort d’une étude sur la qualité de vie après cancer qu’environ 80 % de ces patients souhaitent devenir parents. Des stratégies de préservation de la fertilité doivent donc être développées et leur être proposées.

 

Les enfants prépubères ne peuvent pas bénéficier d’une congélation de spermatozoïdes étant donné l’absence de cellules germinales haploïdes dans leur tissu testiculaire. Ce tissu immature contient néanmoins des cellules souches de la spermatogenèse ou spermatogonies souches capables de se renouveler et de se différentier en spermatozoïdes après la puberté. Ces cellules peuvent être cryopréservées sous forme d’une suspension cellulaire ou de tissu entier dans l’espoir de rétablir la fertilité des patients après leur guérison. Dans ce but, différentes approches sont à l’étude : la transplantation de spermatogonies, la greffe de tissu testiculaire et la maturation in vitro des spermatogonies jusqu’au stade requis pour fertiliser l’ovocyte par les techniques de procréation médicalement assistée. La transplantation de spermatogonies et de tissu testiculaire immature cryopréservés a conduit à l’obtention d’une progéniture chez l’animal. La cryopréservation de tissu testiculaire immature humain a également été réalisée. Toutefois, les protocoles de congélation doivent encore être optimalisés, car seule une petite proportion des spermatogonies est préservée. En outre, durant les prochaines années, la recherche devra se focaliser sur les techniques de restauration de la fertilité à partir du tissu testiculaire congelé en vue de leur application en clinique humaine. De nombreuses questions méthodologiques et éthiques devront être résolues. Dans l’intervalle et à condition d’informer ces jeunes patients et leurs parents de l’absence de garantie de succès, la cryopréservation du  tissu testiculaire immature avant traitement gonadotoxique doit être envisagée et constitue pour ces jeunes garçons l’espoir de pouvoir bénéficier dans les 25 années à venir, d’une des approches de restauration de la fertilité à partir de leur tissu stocké.

 

 

 

Une meilleure évaluation de la fonction cardiaque et de la viabilité myocardique chez les enfants traités par chimiothérapie : Intérêt de la résonnance magnétique cardiaque

 

Dr Maëlle de Ville de Goyet1, Dr Stéphane Moniotte2, Prof. Bénédicte Brichard1

Institut Roi Albert II, Service d’Hématologie et Oncologie Pédiatrique1et Service de Cardiologie Pédiatrique2. Cliniques universitaires Saint-Luc.

Benedicte.Brichard@uclouvain.be, stephane.moniotte@uclouvain.be, Maelle.Deville@uclouvain.be

 

Les avancées dans le diagnostic et le traitement des maladies cardiaques en pédiatrie sont considérables. L’échographie, outil non invasif principal dans les maladies cardiaques congénitales et acquises de l’enfant, est utilisée en routine au lit du patient et fournit des informations anatomiques et fonctionnelles. Cependant, son intérêt diagnostique et sa reproductibilité sont souvent limités par de mauvaises fenêtres acoustiques. À l’inverse, la résonance magnétique cardiaque (RMN) est un outil reproductible, dépourvu d’effets secondaires (tels que les radiations ionisantes), et est considérée comme la technique de référence dans l’évaluation de la fonction cardiaque [Figure 1].

En 2010, la RMN est couramment utilisée en cardiologie adulte pour le diagnostic et la prise en charge des maladies cardiovasculaires. Toutefois, les indications, la préparation et le monitoring du patient, les stratégies de sédation ou d’anesthésie du très jeune enfant et les méthodes d’imagerie sont spécifiques aux pathologies cardiaques de l’enfant [Figure 2]. En dépit d’avancées techniques et pratiques considérables ainsi que d’un intérêt réel de la part des cliniciens pour ce domaine, la plupart des indications pédiatriques restent encore mal établies.

Le but de notre projet de recherche est de déterminer l’utilité de la RMN dans une population de patients bénéficiant de chimiothérapies cardiotoxiques. Ce projet devrait permettre de définir le degré de corrélation entre l’échographie et la RMN dans l’évaluation de la fonction cardiaque de ces patients à moyen et long terme. Nous pensons que la RMN peut donner des informations plus reproductibles et plus sensibles sur la fonction cardiaque systolique et diastolique, globale et segmentaire, ainsi que sur la viabilité myocardique. Ces informations sont cruciales pour le suivi au long cours de ces patients et pourraient modifier de façon significative l’approche thérapeutique dans les premiers stades de dysfonction cardiaque.

 

Résumé du projet

Il s’agit d’une étude prospective comparant échographie cardiaque et RMN chez des patients pédiatriques recevant de la chimiothérapie anticancéreuse.  

Intérêts et objectifs :

1.      Beaucoup d’enfants et d’adolescents atteints de cancer reçoivent des chimiothérapies cardiotoxiques. Les taux de guérison se sont améliorés considérablement, mais un certain nombre de ces patients, une fois guéris de leur cancer, souffriront des complications cardiovasculaires aiguës ou chroniques qui vont altérer leur qualité de vie des années après le traitement.

2.      L’échographie cardiaque est toujours effectuée en routine avant toute chimiothérapie et dans le suivi de ces patients 1x/an.

3.      La RMN est une technique non invasive qui pourrait être supérieure pour fournir des informations sur la fonction cardiaque systolique et diastolique, globale et segmentaire, ainsi que la viabilité myocardique, cruciales pour le suivi au long cours de ces patients.

4.      La corrélation exacte entre échographie cardiaque et RMN dans la mesure de la fonction cardiaque est encore mal établie à ce jour, en particulier en pédiatrie.

5.      La toxicité cardiaque à long terme est une complication rare, mais réelle. Nous espérons déterminer quels patients sont à risque potentiel, afin de leur permettre de bénéficier d’une prise en charge précoce.

6.      Au cours des chimiothérapies, la majorité des enfants vont recevoir des transfusions sanguines, susceptibles d’entraîner une surcharge en fer au niveau des différents organes, dont le coeur, et celle-ci pourra également être analysée par RMN.

 

En nous basant sur la cohorte de patients atteints de pathologies malignes pris en charge dans le Service d’hématologie et oncologie pédiatrique, nous espérons inclure environ 50 patients par an pendant 2 ans, et suivre ces patients annuellement pendant une période de 4 ans.

 

 

Le Dr Maëlle de Ville de Goyet bénéficie d’une bourse du FNRS – Télévie ; le projet a reçu un financement de la Fondation Salus Sanguinis et de l’Institut Roi Albert II.

 

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