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Newsletter 13

Editoral : Le combat d’un trio vertueux contre trois vices pernicieux

Dans ce numéro de la « Newsletter », les membres de la clinique de cancérologie cervico-maxillo-faciale s’illustrent par la grande qualité des articles proposés, l’homogénéité de l’ensemble de leur contribution et l’exemplarité de leurs interactions multidisciplinaires.

 

Les tumeurs malignes des voies aérodigestives supérieures sont d’une gravité particulière pour trois raisons. Elles sont situées au sein ou à proximité de structures anatomiques et physiologiques vitales, souvent gravement perturbées par le volume tumoral. En majorité carcinomes épidermoïdes, ces tumeurs sont douées d’une grande malignité locale et régionale. Enfin, le terrain sur lequel elles se développent explique pour une part la fréquence des évolutions défavorables, des affections intercurrentes mortelles et l’incidence élevée d’un second cancer.

 

Deux toxiques exogènes, consommés volontairement, le tabac et l’alcool sont les responsables majeurs des cancers de la cavité buccale, du pharynx et du larynx. Un troisième larron étiologique a été récemment identifié, la famille des papillomavirus humains, expliquant la stabilité de l’incidence des cancers des voies aérodigestives supérieures alors même que les campagnes contre le tabagisme infléchissent la fréquence et la mortalité des cancers bronchiques. Peut-on espérer que l’introduction récente chez les jeunes filles de la vaccination contre les papillomavirus humains pour le cancer du col inverse à terme ces résultats épidémiologiques ORL décevants ? Cela reste à démontrer.

 

Vous lirez dans cette issue de la News comment les progrès de l’imagerie médicale et de l’endoscopie affinent le bilan préthérapeutique et permettent de tailler sur mesure une stratégie thérapeutique individuelle combinant la chirurgie, la radiothérapie et les traitements systémiques, trio vertueux en extraordinaire développement depuis deux décennies.

 

En effet, les trois modalités thérapeutiques sont en pleine évolution. La chirurgie d’aujourd’hui se caractérise par des exérèses rigoureuses sur le plan de la logique oncologique, mais néanmoins plus fonctionnelles, par le développement de la chirurgie réparatrice et par les progrès de l’anesthésie et de la réanimation.

Ces dernières années, la radiothérapie a connu des progrès technologiques particulièrement riches amenant à de véritables révolutions dans la prise en charge des patients. Imagerie multimodalité comme support à la radiothérapie de haute précision, radiothérapie guidée par l’image, radiothérapie par modulation d’intensité, méthodes d’asservissement ou de synchronisations à la respiration sont autant de progrès qui expliquent la complexité croissante de la mise en œuvre de la radiothérapie moderne.

L’oncologie médicale est la dernière venue dans cette approche multidisciplinaire. Chimiothérapie et radiothérapie synchrone dans le contexte adjuvant, ainsi que chimiothérapie d’induction ont confirmé leur bénéfice et trouvé leur place dans les algorithmes des choix de stratégie thérapeutique. Enfin, les thérapies ciblées, associées ou non à la chimiothérapie conventionnelle, confirment leur intérêt dans les traitements aussi bien des formes locorégionales que des rechutes des cancers épidermoïdes des voies aérodigestives supérieures.

 

Dernière perle de ce numéro, une vignette pour parler franglais, de l’histoire clinique d’une nonagénaire. Ce cas illustre avec éloquence que l’âge en soi n’est pas une contre-indication à un traitement anticancéreux et justifie pleinement l’intérêt contemporain pour l’oncogériatrie.

Les cancers des voies aériennes supérieures : épidémiologie et classification histologique

Birgit Weynand et Sandra Schmitz

Institut Roi Albert II. Clinique de Cancérologie Cervico-maxillo-faciale (CCMF), Services d’Anatomie pathologique et d’Oto-rhino-laryngologie, Unité de Chirurgie Cervico-faciale

Cliniques universitaires Saint-Luc.

Birgit Weynand@uclouvain.be

 

Les cancers des voies aérodigestives supérieures (CVADS) représentent 4-5 % des tumeurs malignes diagnostiquées en Belgique [1]. Leur incidence a graduellement diminué pendant les 2 dernières décennies à l’exception des cancers de la cavité orale et de l’oropharynx. Ils restent cependant le 5e cancer le plus fréquent dans le monde (Figure 1) et la 6éme cause de mortalité par cancer. Ils se développent habituellement vers l’âge de 50 ans avec un sexe ratio homme/femme de 5,1 en Belgique [2].

Les facteurs de risques qui y sont classiquement associés sont l’abus d’alcool et de tabac. Tous deux semblent avoir une action synergique sur la surface muqueuse. Certains carcinogènes produits par le tabac induisent des mutations du p53 décrites dans le CVADS. Les effets de l’alcool sont moins clairs, mais on suppose que ce carcinogène augmente la perméabilité de la muqueuse, induit des dommages hépatiques et/ou diminue l’immunité. Le mâchonnement du bétel est très populaire en Inde et dans les régions du Sud-Est asiatique où l’incidence du carcinome épidermoïde est la plus importante dans le monde. La noix d’Arec, le composant majeur du bétel, induit des dommages génétiques. D’autres facteurs de risque ont été associés au développement du CVADS, comme le cannabis, une hygiène alimentaire caractérisée par une faible teneur en vitamines et fibres, un mauvais état de la dentition et une hygiène dentaire déficiente, ainsi que l’immunosuppression à long terme et l’infection syphilitique chronique. Rarement, des syndromes héréditaires ont été incriminés, comme le syndrome de Plummer-Vinson [3].

Ces dernières années, le papillomavirus humain (HPV) a émergé comme étiologie possible de certains CVADS, en particulier ceux de la sphère oropharyngée, qui apparaissent à un âge plus jeune (entre 20 et 40 ans) avec un sexe ratio de 1. Le virus HPV est clairement sexuellement acquis et l’on décrit une association avec un nombre élevé de partenaires sexuels vaginaux (26 et plus), plus de 6 partenaires sexuels oraux au cours de la vie et le développement d’un cancer ano-génital induit par l’HPV chez la femme. Sa prévalence globale dans le CVADS est estimée à 26 %. Le sous-type 16 est le plus fréquemment décrit, suivi par l’HPV18 [4]. La présentation clinique est également différente dans le sens ou l’on observe plus souvent des petites tumeurs associées à un envahissement ganglionnaire majeur.   Le virus HPV peut être mis en évidence au sein d’un CVADS, soit directement, soit indirectement par la détection de l’expression immunohistochimique du p16 (Figure 2).

Le développement d’un CVADS est la conséquence d’un processus à étapes multiples avec des modifications moléculaires et génétiques progressives qui aboutit en fin de compte à la transformation d’une muqueuse normale en cancer invasif. Les modifications génétiques sous-jacentes comprennent une perte d’hétérozygocité de certains chromosomes (3p14, 9p21, 17p13, 8p, 11q, 13q, 14q, 6p, 4q27 et 10q23), une amplification, une délétion, une sur ou sous expression de certains oncogènes et des gènes suppresseurs de tumeurs, parmi lesquels ont été identifiés : EGF-R (epidermal growth factor receptor), p53, Rb (retinoblastoma protein), p65, cyclooxygenase 2 (COX-2), p16, cycline D1, phosphatase et PTEN (phosphatase and tensin homolog). Certains gènes tels ceux qui encodent E-cadherin, chemokine,  VEGF (vascular endothelial growth factor), PDGF (plateled derived growth factor), FGF (fibroblast growth factor), TGFα  et TGFβ (transforming growth factor α  et β), IL-8 (interleukine –8) ainsi que leur récepteur respectif sont impliqués dans les stades précoces de la cancérogenèse ainsi que dans la progression métastatique [5].

Plus de 50 % des lésions prémalignes sont porteurs d’une mutation p53, un autre gène suppresseur de tumeur, laissant présager qu’il s’agit d’un événement précoce dans la carcinogenèse de ces tumeurs. En revanche, le mécanisme moléculaire de la carcinogenèse induite par le virus HPV est différent. La grande majorité des tumeurs HPV positives expriment les oncoprotéines virales E6 et E7.

Celles-ci inhibent les protéines suppressives de tumeurs codées respectivement par les gènes p53 et Rb qui ici restent non mutés (wild type). La surexpression de p16 s’explique par la suppression de son inhibition par Rb, lui-même inactivé par la protéine E7. Actuellement, la détection immunohistochimique du p16 au sein d’un carcinome épidermoïde est un bon indicateur d’une tumeur induite par l’HPV.

 

 

Pourquoi s’intéresser particulièrement au virus HPV dans le cadre du CVADS ? Le diagnostic d’un cancer HPV positif a des implications cliniques majeures. On s’est rendu compte que les tumeurs HPV positives répondaient mieux aux traitements classiques du CVADS et avaient une meilleure survie globale, sans maladie. Ceci peut être expliqué par une absence de cancérisation de champ, une surveillance immunitaire accrue, une faible expression de l’EGF-R et une restauration des voies de l’apoptose comme p53 n’est pas muté [3]. Une méta-analyse récente spécifie même qu’une augmentation de la survie globale existe uniquement pour les tumeurs HPV positives provenant de l’oropharynx [6].

Un autre intérêt potentiel est la détection du virus HPV dans les métastases ganglionnaires isolées du cou qui oriente vers une localisation primitive au niveau de l’oropharynx.

Finalement, la vaccination systématique contre le virus HPV pour éviter le développement des cancers du col utérin pourrait également réduire l’incidence des CVADS dans les deux sexes.

 

La classification OMS des cancers de la tête et du cou la plus récente date de 2003 [7]. Elle recense le carcinome épidermoïde comme le type histologique le plus fréquent (Figure 2 et 3). Par définition il s’agit d’une tumeur épithéliale maligne caractérisée par une différentiation squameuse, à savoir la présence de globes cornés, de cellules kératinisées et de ponts intercellulaires en proportions variables qui permettent de distinguer trois grades de différentiation : bien, moyennement et mal différencié. Différentes variantes ont été décrites. Le carcinome verruqueux est un carcinome épidermoïde extrêmement bien différencié qui se caractérise par une croissance exophytique marquée, une importante kératinisation de surface et un caractère infiltrant sous forme de larges bourgeons qui repoussent les tissus sous-jacents ce qui rend son diagnostic histologique difficile, surtout si les biopsies sont trop superficielles. La cavité orale, suivie du larynx sont les localisations les plus fréquentes. Le carcinome à cellules fusiformes ou carcinome pseudosarcomateux est, comme son nom l’indique, une tumeur épithéliale qui se dédifférencie et mime un sarcome. Là aussi, il s’agit d’une tumeur avec une prédilection pour la cavité orale et le larynx. Pour démontrer sa nature épithéliale, il est souvent nécessaire de faire de multiples biopsies et d’utiliser toute une panoplie de marqueurs immunohistochimiques épithéliaux. Une dernière variante importante, localisée préférentiellement au niveau du nasopharynx et plus rarement au niveau des amygdales est le carcinome lymphoépithélial ou carcinome indifférencié (Figure 4). Il se caractérise par une prolifération tumorale sous forme de bourgeons épithéliaux d’architecture syncytiale associée à un stroma lymphoïde abondant qui peut masquer presque entièrement les cellules carcinomateuses indifférenciées.   Son incidence est la plus élevée dans l’Asie du Sud Est et en particulier en Chine. Les pays d’Afrique du Nord font partie du groupe d’incidence intermédiaire. Il se développe chez des sujets plus jeunes que le carcinome épidermoïde classique et est peu associé à une consommation alcoolo tabagique excessive, par contre il est souvent associé à une infection par l’Epstein Barr Virus (EBV) que l’on peut détecter au sein des cellules tumorales par immunohistochimie LMP1 (Late Membrane Protein 1, protéine membranaire exprimée tardivement dans le décours de l’infection) ou hybridation in situ EBER (Epstein Barr Early RNAs, ARNs détectable précocement). Autre particularité de ces tumeurs, elles sont souvent diagnostiquées à un stade avancé [8].   

Manifestations cliniques, mise au point et stadification des cancers des voies aérodigestives supérieures

M. MAGREMANNE1, S. SCHMITZ2, T. DUPREZ3

 

Institut Roi Albert II. Clinique de Cancérologie Cervico-maxillo-faciale (CCMF), Services de Stomatologie et Chirurgie maxillo-faciale1, d’Oto-rhino-laryngologie, Unité de Chirurgie Cervico-faciale2 et Département d’Imagerie médicale3

Cliniques universitaires Saint-Luc.

 

michele.magremanne@uclouvain.be

 

1. Manifestations cliniques

La majeure partie des cancers des voies aérodigestives supérieures est représentée par les carcinomes épidermoïdes (> 90 %). Les 10 % restants sont constitués entre autres de tumeurs salivaires, de lymphomes, de tumeurs vasculaires ou neurogènes. Les carcinomes épidermoïdes affectent préférentiellement les hommes, bien que l’on note une augmentation progressive de la fraction féminine ces dernières années. L’âge habituel se situe dans la cinquième et sixième décennie, mais peut toucher des patients très jeunes (20 ans) comme des patients très âgés (> 90 ans). Aux facteurs de risque anciennement reconnus tels que le tabac et l’alcool s’est ajouté depuis quelques années l’HPV (human papillomavirus). D’autres facteurs favorisants sont évoqués tels que le bétel, l’immunosuppression, des facteurs génétiques et l’hygiène buccale (1, 2).

Certaines lésions telles les leucoplasies et les lésions lichénoïdes sont considérées comme lésions précancéreuses, mais leur résection ne préviendrait pas l’apparition d’un carcinome épidermoïde (3). Les érythroplasies sont souvent le siège de dysplasie sévère ou de carcinome in situ. Il est donc conseillé d’en pratiquer l’exérèse si leur localisation le permet.

Différentes formes de carcinomes épidermoïdes sont décrites (Figure 1) : la forme ulcéreuse, la plus fréquente où on note une zone ulcérée de plus petite taille que la zone indurée sous-jacente, la forme végétante ou exophytique, où on note une lésion bourgeonnante en relief sur une muqueuse qui semble relativement saine et une forme ulcérovégétante, combinaison des 2 formes précédentes.

Tous les segments muqueux des voies aérodigestives supérieures peuvent être atteints.

La symptomatologie est variable en fonction de la localisation tumorale et peut avoir une répercussion sur l’alimentation et l’élocution. Les motifs amenant à la consultation sont des pertes dentaires inexpliquées, une gêne voire une impossibilité à porter les prothèses dentaires, des irradiations douloureuses dans l’oreille, des difficultés alimentaires, de déglutition, d’élocution, une modification de la voix, une perte de poids ou une masse latérocervicale. On peut noter une ulcération ou une tuméfaction de la muqueuse, des saignements, un déficit d’un nerf crânien, une limitation d’ouverture buccale jusqu’au trismus franc ou des adénopathies cervicales. Il peut exister une fistule cutanée, une fracture mandibulaire, une augmentation de volume des glandes salivaires pour les localisations obstructives sur le pourtour ou à proximité des orifices salivaires (4,5).

Le diagnostic différentiel peut se faire dans certaines localisations avec une ulcération traumatique (contact avec une dent délabrée, notion de traumatisme). Celles-ci sont douloureuses et disparaissent habituellement dans les 3 semaines de l’éviction du facteur causal. En cas de persistance, une biopsie doit être réalisée.

En présence d’une lésion de la cavité orale solitaire, ulcérée, en relief, crevassée, rouge ou blanche évoluant depuis plus de 3 semaines, d’une plaie d’extraction ne cicatrisant pas, de paresthésies dans un territoire nerveux, de douleurs, de perte dentaire inexpliquée, le diagnostic de carcinome épidermoïde doit être exclu par la réalisation d’une biopsie. Une fibroscopie est absolument indiquée devant une plainte de dysphagie, de dysphonie, d’otodynie et de masse latérocervicale hors contexte infectieux, et certainement chez les sujets à risque.

 

2. Mise au point.

 

Évaluation clinique :

Un interrogatoire systématique à la recherche des facteurs de risque et des symptômes est réalisé. L’indice de performance est défini (Karnofsky ou ECOG).

La localisation tumorale est renseignée, avec les atteintes aux structures sous-jacentes (os, muscle, peau) et la réduction de fonction (limitation de l’ouverture buccale, dysfonction de nerfs crâniens). L’examen de la lésion doit comprendre le relevé de ses dimensions, et la palpation permet l’évaluation de la zone indurée. Toutes les surfaces muqueuses doivent être déplissées afin d’exclure la présence d’autres lésions pathologiques. L’état dentaire est noté.

Les adénopathies cervicales sont recherchées systématiquement du groupe I au V (Figure 2). En cas de localisation tumorale bien latéralisée, les adénopathies à chercher sont homolatérales. Dans les localisations médianes et paramédianes, le drainage lymphatique est bilatéral.  Le nombre, la localisation et la taille des adénopathies sont répertoriés, ainsi que leur mobilité par rapport à la peau et au plan profond.

La majeure partie des tumeurs endobuccales apparaissant au départ de l’épithélium de surface sont accessibles à la vue. Une biopsie peut donc être réalisée sous anesthésie locale lors de la consultation. Ceci n’est pas le cas pour des tumeurs de l’hypopharynx, du larynx ou de la base de langue où la biopsie est généralement réalisée au cours d’une endoscopie sous anesthésie générale. Une cytoponction est indiquée si le patient présente des adénomégalies sans foyer primitif identifié cliniquement ou lorsque la biopsie de celui-ci reste non contributive (4).

L’état nutritionnel et les troubles de déglutitions sont également importants à relever avant de commencer le traitement. En cas de dénutrition sévère (>10 % du poids corporel) ou de déficit fonctionnel trop important, l’usage d’une micro-sonde nasogastrique ou d’une gastrostomie est recommandé. Le patient doit bénéficier d’un suivi diététique durant son traitement. Il peut être bénéfique de prévoir assez rapidement de la logopédie de déglutition afin d’éviter une immobilité trop importante de la musculature laryngée.

 

Évaluation radiologique :

Une radiographie panoramique dentaire permet de vérifier en première ligne l’état dentaire, l’intégrité des structures osseuses et de rechercher des zones d’infections odontogènes potentielles. Celles-ci seront traitées de manière plus ou moins agressive en fonction du traitement choisi (éviction de tous les foyers infectés potentiels et avérés préalablement à la radiothérapie).

S’agissant de définir radiologiquement le T et le N, le scanner à RX et l’IRM sont les deux modalités d’imagerie de première ligne (8). Dans la grande majorité des cas, une seule modalité suffira pour un bilan complet. L’avantage bien connu de l’IRM est une meilleure discrimination des tissus mous, renforcée par l’analyse comparative des différentes pondérations dans des plans de coupe strictement similaires (Figures 3 et 5) : T1 avant et après perfusion de produit de contraste, et T2.

Le rehaussement sous perfusion de contraste en pondération T1 est un indicateur de la vascularisation des différents contingents tissulaires (tumoraux, inflammatoires, et tissus mous normaux).

L’intensité du signal en pondération T2 est un indicateur de l’hydratation des tissus.

Il existe des séquences angiographiques permettant d’imager les vaisseaux si nécessaire, des séquences dites en pondération de diffusion qui permettent de fournir un index quantitatif sur la diffusivité  de l’eau libre (coefficient de diffusion) et partant, constituer un indicateur de densité cellulaire.

Les désavantages de l’IRM sont une tendance à la surestimation de l’extension tumorale, principalement par addition des phénomènes réactionnels péri-tumoraux à la tumeur proprement dite, une durée d’acquisition relativement longue pour chaque séquence, et donc une sensibilité aux artefacts de mouvement de toute origine (déglutition, toux, bougé de la tête, mouvements involontaires, etc.), et enfin une moins bonne discrimination tissulaire au niveau des tissus minéralisés en tout ou partie : os, cartilages.

En comparaison, le scanner (Figure 4) offre un meilleur contraste des structures minéralisées et un temps d’acquisition très rapide (quelques secondes pour une spire rapide sur un appareillage state-of-the-art) permettant de « freezer » les mouvements des patients les moins collaborants. La technique a par ailleurs la réputation justifiée d’être plus « accessible » que l’IRM, et d’être moins onéreuse.

Notre stratégie est restée simple: plus la suspicion clinique de néoplasie est grande, plus proche est la base du crâne, plus notre choix se portera sur l’IRM (6).

S’agissant des métastases ganglionnaires, il faut rappeler que la performance de l’imagerie reste nettement suboptimale. La taille (et dans une moindre mesure la forme et la nécrose centrale des ganglions) reste le critère majeur de leur malignité; or l’on sait qu’il y a de « gros » ganglions réactionnels bénins et de petits ganglions malins présentant des microfoyers tumoraux.

Pour l’appréciation de la réponse thérapeutique (trois mois après la fin du traitement) et le dépistage de la récidive (uniquement sur apparition d’un nouveau problème clinique, jamais en routine), il est fondamental de rester dans la même modalité (CT vs IRM) et de rester dans les mêmes protocoles d’examen : un examen de follow-up doit toujours reproduire les mêmes séquences, les mêmes incidences et les mêmes plans de coupe que l’examen antérieur sous peine de compromettre la comparabilité entre eux des examens pratiqués chez le même patient.

L’échographie est en retrait par rapport au scanner et à l’IRM pour le bilan des lésions, car notamment opérateur-dépendant et n’offrant pas la vue anatomique globale des coupes de scanner ou d’IRM. Elle conserve une grande valeur clinique, car elle peut être en routine combinée à une ponction à l’aiguille fine écho-guidée permettant un diagnostic cytologique.

Le M est le mieux défini par le PET-Scan, et peut significativement modifier la prise en charge du patient par la détection de métastases à distance ou d’autres tumeurs occultes (7,8).

Il y a lieu de souligner l’indispensable complémentarité de l’évaluation clinique et radiologique du T et du N : le clinicien définit mieux l’extension tumorale muqueuse de surface, mais le radiologue quantifie mieux l’extension tumorale en profondeur, la colonisation tumorale des structures critiques de voisinage, et les adénomégalies profondes, pas forcément palpables dans toutes les aires. C’est donc de la synthèse des données de l’examen clinique et fibroscopique d’une part, et des données radiologiques morphologiques et métaboliques d’autre part que sortira l’évaluation la plus fiable du TNM.                                            

 

L’endoscopie :

Un examen endoscopique sous anesthésie générale est réalisé pour tous les patients afin de définir l’extension de la tumeur par rapport aux structures adjacentes et profondes et d’exclure la présence d’autres lésions suspectes. Une trachéotomie doit parfois être faite lors de cet examen notamment au cas où la lésion obstrue les voies respiratoires supérieures. L’oesophagoscopie rigide permet de mieux évaluer l’état de la bouche oesophagienne qu’une gastroscopie. Celle-ci est surtout intéressante pour exclure des cancers synchrones de l’œsophage chez les patients à risque.

 

Tests de laboratoire :

Un bilan biologique complet est indispensable avant tout traitement. Il comprendra une batterie exhaustive de tests sanguins (hémogramme, ionogramme, tests hépatiques, albumine, préalbumine) étant donné le statut nutritionnel déficitaire de certains patients lié d’une part à la consommation de boissons alcoolisées et d’autre part à l’état d’avancement de la maladie. Il est également utile de doser les hormones thyroïdiennes avant le début du traitement par radiothérapie.

 

3. Stadification

Au terme du bilan clinique, radiologique et endoscopique, la tumeur est stadifiée selon la classification TNM de l’UICC (7ème édition 2009) (Tableau 1. Exemple de stadification : la cavité orale). Le traitement est ensuite discuté lors de la réunion multidisciplinaire de la Clinique de Cancérologie cervico-maxillo-faciale. 

Les grands principes qui régissent la stratégie de traitement des cancers des voies aéro-digestives supérieures

Marc Hamoir1, Vincent Grégoire2 et Jean-Pascal Machiels3      

 

Institut Roi Albert II. Clinique de Cancérologie Cervico-maxillo-faciale (CCMF), Service d’Oto-rhino-laryngologie, Unité de Chirurgie Cervico-faciale1, Services de Radiothérapie Oncologique2 et d’Oncologie Médicale 3

Cliniques universitaires Saint-Luc.

marc.hamoir@uclouvain.be

 

 

Si la stratégie thérapeutique pour les cancers de la sphère cervico-maxillo-faciale est définie dans ses principes par des guidelines institutionnelles précises et régulièrement mises à jour en fonction des recommandations proposées par les sociétés et groupes coopérateurs internationaux, la décision finale résulte de l’interaction multidisciplinaire des cliniciens! L’arrêt du plan thérapeutique tient compte de la localisation de la tumeur et son extension, de l’âge du patient et surtout de son état général, de la présence et de l’extension de ganglions métastatiques dans le cou, d’un traitement antérieur pour un autre cancer et enfin de l’anticipation des séquelles ou de la mutilation (par exemple : perte de la voix par ablation totale du larynx) engendrées par le traitement.

 

Les facteurs qui influencent le choix du traitement

 

L’âge

En général, l’âge avancé en tant que tel n’est pas une contre-indication à un traitement standard à visée curative si le patient présente un bon état général. On constate que la survie des patients âgés de plus de 75 ans est comparable à celle des patients plus jeunes. Cependant, le plus souvent, la chimiothérapie, en particulier en association avec la radiothérapie, sera évitée au-delà de 75 ans.

 

L’état général

Lorsqu’une intervention chirurgicale est envisagée, une évaluation des risques opératoires et postopératoires doit être soigneusement réalisée avant toute décision.   Pour un cancer du larynx ou de l’hypopharynx, par exemple, les patients qui ont une mauvaise fonction pulmonaire ne seront pas de bons candidats à une intervention de type pharyngo- laryngectomie ou laryngectomie partielle reconstructive puisque chez eux il y a un risque plus élevé de fausse déglutition et de pneumonies récidivantes. Chez ces patients, la chirurgie conservatrice est justifiée en cas de tumeurs peu avancées, de bon état général et de capacité de toux efficace lors de fausses routes intermittentes. Par ailleurs, les patients candidats à des protocoles non chirurgicaux de préservation d’organe qui combinent la chimiothérapie et la radiothérapie doivent avoir un état général satisfaisant ainsi qu’une fonction hématologique, hépatique, rénale et cardiaque satisfaisante. Ceci justifie souvent chez les patients dénutris un apport nutritionnel entéral par sonde nasogastrique ou gastrostomie avant de débuter le traitement et pendant la durée de celui-ci. (1)

 

Les traitements antérieurs

Une radiothérapie antérieure pour une autre localisation néoplasique de la région tête et cou nécessitera une évaluation rigoureuse de la dose reçue et des volumes irradiés. De manière générale, ces patients ne sont pas éligibles pour une seconde radiothérapie, sauf dans certains cas sélectionnés. La réirradiation n’est cependant pas sans toxicité sévère potentielle et les modalités d’administration optimales ne sont pas encore connues. De même, une intervention préalable au niveau de la région cervico-maxillo-faciale justifiera une évaluation très précise de l’opérabilité sur le plan local ainsi que des séquelles prévisibles en cas de réintervention.

 

L’atteinte ganglionnaire

Chez les patients ne présentant pas cliniquement d'adénopathies métastatiques au niveau du cou (cN0), en dehors des cancers limités des cordes vocales, un traitement prophylactique est justifié vu l’incidence élevée (25 à 40 %) de métastases ganglionnaires occultes. Ce traitement sera le plus souvent chirurgical (évidement ganglionnaire sélectif), si la tumeur primaire doit être opérée, ou radiothérapique, si la tumeur primaire est traitée par irradiation. La technique de prélèvement du ganglion sentinelle n’est pas un traitement! Il s’agit en fait d’une méthode de diagnostic permettant d’évaluer l’envahissement du (des) premier(s) relais ganglionnaire(s) et par conséquent permettant de mieux détecter les métastases occultes. Cette technique utilisée en routine pour d’autres cancers (sein, mélanome) n’est toutefois validée, au niveau des muqueuses des voies aéro-digestives supérieures, que pour les cancers de la cavité orale et de l’oropharynx. Elle nécessite une incision dans le cou, qui ne peut pas être limitée, afin de préserver les structures vasculo-nerveuses et de prélever le (s) ganglion (s) sentinelle (s) sans rompre la capsule ganglionnaire. En outre, en cas d’envahissement (démontré dans près de 40 % des cas !), il sera nécessaire dans un second temps opératoire de réaliser un véritable geste thérapeutique, à savoir un évidement ganglionnaire. La morbidité de la technique du « ganglion sentinelle » théoriquement plus réduite comparée à celle d’un évidement sélectif en un temps reste encore à démontrer pour les cancers de la sphère cervico-maxillo-faciale.

 

Pour les stades ganglionnaires avancés, un évidement ganglionnaire souvent radical (sacrifiant la veine jugulaire interne, le muscle sterno-cléido-mastoïdien et le nerf spinal), s’il est réalisé en première intention, devra être impérativement suivi de radiothérapie voire de chimioradiothérapie, avec en conséquence une morbidité accrue. Chez ces patients, il nous semble par conséquent préférable de proposer en première intention un traitement non chirurgical, combinant radiothérapie et chimiothérapie. Un geste chirurgical comme un évidement ganglionnaire du cou sera réservé aux patients avec un résidu ganglionnaire persistant après radiochimiothérapie. Dans ce cas, il sera le plus souvent sélectif et donc moins morbide sans diminuer le contrôle oncologique. (2)

 

Le résultat fonctionnel et la morbidité à long terme.

Lorsque pour certaines localisations diverses options de traitement sont supposées donner des taux de guérison équivalents, la décision  finale sera généralement guidée par le déficit fonctionnel prévisible résultant des différents traitements. Par exemple, nous savons que la chirurgie et la radiothérapie donnent souvent des résultats équivalents, en terme de contrôle tumoral, sur des tumeurs peu avancées.   Ainsi, lorsque la chirurgie pour une tumeur souvent bien accessible et peu avancée entraîne un déficit fonctionnel minime, elle est souvent préférée à la radiothérapie (exemple : langue mobile). À l’inverse, lorsque la chirurgie nécessite pour être curative une laryngectomie totale avec perte de la voix, des protocoles non chirurgicaux de préservation d’organe doivent être privilégiés.

 

L’avis du patient

L’implication du patient et de son entourage proche est fondamentale. L’avis et la préférence du patient doivent être entendus et pris en considération.   Ceci est encore plus vrai lorsque plusieurs options thérapeutiques existent.   La capacité du patient de réagir face au diagnostic, au traitement et à ses conséquences fonctionnelles peut aussi jouer un rôle dans la décision.

 

Choix du traitement

Tumeurs précoces (T1-N0, N1, T2-N0, N1 = Tumeur en général de moins de 4 cm et/ou avec un envahissement ganglionnaire limité : absence de ganglion cliniquement envahi ou atteinte d’un ganglion homolatéral unique de moins de 3 cm) 

Chirurgie ou radiothérapie ?

L’utilisation d’une seule modalité thérapeutique doit être la pierre angulaire sous-jacente au  choix du traitement d’une tumeur précoce. Pour un patient présentant un cancer T1 ou T2N0, la chirurgie et la radiothérapie exclusives sont en général d’efficacité comparable. La décision sera donc basée sur la morbidité du traitement. Ainsi un cancer de la cavité orale sera le plus souvent traité par chirurgie première. Par contre, un cancer T1 de la corde vocale pour lequel une intervention pourrait entraîner un résultat vocal médiocre sera plutôt traité par radiothérapie. Pour des tumeurs limitées de la corde vocale, nous avons démontré que l’efficacité du Laser et de la radiothérapie étaient comparables. Une résection microchirurgicale au Laser sera préférée à la radiothérapie  si l’exposition de la tumeur permet une résection complète et si la résection ne doit pas être trop étendue afin de garantir un résultat vocal optimal.

La chirurgie conservatrice du larynx représente une excellente option puisque les patients peuvent avoir un traitement curatif avec une morbidité réduite et souvent sans traitement complémentaire. Si elle est parfaitement justifiée pour les patients classés N0 ou N1, la chirurgie première est actuellement beaucoup plus discutable pour les patients avec atteinte ganglionnaire avancée (N2, N3) vu la très haute probabilité de devoir proposer un traitement postopératoire par radiothérapie voire par chimioradiothérapie. Pour ces patients, nous privilégions par conséquent une approche première non chirurgicale combinant chimio et radiothérapie, puisque l’approche chirurgicale première n’a pas démontré une efficacité supérieure. 

Pour des tumeurs précoces localement opérables, la radiothérapie est évidemment une excellente option de traitement lorsqu’il y a une contre-indication d’ordre général à une intervention, lorsqu’une chirurgie conservatrice n’est techniquement pas réalisable, ou encore pour les patients refusant la chirurgie.

 

Tumeurs avancées (T3, T4 = Tumeur en général de plus de 4 cm, avec envahissement étendu)

À l’exception des tumeurs de la cavité orale, la chirurgie conservatrice est rarement envisagée pour les tumeurs avancées que ce soit pour des raisons oncologiques (marges saines difficiles à obtenir) ou pour des raisons fonctionnelles (déglutition, respiration, phonation). 

Certaines tumeurs sélectionnées T3-T4 du larynx ou de l’hypopharynx sont opérables tout en préservant la voix grâce à des méthodes très sophistiquées de reconstruction microchirurgicales. Ces procédés qui nécessitent une grande expertise sont de pratique régulière au sein de notre groupe même s’ils ne peuvent être proposés qu’à quelques patients spécifiques. (1)

Les tumeurs T4a du larynx et du pharynx qui ont déjà détruit une partie considérable de l’organe et qui nécessitent un traitement chirurgical d'emblée seront opérés par laryngectomie totale ou pharyngolaryngectomie totale. L’intervention devra être suivie de radiothérapie.

 

Stratégie de préservation d’organe 

L’association concomitante de chimiothérapie avec un sel de platine et radiothérapie est le « standard of care »  lorsqu’une approche non chirurgicale de préservation d’organe est proposée.(3)  L’association de chimiothérapie et de radiothérapie améliore le contrôle local et la survie. Une large méta-analyse incluant des patients opérables et non opérables a démontré que la survie était la meilleure quand la chimiothérapie était donnée de manière concomitante à la radiothérapie et non pas en induction (modalité néoadjuvante), avant la radiothérapie.(4)

Récemment, les schémas de chimiothérapie d’induction ont été améliorés par l'ajout du docetaxel  au cisplatine et au 5-fluorouracile (schéma TPF).   Les études comparant chimiothérapie d’induction TPF versus une radiochimiothérapie concomitante sont en cours. Dès lors, en dehors de protocoles de recherche clinique, la chimiothérapie d’induction TPF ne devrait pas être utilisée en routine à l’heure actuelle, et pour les stratégies de préservation d’organe, la radiochimiothérapie concomitante reste pour l’heure le traitement de choix.

 

L’utilisation du  Cetuximab, un anticorps monoclonal dirigé contre le récepteur à l’EGF (Epidermal Growth Factor)  combinée à la radiothérapie  représente une alternative intéressante à la radiochimiothérapie concomitante lorsqu’il y a une contre-indication à la chimiothérapie (fonction rénale diminuée, état général précaire, patients très âgés).

 

 

Le traitement postchirurgical

Après intervention chirurgicale, la radiothérapie postopératoire est justifiée pour les patients à risque plus élevé de récidive locale et/ou régionale (stade de la tumeur, marges de résection chirurgicales, invasion périneurale, nombre de ganglions métastatiques  et présence de rupture capsulaire). En l’absence de tout facteur de risque, il n’est pas justifié d’administrer une radiothérapie postopératoire.   Pour les patients présentant le plus haut risque de récidive, après chirurgie, à savoir, marges envahies et/ou rupture capsulaire au niveau des ganglions métastatiques, il a été démontré que l’association de chimiothérapie et de radiothérapie était plus efficace que la radiothérapie seule.(5)  Pour les autres patients, la radiothérapie postopératoire seule reste le « standard of care  ».

Les Figures 1 et 2 illustrent  à titre d’exemple les algorithmes de la stratégie de traitement de la Clinique de Cancérologie Cervico-Maxillo-Faciale de l’Institut Roi Albert II des cliniques universitaires Saint-Luc pour les cancers de l’hypopharynx. (1)

Il y a chirurgie et chirurgie des tumeurs malignes des VADS

H. Reychler, P. Mahy, M. Magremanne, R. Olszewski.

 

Institut Roi Albert II. Clinique de Cancérologie Cervico-maxillo-faciale (CCMF), Service de stomatologie et chirurgie maxillo-faciale.

Cliniques universitaires Saint-Luc.

 

herve.reychler@uclouvain.be

 

Introduction

 

La chirurgie oncologique des tumeurs malignes de la région anatomique cervico-maxillo-faciale concerne principalement la résection chirurgicale des carcinomes épidermoïdes des voies aéro-digestives supérieures. Moins fréquente, la chirurgie des cancers de la peau, des tumeurs sarcomateuses (Van Damme et al, 2010) ainsi que celle des pathologies tumorales malignes des glandes salivaires n’est pas abordée ici.

Les principes « oncologiques » auxquels doivent répondre les résections chirurgicales des cancers des VADS sont ceux de toute chirurgie oncologique, mais en plus ils tiennent compte des singularités tant anatomiques que physiologiques et bien entendu oncologiques de ces régions. Il est dès lors utile de resituer principes et techniques dans leur contexte actuel. En effet, ces principes se modifient au fil du temps en fonction de l’apparition de nouvelles techniques chirurgicales et non chirurgicales plus performantes et moins mutilantes, de la meilleure délimitation et perception des volumes tumoraux et du plus grand respect de la qualité de (sur) vie (Reychler 2003; Reychler et al, 2007).

 

Des principes rigoureux et des techniques en évolution

 

Le principe chirurgical de base sous-tendant toute résection oncologique est celui de la radicalité ; ceci détermine l’extension du geste chirurgical tant en superficie qu’en profondeur, et doit s’appliquer, plus particulièrement, aux carcinomes épidermoïdes très lymphophiles des VADS, et aux plus rares mélanomes et sarcomes de cette région. Cette radicalité chirurgicale n’est envisageable qu’après avoir visualisé macroscopiquement en préopératoire, par un bilan d’imagerie de plus en plus performant, non pas tellement l’extension superficielle pour laquelle l’examen clinique complété par une panendoscopie des VADS reste l’élément capital, mais bien plutôt l’extension en profondeur, très rapide dans toutes les tumeurs malignes des VADS. En effet l’extension en profondeur atteint en peu de temps des structures nobles telles l’os (mandibule ou maxillaire supérieur), le cartilage (au niveau du larynx principalement), la peau (pour les tumeurs étendues ou les tumeurs salivaires) sans oublier les vaisseaux et les nerfs (nerf facial, autres nerfs crâniens ou cervicaux, y compris à la base du crâne où le problème de radicalité peut malheureusement être dépassé). Malgré la bonne visualisation de cette extension profonde par un bilan d’imagerie, la radicalité ne peut être obtenue « à tout prix », le sacrifice de certaines des structures décrites ci-dessus ayant un impact trop important sur les fonctions de la région (la mastication, la respiration, la phonation, la déglutition, la gustation, la salivation principalement).

Les techniques d’imagerie utilisées en routine pour établir le bilan préopératoire, aussi bien au niveau tumoral qu’au niveau ganglionnaire cervical, sont le CT scan, les ultrasons, l’IRM et le PET scan et sont décrites dans un autre article. Chacune de ces techniques a ses spécificités et sensibilités bien connues et rapportées abondamment dans la littérature. Leurs indications varient considérablement en fonction du site tumoral et/ou ganglionnaire. En outre, certaines techniques sont plus « opérateur dépendant » que d’autres, et il appartient donc, à chaque groupe pluridisciplinaire qui prend en charge de telles pathologies, de déterminer et surtout d’évaluer périodiquement, ses propres performances avec les différentes techniques (Grégoire et al, 2010).

S’y est ajoutée ces dernières années, sans avoir encore valeur de validation (contrairement par ex. au cancer du sein ou au mélanome), la technique du ganglion sentinelle pour le drainage lymphatique cervical des carcinomes épidermoïdes. La faisabilité de cette méthode diagnostique pour des tumeurs épidermoïdes sans adénopathies palpables cliniquement ni détectables par l’imagerie (cN0) a été démontrée (Bar Ad et al, 2008) et confirmée par notre groupe (Figure 1) ; toutefois la validation oncologique n’en a pas encore été établie.

C’est principalement la nature histologique des tumeurs, leur potentiel lymphophile par exemple, mais aussi leur localisation et d’autres facteurs locaux qui déterminent les marges de cette radicalité oncologique : elle varie de quelques mm pour des tumeurs cutanées par exemple, à plusieurs cm pour les sarcomes (Van Damme et al, 2010). Pour la plupart des carcinomes épidermoïdes des muqueuses des VADS, une marge de 1 cm est jugée nécessaire et suffisante, ce qui conduit très souvent à d’importantes pertes de substance avec des retentissements esthétiques et fonctionnels divers. Aussi, dans des régions aussi capitales quant à leurs fonctions que les cordes vocales par exemple, la chirurgie radicale est souvent avantageusement remplacée pour le respect des diverses fonctions par de la radiothérapie, cela bien entendu pour un même résultat oncologique en termes de survie et de guérison (Grégoire et al, 1999). Dans cette même indication, la chirurgie au laser a acquis de réelles lettres de noblesse, mais ses éventuels avantages ne peuvent faire oublier les impératifs de radicalité et de contrôle carcinologique.

Classiquement, les grandes pertes de substances pharyngo-laryngées peuvent, ces dernières années, être évitées par le recours à des thérapeutiques non chirurgicales conservant les organes atteints (voir dans ce numéro : Les grands principes qui régissent la stratégie de traitement des cancers des voies aéro-digestives supérieures  par Hamoir et al.).

 

La tentation est forte de réduire la radicalité au bénéfice du maintien de certaines fonctions, mais certainement pas aux dépens du résultat oncologique. Le chirurgien ne peut se soustraire à cette logique rigoureuse de radicalité, d’autant plus qu’il possède actuellement de nombreuses techniques chirurgicales de reconstruction. Décrire l’arsenal de ces techniques de reconstruction sort du cadre de ce travail. Qu’il suffise de mentionner que les reconstructions chirurgicales font appel à des transferts tissulaires (pédiculés ou microanastomosés), le principe étant de remplacer ce qui est perdu par un tissu autologue de même nature ou en tout cas, par des tissus greffés permettant de restituer forme et fonction. Il ne peut être question, dans l’état actuel de nos connaissances, d’avoir recours à des tissus allogéniques pour des pathologies carcinologiques qui requièrent le plus souvent des thérapeutiques adjuvantes comme la radiothérapie et la chimiothérapie, toutes deux anergisantes voire immunodépressives, et pour lesquelles il est exclu, à ce jour, de mettre en balance le gain esthétique et/ou fonctionnel avec les risques carcinogénétiques liés à une immunosuppression thérapeutique définitive.

Ainsi, la reconstruction des grandes pertes de substance muqueuse fait principalement appel au lambeau radial microanastomosé (Figure 2), la reconstruction osseuse mandibulaire au transfert libre vascularisé de fibula (Figure 3) (Hidalgo et al, 1989 ; Reychler et al, 1994 ; Mahy et al, 2005)).

Dans certaines localisations comme le maxillaire supérieur (Lethaus et al, 2010), les grandes pertes de substance sont plus avantageusement « reconstruites » par des prothèses dites obturatrices afin d’étanchéifier les communications oro-nasales et/ou oro-sinusales tout en restaurant très bien les fonctions de mastication, de déglutition et de respiration, et en assurant le respect de l’harmonie faciale (Figure 4).

Pour la région cervicale drainant tous les sites tumoraux dont il est question ici, tant une meilleure connaissance de l’anatomophysiologie du drainage lymphatique (Grégoire et al, 2003 ; Hamoir et al 2010) que des études rétro- et prospectives ont permis, ces 20 dernières années, de diminuer la morbidité des évidements ganglionnaires cervicaux tout en respectant les principes de radicalité (Schmitz et al, 2009)). Ainsi, les évidements ganglionnaires dits sélectifs ont permis de diminuer de manière drastique la morbidité des évidements dits « radicaux » tant dans leurs aspects cicatriciels que fonctionnels (nerf spinal, fonction de la ceinture scapulo-humérale). Ce n’est que très exceptionnellement que la chirurgie d’exérèse ganglionnaire « élargie » éventuellement à d’autres structures cervicales (Hamoir et al, 2010) nécessite le recours à des techniques de reconstruction ou de couverture des axes vasculaires cervicaux.

 

Aussi bien la chirurgie de résection que celle de reconstruction dans ces régions anatomiques complexes bénéficient de plus en plus de l’apport de techniques dites tridimensionnelles (3D).  La robotisation des actes chirurgicaux oncologiques dans ces régions n’est jusqu’ici rapporté qu’anecdotiquement, mais les techniques 3D ont déjà fait leurs preuves en imagerie et en radiothérapie par exemple. (voir dans ce numéro « La Radiothérapie par Modulation d'Intensité dans les tumeurs de la sphère cervico-maxillo-faciale : état de la question et défis futurs. » par V.Grégoire).

 D’autres apports des techniques tridimensionnelles aux thérapeutiques chirurgicales méritent d’être rapportés (Cohen et al, 2009). Il s’agit du recours à des logiciels de planning virtuel de chirurgie reconstructrice (Eckardt et al, 2005) associé au transfert du planning virtuel vers la salle d’opération grâce à diverses aides chirurgicales 3D, comme des guides chirurgicaux  de  navigation, issues ou basées sur l’imagerie 3D reliée à des imprimantes 3D (Leiggener et al, 2009). Par exemple, les plaques de reconstruction mandibulaire peuvent être prépliées et galbées avant la chirurgie sur le modèle de la mandibule native du patient, ce qui réduit le temps chirurgical et augmente la précision du geste (Juergens et al, 2009 ; Liu et al, 2009).

 

Conclusions

 

La chirurgie radicale des tumeurs malignes des VADS conserve ses indications dans plusieurs sites tumoraux et ganglionnaires, bien que progressivement d’autres thérapeutiques viennent, pour un même résultat carcinologique, la remplacer au bénéfice du confort de la (sur)vie du patient.

La Radiothérapie par Modulation d'Intensité dans les tumeurs de la sphère cervico-maxillo-faciale : état de la question et défis futurs.

Vincent Grégoire

Institut Roi Albert II, Service de Radiothérapie oncologique, Cliniques universitaires St-Luc

Laboratoire d'Imagerie Moléculaire et Radiothérapie Expérimentale, Université catholique de Louvain.

vincent.gregoire@uclouvain.be

 

Introduction

 

Qu'il est loin le temps des premiers pas de la radiothérapie, certes délivrée par des Maîtres au grand savoir pour leur époque, mais profondément limitée par le peu de connaissances de la pathologie cancéreuse, par une visualisation pour le moins partielle de l'extension tumorale, et par le recours à des équipements (source de radium, appareil de radiothérapie de bases énergies) qui ne permettaient pas d'irradier des tumeurs profondes sans entraîner d'importants effets secondaires.

Au cours de la seconde moitié du siècle dernier, d'importantes avancées technologiques ont profondément modifié la pratique de la radiothérapie entraînant de notables améliorations des traitements. L'introduction des appareils de télécobaltothérapie (communément appelés « bombes au cobalt ») et des accélérateurs linéaires dans les années 1950, l'utilisation progressive vers les années 1980 du CT-scan en coupe unique puis en reconstruction volumique et, plus récemment, l'avènement des plates-formes informatiques de planification des traitements associées aux collimateurs multi-lames ont contribué à une meilleure conformation de la dose délivrée aux volumes cibles permettant ainsi de réduire l'irradiation des tissus sains avoisinants. En outre, les accélérateurs linéaires actuels sont équipés de systèmes de vérification du positionnement des patients qui permettent de garantir une concordance la plus parfaite possible entre la dose planifiée et la dose effectivement reçue. Ces avancées technologiques permettent d'une part de délivrer des doses plus élevées aux volumes cibles et ainsi augmenter la probabilité de contrôle locorégional de la maladie, et d'autre part de diminuer l'irradiation des tissus normaux, diminuant ainsi la toxicité des traitements. Depuis plusieurs années, l'introduction progressive des plans de traitement dits inversés et de la radiothérapie par modulation d'intensité (en anglais Intensity Modulated Radiation Therapy, IMRT) a permis un raffinement accru de la balistique de l'irradiation laissant ainsi entrevoir encore de substantielles améliorations des traitements. (1)

Pour les tumeurs cervico-maxillo-faciales (communément appelées tumeurs ORL), la radiothérapie par modulation d'intensité représente une nouvelle approche thérapeutique depuis l'immobilisation du patient jusqu'à la délivrance de la dose. La mise en place de l'IMRT nécessite une parfaite connaissance des incertitudes de positionnement, des volumes cibles à irradier, de la spécification et de la prescription des contraintes dose-volume, et enfin une parfaite maîtrise du contrôle de qualité de la procédure tant clinique que physique. Bien que l'introduction de l'IMRT se soit soldée par des bénéfices cliniques démontrés (voir ci-après), il persiste encore des zones d'ombre qui doivent être éclaircies ou améliorées, comme la sélection optimale des volumes cibles et leur délimitation en particulier avec l'introduction de l'imagerie fonctionnelle.

 

Amélioration de l'efficacité des traitements

 

Irradier de manière homogène un volume cubique n'a jamais vraiment posé de problème en radiothérapie ! Ce qui pose problème c'est qu'il n'existe pas de volumes tumoraux cubiques, et que les volumes tumoraux sont le plus souvent intimement associés à des tissus sains dont l'irradiation au-delà d'un certain niveau de dose entraîne des complications ! Face à cette réalité, la technique d'irradiation par IMRT permet de délivrer une dose homogène élevée dans des volumes de forme complexes tout en maintenant l'irradiation des tissus sains avoisinants à des niveaux de dose acceptable (Fig. 1). Or quand on sait que la dose délivrée est le meilleur paramètre pour prédire l'efficacité (mais aussi la toxicité) d'un traitement par radiothérapie, on peut ainsi préjuger que l'utilisation de l'IMRT devrait permettre d'améliorer le contrôle tumoral et la survie des patients. Les données les plus convaincantes sur l'avantage thérapeutique de l'IMRT proviennent des tumeurs proches de la base de crâne comme les tumeurs du nasopharynx et des sinus ethmoïdes pour lesquels des taux de contrôle tumoraux de plus de 90 % ont été rapportés même pour des tumeurs localement avancées. Pour les tumeurs du pharyngo-larynx et de la cavité orale, l'avantage de l'IMRT réside comme nous le décrirons ci-après essentiellement dans une diminution substantielle de la toxicité des traitements. Il faut cependant insister sur le fait que malgré le gain en conformité de la dose délivrée, les grandes séries de la littérature n'ont pas rapporté de taux de récidives marginales (en bordure du volume irradié) excédentaires.

L'implémentation de l'IMRT nécessite une maîtrise parfaite de tous les paramètres de la chaîne thérapeutique, depuis l'immobilisation du patient jusqu'à la vérification de la dose délivrée au quotidien. Parmi ces étapes, la sélection judicieuse des volumes cibles et leur délimitation précise ont fait l'objet d'une attention particulière. Dans ce domaine, notre groupe a développé des recommandations pour la sélection et la délimitation des volumes ganglionnaires à irradier en fonction de la localisation tumorale et du stade ganglionnaire. (2, 3) En résumé, une revue approfondie de la littérature cautionne une irradiation sélective de certaines zones ganglionnaires pour les patients ne présentant pas d'envahissement ganglionnaire dans le cou ; de plus, ces recommandations sont complétées par un atlas en trois dimensions détaillant la localisation précise des zones ganglionnaires à irradier. Ces recommandations on fait l'objet d'un consensus international et sont supportées par les différents groupes coopérateurs responsables de la conduite d'études cliniques dans le domaine des tumeurs ORL. Plus récemment, ces recommandations ont été étendues aux irradiations postopératoires pouvant nécessiter l'irradiation d'autres zones ganglionnaires voire d'autres structures anatomiques.

 

Amélioration de la tolérance des traitements

 

Dans le passé, la radiothérapie des tumeurs de la sphère cervico-maxillo-faciale s'accompagnait assez fréquemment de complications comme la xérostomie, l'ostéoradionécrose, les fausses déglutitions, secondaires respectivement à l'irradiation des tissus sains comme les glandes parotides, la mandibule, les muscles constricteurs du pharynx. Ces complications étaient responsables d'une qualité de vie médiocre des patients. L'avènement de l'IMRT a complètement changé la donne. Une meilleure conformité de la dose aux volumes à irradier permet de limiter de manière importante la dose aux tissus sains, et ainsi de réduire les complications tardives des traitements. Trois études randomisées conduites au cours des 5 dernières années ont montré que l'IMRT permettait de préserver la fonction salivaire chez un grand nombre de patients par comparaison à la technique ancienne d'irradiation en deux dimensions. Cette amélioration de la fonction salivaire s'accompagnait d'une amélioration de la qualité de vie des patients. D'autres études comparatives ont également montré que l'IMRT s'accompagnait d'une diminution du taux d'ostéoradionécrose mandibulaire, d'une diminution du taux de fausses déglutitions par diminution de l'irradiation des muscles constricteurs du pharynx, et d'une diminution de l'irradiation de l'appareil auditif et visuel. Il est vraisemblable que d'autres données dans ce sens seront disponibles dans un proche futur.

 

Et demain… ?

 

Si, comme décrite ci-dessus, la radiothérapie des tumeurs de la sphère cervico-maxillo-faciale est aujourd'hui une radiothérapie conformée, il est raisonnable de penser que la radiothérapie de demain sera « personnalisée » et « adaptative ». D'un point de vue biologique, elle sera en outre plutôt délivrée concomitamment aux agents ciblés (par exemple anticorps dirigés contre le facteur de croissance épidermique) qu'aux drogues cytotoxiques de la chimiothérapie classique, les premiers possédant un profil efficacité-toxicité bien plus avantageux. Nous ne détaillerons pas ces aspects biologiques dans cet article.

Par « personnalisation », il faut entendre que la radiothérapie prendra encore mieux en compte les caractéristiques biologiques des tumeurs à irradier, caractéristiques qui peuvent être éminemment variables d'un patient à l'autre. Des données récentes, provenant entre autres de notre groupe, ont montré que l'introduction de l'imagerie fonctionnelle ou moléculaire par Tomographie par Emission de Positron (PET) combinée à des traceurs du métabolisme, de la prolifération ou de l'hypoxie tumorale permettait de mieux définir l'extension tumorale et ainsi d'encore mieux conformer la dose d'irradiation. (4, 5) On peut aussi imaginer que dans le futur, la prescription de la dose sera variable dans le volume tumoral pour mieux prendre en compte par exemple que des cellules hypoxiques (visualisées par PET) nécessitent une dose plus élevée. Dans un autre registre de la « personnalisation », des données récentes ont montré que les patients avec tumeurs de la sphère cervico-maxillo-faciale (essentiellement des patients avec tumeurs de l'oropharynx) exprimant le gène du Human Papiloma Virus (HPV) répondaient mieux à un traitement par radiothérapie. De là, il ne faut qu'un pas pour imaginer que dans un futur plus ou moins proche, la dose de radiothérapie sera prescrite différemment selon le profil moléculaire des tumeurs.

Par « adaptative », il faut entendre qu'un traitement planifié (en terme de prescription et de distribution de la dose) avant la radiothérapie pourrait être constamment revu en cours de traitement (habituellement étalé sur 6-7 semaines) pour prendre en compte l'évolution en cours du temps de l'anatomie du patient et du volume de sa tumeur. Il est en effet raisonnable de penser - et notre groupe l'a bien démontré - qu'en cours de traitement le volume tumoral diminue et que ses caractéristiques biologiques évoluent. (6, 7) Au jour d'aujourd'hui, cette évolution temporelle n'est nullement intégrée au plan de traitement. L'intégrer reviendrait à prendre en compte la quatrième dimension physique (c'est à dire le temps) dans la planification et la délivrance des traitements par radiothérapie. Cette perspective qui nécessite de nombreux développements technologiques, mais aussi une validation clinique approfondie fait l'objet d'intense recherche dans notre groupe.

 

Conclusion

 

Il est indéniable que l'avènement de la technique de radiothérapie par IMRT a permis de voir sous un jour nouveau la prise en charge des patients avec tumeurs de la sphère cervico-maxillo-faciale. Elle laisse encore entrevoir des avancées prometteuses pour les années à venir. Cependant, quelques soient les progrès en matière de radiothérapie, il ne faut pas oublier que dans le secteur des tumeurs cervico-maxillo-faciales en particulier, et dans les autres secteurs en général, seule une prise en charge intégrée et multidisciplinaire des patients dans des centres spécialisés sera en mesure de se traduire par « plus de vie et une vie de meilleure qualité ».

Thérapies ciblées dans le cancer épidermoïde de la sphère cervico-maxillo-faciale

Jean-Pascal Machiels1 et Sandra Schmitz2

Institut Roi Albert II. Clinique de Cancérologie Cervico-maxillo-faciale (CCMF), Services d’Oncologie Médicale 1 et d’Oto-rhino-laryngologie, Unité de Chirurgie Cervico-faciale2

Cliniques universitaires Saint-Luc.

 

jean-pascal.machiels@uclouvain.be

 

 

Les thérapies moléculaires ciblées sont des nouveaux agents thérapeutiques dont l'action est systémique comme celle de la chimiothérapie anticancéreuse empirique  « classique », mais qui, en revanche, contrecarrent spécifiquement une altération moléculaire impliquée dans la cancérogenèse. Les cancers de la sphère cervico-maxillo-faciale se caractérisent par un certain nombre d’altérations moléculaires et sont dès lors une « cible » idéale pour ces nouvelles approches (1).

 

Aujourd’hui, certaines de ces nouvelles thérapies sont utilisées en routine clinique que ce soit en situation curative en combinaison avec la radiothérapie ou en situation palliative. Il s’agit principalement des inhibiteurs du récepteur au facteur de croissance épidermique (EGF-R, acronyme de Epidermal Growth Factor Receptor).

 

Dans cet article, nous décrivons brièvement ces nouveaux agents, leurs mécanismes d’action ainsi que leurs principales indications.

 

 

LES ACTEURS

 

LES RÉCEPTEURS TRANSMEMBRANAIRES À ACTIVITÉ TYROSINE KINASE DES FACTEURS DE CROISSANCE

 

Les récepteurs à activité tyrosine kinase sont des protéines membranaires retrouvées sur de nombreux types cellulaires normaux. Ils constituent une classe très importante de récepteurs membranaires, indispensables à la prolifération cellulaire normale. À la suite d’une modification (mutation, amplification, surexpression d’un gène…), ils interviennent dans la carcinogenèse de nombreux cancers.

Ils comprennent trois domaines :

1.      le domaine extracellulaire qui lie le (s) facteur (s) de croissance,

2.      le domaine transmembranaire qui l’ancre dans la membrane plasmique,

3.      le domaine intracytoplasmique qui possède l’activité tyrosine-kinase, c’est-à-dire de phosphorylation des résidus tyrosine d’une protéine.

Leur activation (dimérisation après liaison d’un ligand au domaine extracellulaire) anormale entraîne la phosphorylation des résidus tyrosines intracytoplasmiques et déclenche ensuite la cascade de transduction intracellulaire du signal jusqu’au noyau, en particulier les  voies  des MAP-kinases, des phosphatydil-inositol-3 kinases  et de STAT 3. Le résultat est généralement une inhibition de l’apoptose, une stimulation de la prolifération cellulaire, de l’angiogenèse et de l’invasion tumorale (Figures 1 et 2).

 

Plusieurs oncogènes codent pour ces récepteurs à activité tyrosine-kinase, mais nous ne parlerons ici que de ceux dont l’importance clinique est reconnue et contre lesquels un médicament a été mis au point.

Parmi les récepteurs transmembranaires de la famille ErbB (acronyme de ERythoBlastose, groupe d’oncogènes identifiés dans les virus de leucémies aviaires) dont l’équivalent chez l’homme est HER (acronyme de Human Epidermal growth factor Receptor), on trouve quatre membres : HER1 (EGF-R), HER2, HER3 et HER4.

 

HER1 ou Epidermal Growth Factor Receptor (EGF-R) ou récepteur du facteur de croissance épidermique est exprimé faiblement sur toutes les cellules normales. Il est surexprimé à la surface de certaines cellules tumorales. HER1 intervient dans la prolifération cellulaire. Plus de 80 % des cancers épidermoïde ORL surexpriment ce récepteur. Les patients dont la tumeur présente un excès de récepteurs à l’EGF connaissent un pronostic plus réservé et un taux de rechute plus élevé.

 

Comme tous les récepteurs de cette famille, EGF-R possède une portion extracellulaire et une portion intracellulaire. La portion extracellulaire peut être bloquée par des anticorps monoclonaux. En clinique, on utilise le cetuximab (Erbituxâ), le panitumumab (Vectibixâ) ou le zalutumumab, des anticorps possédant une haute affinité et spécificité contre HER1 (Figure 2).

La portion intracellulaire, possédant l’activité tyrosine kinase nécessaire à la transmission du signal mitogène, peut être inhibée par de petites molécules de synthèse administrables per os. Le gefitinib (Iressaâ) ou l’erlotinib (Tarcevaâ) bloquent l’activité tyrosine kinase de HER1 (EGF-R) (Figure 2).

HER2 est le deuxième membre de cette famille. Il est lui aussi faiblement exprimé à la surface des cellules normales. À l’inverse de HER1, il n’existe pas de ligand connu pour ce récepteur. Ce récepteur n’est pas fréquemment surexprimé dans les cancers de la tête et du cou, mais il pourrait jouer un rôle dans la résistance thérapeutique aux inhibiteurs de l’EGF-R. En effet, en cas d’inhibition de l’EGF-R, HER2 est capable d’activer les voies moléculaires partagées avec EGF-R, « bypassant » l’inhibition de l’EGF-R et menant ainsi à la prolifération tumorale. C’est pour cette raison que des inhibiteurs bloquant à la fois l’EGF-R et HER2 ont été développés. Le lapatinib  (Tykerb â, Tyverb â) est une petite molécule active per os qui inhibe la partie tyrosine kinase tant du récepteur HER1 que du HER2. Plus récemment, des inhibiteurs irréversibles de ces récepteurs, qui pourraient être plus puissants, ont été identifiés tels que le BIBW 2992. Ils sont testés à l’heure actuelle dans le cancer de la tête et du cou. Pour les mêmes raisons, des inhibiteurs bloquant à la fois l’EGF-R, HER2, HER3 et HER4 (pan-HER inhibiteurs) ont été mis au point et sont à l’essai.

Ils existent d’autres récepteurs à activité tyrosine kinase pour des facteurs de croissance surexprimés par les cancers ORL. Mentionnons l’IGFR-1 (Insulin Growth Factor-1 receptor) et le récepteur c-MET qui sont fréquemment activés. Ces récepteurs sont impliqués dans la croissance et la prolifération cellulaire et constituent de nouvelles cibles thérapeutiques en cours d’investigation.

 

LES INHIBITEURS DE L’ANGIOGENÈSE

La survie de masses tumorales de structure anarchique et l'extension du cancer au-delà de sa localisation primitive impliquent d'autres mécanismes que ceux décrits jusqu'ici. La malignité d'une tumeur est caractérisée par sa capacité d’induire la formation de nouveaux vaisseaux sanguins (néoangiogenèse), à envahir les organes voisins et à métastaser. C'est d'ailleurs le plus souvent cette dissémination métastatique qui menace la vie du patient.

Dès que la tumeur dépasse 2 mm de diamètre, elle doit, pour survivre, attirer la vascularisation du tissu normal voisin et construire sa propre vascularisation afin que les nutriments et l’oxygène lui arrivent et soutiennent sa croissance. Ce processus de néovascularisation nécessite la sécrétion par la cellule tumorale de facteurs angiogéniques, notamment le « facteur de croissance de base des fibroblastes » (bFGF pour basic Fibroblastic Growth Factor) et le « facteur de croissance endothélial vasculaire » (VEGF pour Vascular Endothelial Growth Factor). Ces facteurs se fixent sur le récepteur tyrosine kinase  du VEGF (VEGFR) des cellules endothéliales entraînant la prolifération anormale des vaisseaux sanguins.

Plusieurs stratégies thérapeutiques visant à bloquer la voie VEGF/VEGFR ont été testées en clinique (Figure 3). Il s’agit soit d’anticorps se liant au VEGF circulant et l’empêchant de se fixer sur son récepteur (bevacizumab, Avastinâ), soit d’inhibiteurs de tyrosine kinase ciblant, entre autres, les récepteurs du VEGF et du PDGF (Sorafenibâ, Sunitinibâ).

 

 

LES THÉRAPIES CIBLÉES EN CLINIQUE

 

INHIBITION DU RÉCEPTEUR À L’EGF

Le cetuximab, un anticorps monoclonal dirigé contre le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGF-R), a démontré son activité antitumorale dans les cancers de la sphère tête et cou. Le cetuximab a été évalué en situation curative en combinaison avec la radiothérapie et en situation palliative en association avec la chimiothérapie cytotoxique.

Le traitement curatif des tumeurs localement avancées associe fréquemment la radiothérapie et la chimiothérapie ( voir dans ce numéro : Les grands principes qui régissent la stratégie de traitement des cancers des voies aéro-digestives supérieures  par Hamoir et al.). L’ajout de la chimiothérapie exerce un effet radiosensibilisant et améliore la survie des malades dans cette indication. Le cetuximab est également un agent radiosensibilisant. Bonner et collègues ont étudié si la radiothérapie curative associée au cetuximab était supérieure à la radiothérapie seule (2). Quatre cent vingt-quatre patients ont été randomisés dans cette étude. En association avec la radiothérapie, le cetuximab augmentait significativement le taux de guérison : médiane de survie 49 mois pour le groupe radiothérapie/cetuximab et 29 mois pour la radiothérapie seule. Le temps médian de contrôle locorégional était supérieur dans le bras cetuximab plus radiothérapie : 24 versus14 mois. De façon intéressante, dans cette étude, l’addition de cetuximab à la radiothérapie n’a pas majoré la toxicité de la radiothérapie, même si rarement des radiodermites sévères avec nécrose cutanée ont été observées. Il faut regretter que seulement une étude avec le cetuximab ait été réalisée dans cette indication et que personne n’ait comparé radiothérapie/cetuximab versus une radiochimiothérapie classique. C’est pourquoi la radiochimiothérapie reste souvent préférée en routine clinique et que l’association radiothérapie/cetuximab est réservée aux patients présentant une contre-indication à la chimiothérapie. À l’heure actuelle, plusieurs études évaluent si une triple thérapie associant le cetuximab à un traitement radiochimiothérapique classique apporte un bénéfice supplémentaire à ce traitement standard.

 

En cas d’apparition de métastases à distance ou de rechute locorégionale non traitables par radiothérapie et/ou chirurgie, la situation devient palliative. Une chimiothérapie à base de platine est parfois donnée en fonction de l’état général du patient et des traitements antérieurs, mais la médiane de survie reste modeste (7-10 mois). Le cetuximab en association avec une chimiothérapie combinant un dérivé platine et du 5-Fluorouracil augmente la survie médiane : 7,4 mois dans le bras chimiothérapie seule et 10,1 mois dans le bras cetuximab plus chimiothérapie, comme rapporté dans l’étude EXTREME (3). Une étude similaire comparant chimiothérapie plus panitumumab versus chimiothérapie seule a été réalisée ; les résultats sont attendus pour le mois de novembre 2010. Récemment, le zalutumumab, un autre anticorps monoclonal dirigé contre l’EGFR, a été étudié chez des patients ayant échappé à un dérivé du platine. Une augmentation significative de temps sans progression de la maladie a été observée, mais la survie n’était que modestement améliorée (4).

 

Les inhibiteurs tyrosine kinases du récepteur à l’EGF tels que le gefitinib (Iressaâ), l’erlotinib (Tarcevaâ) et le lapatinib (Tyverbâ) ont été étudiés ou sont en cours d’investigation, mais leur efficacité est moindre que les anticorps monoclonaux dans le cancer ORL. Par contre, un inhibiteur tyrosine kinase irréversible de seconde génération ciblant à la fois le récepteur à l’EGF et HER2 (BIBW2992) ainsi qu’un pan-HER inhibiteur (PF-00299804) ont montré une activité très prometteuse dans cette indication et sont en cours de développement.

 

La toxicité classique des inhibiteurs à l’EGFR inclut fréquemment l’apparition d’un rash cutané et une diarrhée modérée. La diarrhée se traite simplement en assurant une bonne hydratation et en donnant du lopéramide (Imodiumâ) en fonction des symptômes. La sévérité du rash cutané est liée à l’efficacité des inhibiteurs du récepteur à l’EGF. Ce rash cutané apparaît dans les deux à trois semaines qui suivent le début du traitement et ressemble dans un premier temps à un rash de type « acnéiforme ». Il se traite de façon symptomatique : crèmes antiacné, corticoïdes topiques, antihistaminiques si prurit ou/et Vibratabâ si éruption sévère. Avec le temps, la peau peut devenir sèche, voire se fissurer. À ce stade, des crèmes hydratantes s’avèrent souvent utiles.

 

 

LES INHIBITEURS DE L’ANGIOGENÈSE

Le sorafenib (Nexavarâ)  et le sunitinib (Sutentâ) ont été évalués dans de petites études en situation palliative. Le taux objectif de réponse antitumorale apparaît faible, mais certains patients semblent bénéficier de cette approche. Néanmoins, les risques associés à ces médicaments incluent des troubles de la cicatrisation ainsi que des hémorragies tumorales qui, au niveau de la sphère ORL, peuvent s’avérer particulièrement dangereux. Nous avons étudié le sunitinib dans cette indication après échec des platines (5). Des régressions tumorales ont été observées, mais la fréquence trop élevée d’hémorragie tumorale et l’apparition d’ulcération et de fistule dans la sphère cervico-maxilo-faciale suggèrent que le bénéfice pour le patient est limité. Ces médicaments ne font donc pas partie du traitement standard de ce cancer.

 

 

DÉVELOPPEMENTS FUTURS ET CONCLUSIONS

 

Le récepteur à l’EGF représente donc une cible thérapeutique importante qui trouve aujourd’hui une application clinique. Néanmoins, seule une minorité des patients répond aux inhibiteurs du récepteur à l’EGF et, à l’inverse d’autres pathologies comme le cancer colorectal, il n’existe aucun marqueur connu capable de prédire la résistance à ou l’efficacité de ces traitements dans le cancer épidermoïde ORL. Les recherches se focalisent donc sur l’identification de biomarqueurs permettant une meilleure sélection des patients. Deux hypothèses sont principalement étudiées. La première postule que la présence de mutations activatrices d’un ou de plusieurs oncogènes (PI3K, PTEN, raf, etc.) impliqués dans la transmission du signal de l’EGF-R vers le noyau cellulaire stimulerait la cascade moléculaire de la voie PI3K/AKT/mTOR ou RAS/RAF/MEK/ERK rendant inutile l’inhibition de l’EGF-R situé en amont (Figure 2). La seconde hypothèse évoque la possible activation croisée de ces mêmes voies moléculaires par d’autres récepteurs tyrosine kinases (par exemple HER2, HER3, HER4 ou c-MET, IGF-1R, etc.). Nous avons récemment montré que l’inhibition du récepteur à l’IGF-1 en monothérapie n’avait aucune efficacité clinique, mais par contre qu’elle s’accompagnait d’une stimulation des voies moléculaires de l’EGF-R la rendant inefficace (6). Ces données suggèrent une interaction entre les récepteurs à l’EGF et l’IGF-1. Il est dès lors possible que l’inhibition conjointe de plusieurs récepteurs à activité tyrosine kinases améliore les résultats cliniques.

 

Nous espérons que les recherches en cours permettront une meilleure identification des patients susceptibles de répondre à ces nouveaux traitements et conduiront à une médecine plus « personnalisée ».

 

Quelle attitude face à un cancer de la tête et du cou récidivant ?

M. Hamoir 1, V. Grégoire 2,  B. Lengelé 3,  S. Schmitz1 et J.P. Machiels 4

Institut Roi Albert II. Clinique de Cancérologie Cervico-maxillo-faciale (CCMF), Service d’Oto-rhino-laryngologie, Unité de Chirurgie Cervico-faciale1, Services de Radiothérapie Oncologique2, de Chirurgie Plastique et Reconstructive 3 et d’Oncologie Médicale 4

Cliniques universitaires Saint-Luc.

marc.hamoir@uclouvain.be

Lorsqu’un patient traité pour un cancer de la sphère cervico-maxillo-faciale  récidive, le bilan systématique préthérapeutique doit être particulièrement soigneux. Il s’agit de définir précisément la localisation et l’extension de la rechute.

Si le siège de la récidive est local (endroit de la tumeur initiale) et/ou régional (au niveau des ganglions du cou), sans métastases à distance et si l’état général du patient est adéquat, un traitement à visée curative doit être envisagé.  Celui-ci sera discuté en fonction du traitement initialement réalisé. Ainsi la chirurgie de rattrapage sera le plus souvent proposée face à une récidive d’une tumeur initialement traitée par radiothérapie seule ou en association avec la chimiothérapie. Cette chirurgie sera néanmoins discutée sur base de réponses à des questions précises. La tumeur est-elle résécable, càd, l’équipe chirurgicale estime t-elle pouvoir réaliser une ablation complète de la tumeur avec des marges saines? Le geste chirurgical proposé est-il acceptable sur le plan fonctionnel? Par exemple, en cas de récidive d’un cancer de la langue justiciable, en cas de traitement à visée curative, d’une glossectomie totale (ablation complète de la langue mobile et de la base de la langue) devant parfois être associée à une laryngectomie totale, la décision sera prise après une information précise et complète du  patient et de son entourage. Il faut que le patient soit instruit des séquelles que générera l’opération pour qu’il puisse l’accepter en connaissance de cause.

Chirurgie de rattrapage

En cas de diagnostic précoce d’une récidive de tumeur initialement de stade peu avancé, bien localisée et traitée en première ligne par radiothérapie, un geste chirurgical conservateur est souvent possible. Par exemple, pour les cancers du larynx et de l’hypopharynx, une intervention conservatrice peut s’envisager si le larynx reste bien mobile et s’il n’y a pas d’envahissement important des cartilages laryngés. La connaissance parfaite de l’extension de la lésion initiale est une information essentielle, car il est souvent délicat de juger de l’extension précise en cas de récidive après radiothérapie.

Dans le cas de beaucoup de récidives de stade avancé candidates à une intervention de rattrapage, seule une intervention mutilante (par ex : laryngectomie totale) pourra être envisagée. (1)  Si les indications sont bien posées, la chirurgie de rattrapage procure un contrôle local et régional satisfaisant et est donc une option valable. Toutefois, elle doit être réalisée par des équipes chirurgicales entraînées et capables de réaliser tous les procédés de reconstructions tissulaires.(Figures1-3)

En cas d’envahissement ganglionnaire important, le pronostic est assombri par la fréquence de l’envahissement extracapsulaire.  Peu de patients avec, outre une récidive locale (au niveau du site initial de la tumeur), une récidive ganglionnaire majeure seront rattrapés avec succès par la chirurgie; ils pourront plutôt  bénéficier de traitements médicaux et être inclus dans des protocoles de recherches cliniques.(1)  

 

Ré-irradiation

Une étude randomisée, à laquelle nous avons participé, a montré que la ré-irradiation  associée à la chimiothérapie après chirurgie de rattrapage chez des patients présentant des critères anatomopathologiques de mauvais pronostic améliorait la survie sans récidive, mais pas la survie globale.(2) Ce traitement n’est cependant pas dénué d’une certaine toxicité et, dès lors, la ré-irradiation postopératoire après chirurgie de rattrapage n’est pas un standard, mais doit se discuter au cas par cas ou faire l’objet de nouveaux essais cliniques visant à réduire la toxicité.

En cas de récidive tumorale non opérable (T4b) ou d’état général interdisant une chirurgie de rattrapage, la radiothérapie de rattrapage dans des sites déjà irradiés, ciblée uniquement sur la zone de récidive, peut trouver certaines indications, pour autant que les patients soient bien sélectionnés et que l’étendue de la récidive soit limitée.(3) Une ré-irradiation à savoir, radiothérapie dans un site déjà irradié, doit être distinguée d’une nouvelle irradiation d’une région de la sphère tête et cou encore non irradiée. Par exemple, chez un patient présentant une seconde tumeur dans une autre région anatomique, un traitement standard peut le plus souvent être appliqué avec des résultats oncologiques et une morbidité comparables à ceux des traitements de première intention.

 

Traitements palliatifs

Les patients qui présentent des métastases à distance ou une récidive locorégionale majeure non curable par chirurgie et/ou radiothérapie sont considérés comme incurables et doivent faire l’objet d’une discussion sur un traitement à visée palliative.

La majorité des métastases sont pulmonaires. Il est important de distinguer ces métastases d’un cancer primitif bronchique puisque ce dernier peut faire l’objet d’un traitement à visée curative. Même dans le cas d’un nodule métastatique pulmonaire unique, pour lequel la cytologie plaide en faveur d’un carcinome épidermoïde, une intervention chirurgicale peut- être réalisée comme pour un cancer primitif bronchique opérable.

Le pronostic de patients traités à visée palliative est sombre avec une survie médiane de 4 à 10 mois. Les patients avec un état général conservé, qui présentent une récidive locorégionale isolée et qui n’ont pas encore bénéficié de chimiothérapie, ont les meilleures chances de survie prolongée.

Les patients symptomatiques sont le plus souvent traités par une combinaison de cisplatine ou de carboplatine avec 5-fluorouracil. La combinaison Cisplatine/paclitaxel comparée au cisplatine/5-fluorouracil dans une étude de phase III randomisée a montré des taux de réponse et de survie comparables.(4) Le Methotrexate hebdomadaire est une alternative thérapeutique (10 % de taux de réponse global et médiane de survie de 6 mois.).

Parmi les thérapies ciblées, les agents les plus prometteurs sont les inhibiteurs du récepteur à l’EGF. Une étude a démontré que le Cetuximab améliorait la survie quand il était combiné à l’association  cisplatine- 5-fluorouracil ou carboplatin et 5-fluorouracil. (5) Cette combinaison est devenue actuellement le standard thérapeutique en première ligne (voir dans ce numéro « Thérapies ciblées dans le carcinome épidermoïde de la sphère cervico-maxillo-faciale » par Machiels et al.)

 

Traitements locaux et prise en charge médicale et paramédicale pluridisciplinaire

Dans près de 50 % des cas palliatifs, il n’y a pas de métastases à distance, mais une récidive locorégionale non curable accompagnée de problèmes fonctionnels majeurs sur le plan de la phonation, de la respiration et de la déglutition. Les traitements systémiques peuvent parfois soulager de manière temporaire. La chirurgie a un intérêt quasi exclusivement palliatif (exemple : trachéotomie, gastrostomie).  La radiothérapie aussi peut parfois être indiquée à titre palliatif afin de soulager des symptômes tels que douleurs et hémorragies.

Les hémorragies suite à l’envahissement vasculaire progressif peuvent parfois être traitées avec succès par radiologie interventionnelle (embolisation artérielle ou stent).

Les ulcérations cutanées néoplasiques sont extrêmement débilitantes. Elles sont source de douleurs importantes, de surinfections fréquentes et posent des problèmes cosmétiques majeurs. 

Il est très important de suivre régulièrement ces patients et d’entretenir une collaboration étroite avec le médecin traitant.  ne équipe multisciplinaire intégrant les compétences médicales et chirurgicales permettra d’évaluer au mieux les conséquences de la récidive et d’anticiper les symptômes. C’est pourquoi, à l’Institut Roi Albert II des Cliniques universitaires Saint-Luc, ces patients sont suivis par les oncologues médicaux et chirurgiens cervico-faciaux lors d’une consultation multidisciplinaire conjointe qui leur est dédiée.  Par exemple, une trachéotomie réalisée préventivement permettra de soulager une obstruction des voies respiratoires progressive et d’éviter une détresse respiratoire particulièrement angoissante.  

La présence et la disponibilité du CSO (coordonnateur de soins oncologiques), relais entre l’hôpital, le patient et son entourage, le soutien du psycho-oncologue, l’aide apportée par la diététicienne et la logopède, permettront de fournir les meilleurs soins de support.

Cancer du plancher buccal chez une nonagénaire

Reychler H, Mahy P.

Institut Roi Albert II. Clinique de Cancérologie Cervico-maxillo-faciale (CCMF), Service de stomatologie et chirurgie maxillo-faciale Cliniques universitaires Saint-Luc.

 

herve.reychler@uclouvain.be

 

En résumé :

 

L’âge avancé des patients n’influence ni le traitement ni le pronostic des carcinomes épidermoïdes oraux. Une nonagénaire présentant un carcinome pelvibuccal a pu être traitée classiquement par chirurgie d’exérèse tumorale et ganglionnaire et reconstruction immédiate par un transfert vascularisé de lambeau radial. Le cas présenté illustre bien que le traitement des carcinomes épidermoïdes oraux ne peut pas être influencé par l’âge en lui même. Seules les comorbidités qui lui sont associées sont à prendre en considération.

 

Observation

Une patiente, âgée de 94 ans, consulte en raison d’une ulcération peu douloureuse, sous l’hémilangue gauche, empêchant le port normal de sa prothèse dentaire inférieure et ne cicatrisant pas malgré l’administration de bains de bouche émollients et antiseptiques.

L’anamnèse générale est sans particularité, l’indice de Karnofsky est estimé à 90, la patiente étant autonome pour toutes ses activités. La patiente n’a jamais fumé de tabac ni consommé d’alcool.

L’examen clinique cervical ne révèle pas d’adénopathie ; l’examen de la cavité orale met en évidence une ulcération de 20 mm de grand axe sous l’hémilangue gauche, restant à environ 1 cm de distance de la crête osseuse mandibulaire, au fond irrégulier, granuleux mais non nécrotique. La palpation de cette ulcération révèle une nette induration en profondeur.

Sous anesthésie locale, une biopsie est effectuée et l’examen anatomopathologique confirme le diagnostic de carcinome épidermoïde bien différencié et infiltrant.

La mise au point classique comprend, outre les examens vérifiant l’opérabilité de la patiente, une panendoscopie (normale), un scanner thoracique (pachypleurite biapicale et nodule lobaire supérieur droit sans signe de malignité), une RMN concluant à une masse tumorale de 20 x 20 x 10 mm n’atteignant ni le muscle mylohyoïdien ni la ligne médiane, sans adénomégalie. La lésion est dès lors stadifiée cT1N0M0 (selon UICC 1997).

Au vu de l’état général et du Karnofsky de la patiente, malgré son âge avancé, la patiente est prise en charge classiquement selon nos guidelines (http://www.md.ucl.ac.be/ccmf/) : pelviglossectomie antéro-latérale gauche, évidemment ganglionnaire cervical sélectif gauche des zones I à III. La reconstruction est immédiate à l’aide d’un lambeau radial prélevé au bras gauche en même temps que le temps de résection tumorale. Une des deux veines comitantes radiales est anastomosée en termino-latéral sur la veine jugulaire interne gauche, l’artère radiale est anastomosée en termino-terminal sur l’artère thyroïdienne supérieure gauche. Une trachéotomie de décharge n’est pas effectuée en fin d’intervention (durée 6 heures), en accord avec les anesthésistes et les réanimateurs, en raison de l’absence de toute complication peropératoire et de la perméabilité immédiate des anastomoses vasculaires. La patiente est extubée aux Soins intensifs 18 heures après la fin de son intervention.

L’examen anatomopathologique de la pièce de résection (6 x 4 x 2 cm)  confirme le stade pT1pN0 d’un carcinome épidermoïde bien différencié et infiltrant. La lésion mesure 15 x 18 x 9 (profondeur) mm. La résection est radicale, avec des marges saines de plus de 5 mm. Dix-huit ganglions cervicaux sont indemnes d’envahissement néoplasique. Aucune thérapeutique complémentaire n’est donc jugée nécessaire.

L’évolution est simple, la patiente se réalimentant par la bouche au 3e jour, la phonation étant considérée comme normale au 7e jour. Une kinésithérapie maxillo-faciale intensive vise à restaurer rapidement une déglutition et une phonation normales, et prévient un syndrome douloureux de l’épaule. Une infection urinaire sera la seule comorbidité à déplorer. Un court séjour de 8 jours dans le service de gériatrie de notre institution permettra à la patiente de recouvrer toute son autonomie.

 

Discussion

La durée de vie de la population ne faisant qu’augmenter, il en résulte une augmentation proportionnelle des carcinomes épidermoïdes oraux [1] ; leur pronostic [2] et leur traitement [3] ne sont cependant pas influencés par l’âge plus avancé des patients.

Le carcinome épidermoïde oral est réputé se présenter vers l’âge moyen de 50 ans, l’incidence sexuelle s’inversant avec l’âge. Dans les séries les plus récentes de la littérature [1], on considère souvent le patient comme ayant un âge avancé lorsque la tumeur survient au-delà de 75 ans, un cas extrême de 99 ans étant même cité pour une localisation linguale, mais sans mentionner s’il a été traité [1].  « Notre » cas de carcinome épidermoïde pelvibuccal survenu chez une nonagénaire et traité chirurgicalement semble donc être un record.

Plusieurs auteurs rapportent des traitements chirurgicaux d’exérèse tumorale et ganglionnaire [1] et de reconstruction par lambeau libre chez des patients âgés [4]. La technique de reconstruction choisie ici pour une lésion pelvibuccale de 20 x 20 x 10 mm, soit un transfert microanastomosé l’a été en raison de sa souplesse, de sa fiabilité, de sa facilité de prélèvement [5]. Les complications postopératoires ne sont pas dues à l’âge des patients[6], mais uniquement à divers éventuels facteurs de comorbidités, qui peuvent être quantifiés à l’aide de divers index, dont l’Adult Comorbidity Evaluation 27 (ACE-27) test [6].

Le pronostic des carcinomes épidermoïdes oraux dépend essentiellement du stade tumoral et ganglionnaire [7], pas de l’âge [1,2]. Seule l’anatomopathologie de la pièce de résection pourra déterminer la nécessité d’éventuelles thérapeutiques adjuvantes. Les facteurs de comorbidité peuvent contre-indiquer la radiochimiothérapie en raison d’effets secondaires accrus. Pour les carcinomes épidermoïdes de stades I et II, comme d’autres auteurs [2,3], nous estimons que la chirurgie est le traitement de premier choix, à condition de pouvoir raisonnablement donner une chance de radicalité à la résection. La faible morbidité opératoire d’un évidemment ganglionnaire sélectif peut encore être atténuée par une kinésithérapie intensive postopératoire [8].

 

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