Nouveau patient au Centre du Cancer et d'hématologie ? Appelez le 02 764 12 00

Newsletter N°15

Éditorial

Chers Confrères,

Le Professeur Michel Symann, m’a demandé au mois d’août 2010 d’être le rédacteur invité de cette newsletter n° 15 de l’Institut Roi Albert II des Cliniques Universitaires St-Luc dédiée à la Neuro-Oncologie. J’ai accepté cette tâche étant particulièrement intéressé dans mon activité quotidienne par cette pathologie, mais aussi parce que je suis le coordinateur du groupe pluridisciplinaire de prise en charge des pathologies neuro-oncologiques dans nos cliniques.

Vous pourrez lire dans ce numéro spécial différents articles écrits par les acteurs les plus impliqués dans cette prise en charge. Ces collaborateurs se réunissent tous les lundis matin pour discuter de l’ensemble des cas neuro-oncologiques que nous rencontrons et définissent de concert, en additionnant leurs expériences uniques, la meilleure attitude à recommander.

Le premier article rédigé par les Docteurs Godfraind et Vikkula  est une revue didactique de neuropathologie moléculaire. Le deuxième, signé par les Docteurs Nassogne et Brichard, concerne le monde pédiatrique et ses difficultés spécifiques. Le troisième papier, dû à la plume du Docteur Van Rijckevorsel, traite de l’épilepsie chez le patient atteint d’une tumeur cérébrale. La quatrième contribution du Docteur Maiter et collaborateurs décrit avec beaucoup de clarté la prise en charge multidisciplinaire des adénomes hypophysaires. Soulignons ici que cette pathologie est traitée de façon pluridisciplinaire depuis mon arrivée aux Cliniques Universitaires Saint-Luc en 1996. Le cinquième article est dédié à l’imagerie. Il est signé par le Docteur Cosnard et ses collaborateurs. Notre collaboration se fait maintenant et depuis 2006 jusque dans la salle d’opération lors des imageries peropératoires. Le sixième papier concerne la neuro-anesthésie et les soins postopératoires intensifs de nos patients opérés. Il est signé par les docteurs Docquier, Van Boven et Hantson. Dans le septième article, vous pourrez lire un résumé de la neurochirurgie des tumeurs. Ensuite, en huitième position, le dernier article est écrit par les Docteurs Renard, Wanham et Baurain et décrit la prise en charge par radiothérapie et chimiothérapie des patients atteints de gliome agressif, encore appelé de haut grade.

Vous verrez au travers de ces différentes expériences les avancées majeures dans le domaine neuro-oncologique. En particulier, l’imagerie par résonance magnétique qui se rapproche de plus en plus du diagnostic histopathologique, le développement et l’importance de la navigation peropératoire assistée par ordinateur et couplée à l’imagerie peropératoire par résonance magnétique qui permet un contrôle de qualité pendant la chirurgie, les avancées majeures en biologie moléculaire qui nous permettent d’être de plus en plus précis quant au diagnostic tumoral, mais aussi quant au pronostic de ces lésions, le développement vers une plus grande précision de la radiothérapie qui est maintenant stéréotaxique, et enfin la mise au point de nouvelles molécules de chimiothérapie plus efficaces et moins agressives, symbolisées en particulier par le Temodal.

La coordination des intervenants et l’importance de la prise en charge des aspects psychopathologiques des patients confrontés à cette pathologie me conduisent à souligner le travail efficace de Madame Catherine Denoel, psychologue déléguée par le centre Harvey Cushing et le travail important de Madame Fabienne Lohest, coordinatrice de soins en Oncologie pour le groupe sarcome et neuro-oncologie. Enfin, je voudrais remercier les Docteur Scholtes et Melin et notre ancien Recteur, Monsieur Crochet pour leur rôle significatif dans le développement de notre complexe chirurgical avec résonance magnétique peropératoire.

Je vous souhaite une bonne lecture et je vous remercie de la confiance que vous accordez à notre groupe.

 

Christian Raftopoulos

Neuropathologie moléculaire

Catherine Godfraind, Institut Roi Albert II. Groupe multidisciplinaire de Neuro-Oncologie. Service d’Anatomie Pathologique. Cliniques universitaires Saint-Luc et Miikka Vikkula, Institut de Duve.

 

catherine.godfraind@uclouvain.be

 

 

Dans sa pratique de l’art divinatoire, le guérisseur camerounais place un crabe dans sa calebasse afin de définir les maux dont souffre son patient. Le crabe a depuis longtemps fait place au loup dans l’imagerie populaire du cancer et l’eppendorf a remplacé la calebasse. Le but du thaumaturge est cependant resté identique : tenter de comprendre et d’éliminer la souffrance engendrée par la maladie. Pour arriver à ce dessein, le pathologiste fait « parler les images ». C’est pour cela qu’au tournant du XXe siècle, il développe les colorations histochimiques afin de mieux identifier les composantes physico-chimiques des processus morbides qu’il observe. Cela lui permet d’en préciser le nom et d’en supputer la physiopathologie. Ensuite, il va intégrer à sa pratique médicale l’immunologie en développant l’immunohistochimie. Il augmente ainsi ses moyens de diagnostic par la mise en évidence de nouveaux marqueurs tissulaires, physiologiques ou pathologiques. Enfin, avec l’avènement du XXIe siècle, il profite de l’expansion de la génétique en ajoutant à son arsenal de moyens diagnostiques, la biologie moléculaire. Aujourd’hui, tout pathologiste va s’employer à utiliser de façon différentielle chacune de ces techniques afin d’apporter au malade le diagnostic le plus précis possible, permettant de cette façon le développement d’une médecine personnalisée. Ainsi, pour confirmer le diagnostic d’adénome hypophysaire, l’imprégnation argentique reste encore la technique de choix. Par contre, pour définir le type de gliome dont souffre un patient ainsi que pour en préciser le pronostic, le neuropathologiste devra plutôt jongler avec des marqueurs moléculaires.

 

 

1.     Épidémiologie

 

Le type de tumeurs cérébrales qui affecte les patients varie en fonction de leur âge. Chez l’adulte, les tumeurs cérébrales primitives les plus fréquemment observées sont les méningiomes et les gliomes diffus, tandis que chez l’enfant ce sont les astrocytomes pilocytiques, les médulloblastomes et les épendymomes. Même si l’incidence des tumeurs cérébrales est faible (16,5 cas/100 000 habitants/an aux USA), il n’en reste pas moins qu’en 2009 en Grande-Bretagne, elles étaient la première cause de décès par cancer de l’enfant, la première de la femme de moins de 35 ans et de l’homme de moins de 45 ans. Cette situation résulte, en partie du moins, du peu de moyens thérapeutiques dont on dispose, mais aussi, des difficultés de classification des tumeurs cérébrales ainsi que du peu de connaissances de leur physiopathologie. Un des moyens d’améliorer cet état de fait est de faire évoluer la neuropathologie vers une discipline qui allie histologie et génétique. Nous allons brièvement illustrer ce propos dans le cadre des méningiomes et des gliomes.

 

2.     Méningiomes

 

Les méningiomes sont les tumeurs extra-axiales les plus fréquemment observées chez l’adulte. Ils possèdent les caractéristiques morphologiques, immunohistochimiques et ultrastructurales des cellules méningées à partir desquelles ils sont développés (Figure 1). Les méningiomes sont le seul type de tumeur cérébrale démontrant une prépondérance féminine. On les observe avec une fréquence quasi identique chez les patients caucasiens et chez ceux d’origine africaine, constituant en ce aussi, une exception par rapport aux autres tumeurs cérébrales. L’Organisation mondiale de la santé (OMS) leur reconnaît 14 variants et 3 grades (I, II et III ;(Louis, et al. 2007)). En général, le problème du neuropathologiste ne sera pas d’établir un diagnostic de méningiome, mais bien de le grader. Si une partie des variants sont, par définition, associés à un grade OMS (II ou III), il n’en est pas de même pour l’autre partie, pour laquelle il faudra rechercher les critères histologiques associés aux grades OMS (Figure 1). Comme ces critères ne sont que d’une précision relative, cela laisse place à des situations d’interprétation difficile qui correspondent aux passages de grade (entre grade I et II, et grade II et III). Dans ces cas, c’est l’appréciation personnelle du neuropathologiste qui emportera la décision. Or, pour les méningiomes de grade II OMS une radiothérapie adjuvante peut être préconisée. C’est là où l’expérience du groupe multidisciplinaire va parler permettant de prendre la décision thérapeutique la plus adéquate pour le patient : savoir comment les méningiomes gradés par le neuropathologiste de l’institution ont évolué, permet au radiothérapeute de proposer l’attitude la plus adéquate. Il y a donc à l’heure actuelle, la nécessité d’identifier un marqueur, moléculaire ou autre, qui permettra d’asseoir le grade d’un méningiome.

 

3.     Gliomes

 

Les gliomes constituent les tumeurs intraparenchymateuses les plus fréquemment observées chez l’adulte. Elles arborent des différentiations rappelant les cellules gliales que sont les astrocytes,  les oligodendrocytes et les cellules épendymaires. Le diagnostic histologique de ces gliomes se base sur des critères architecturaux ainsi que sur les différentiations cellulaires observées. Il est sujet à de fréquentes discordances inter-observateurs, qui aujourd’hui sont atténuées par l’emploi des marqueurs moléculaires de diagnostic.

 

3. 1. Astrocytomes.


Le terme « astrocytome » réfère à toute tumeur constituée de cellules tumorales présentant une différentiation histologique et immunohistochimique rappelant l’astrocyte (Figure 2A-C). Il est fondamental de distinguer parmi les astrocytomes, les non diffus des diffus, c.-à-d. ceux qui possèdent une interface tumeur-tissu sain relativement nette de ceux qui n’ont pas de limites tumorales identifiables et dont les cellules tumorales se mêlent progressivement au tissu sain. En effet, le devenir oncologique de ces 2 types d’astrocytome est très différent. Les non diffus sont classiquement considérés comme guéris lorsque la résection chirurgicale a été complète. Ils s’observent le plus souvent chez l’enfant et incluent l’astrocytome pilocytique, l’astrocytome sous épendymaire à cellules géantes et le xantho-astrocytome pléomorphe, toutes des tumeurs de grade I OMS. Les diffus ne sont, actuellement, pas curables. Ils comprennent l’astrocytome fibrillaire (grade II OMS), l’astrocytome anaplasique (grade III OMS) et le glioblastome (grade IV OMS, Figure 3). Ce dernier est soit initialement diagnostiqué au stade de glioblastome (= glioblastome primaire), soit résulte de l’évolution tumorale d’un astrocytome de plus bas grade (= glioblastome secondaire).

Un marqueur moléculaire a récemment été associé aux astrocytomes pilocytiques de l’enfant : il s’agit de l’amplification avec translocation entre BRAF et KIA1549. En ce qui concerne les astrocytomes diffus de l’adulte, des mutations d’enzymes du cycle de Krebs, les isocitrates déshydrogénases (IDH1 et IDH2), ont été identifiées comme étant des anomalies génétiques précoces de leur tumorigenèse (Parsons, et al. 2008). Plus précisément, ces gènes sont mutés dans une large fraction des astrocytomes fibrillaires et anaplasiques ainsi que dans les glioblastomes secondaires. Ces mutations permettent donc de dissocier les astrocytomes diffus en mutés et non mutés pour IDH1/2. Ces mutations ont également valeur pronostique. En effet, on a pu observer que les glioblastomes mutés pour IDH1/2 avaient un meilleur devenir oncologique que les astrocytomes anaplasiques non mutés pour ces mêmes gènes. En plus, les astrocytomes peuvent présenter ou non des altérations additionnelles de la voie p53 établissant ainsi, et in fine au moins 3 groupes distincts d’astrocytomes diffus de l’adulte (Figure 5). À cela il faut rajouter que les glioblastomes ont été divisés en 3, et maintenant 4 groupes tumoraux selon leurs profils d’expression (Brennan, et al. 2009; Phillips, et al. 2006; Verhaak, et al. 2010). Chacun de ces 4 groupes peut schématiquement être associé à certains types d’anomalies chromosomiques (Figure 3, (Brennan, et al. 2009; Verhaak, et al. 2010)). L’importance de différencier ces groupes tumoraux, par ailleurs histologiquement similaires, est d’ordre pronostique et thérapeutique (Ducray, et al. 2010; Verhaak, et al. 2010). Des anomalies génétiques spécifiques des astrocytomes diffus de l’enfant ont aussi été décrites. Elles apparaissent distinctes de celles des astrocytomes l’adulte.

 

3. 2. Oligodendrogliomes.

 

L’« oligodendrogliome » est également un gliome diffus, qui est lui constitué de cellules tumorales présentant une différentiation histologique et immunohistochimique rappelant l’oligodendrocyte (Figure 2D-F). L’OMS lui reconnaît 2 grades : II et III. D’un point de vue génétique, quasi tous les oligodendrogliomes présentent une mutation d’IDH1 ou d’IDH2 ainsi qu’une co-délétion de 1p/19q permettant ainsi de les identifier clairement par rapport aux astrocytes (Figure 3, (Godfraind, et al. 2003)).

 

3.3. Oligoastrocytomes.

 

Selon l’OMS, les oligoastrocytomes sont des gliomes diffus qui sont constitués de cellules astrocytaires et oligodendrogliales. Ces deux types cellulaires sont soit mélangés au sein de la tumeur, soit chaque type cellulaire peuple des régions tumorales distinctes au sein d’une même tumeur. D’un point de vue génétique, les oligoastrocytomes peuvent ou non être mutés pour IDH1/2, avoir ou non une co-délétion de 1p/19q et enfin, démontrer ou non une altération de la voie de p53. Il s’agit donc de tumeurs mal définies et pour lesquelles la discordance diagnostique inter-observateur est extrêmement grande.

 

3.4. Épendymomes.

 

Les épendymomes sont des gliomes qui présentent des différentiations histologiques et immunohistochimiques de type épendymaire (Figure 2G-K). Ils s’observent à tous les âges de la vie et affectent tous les compartiments du SNC. L’OMS leur connaît 3 grades (I, II et III) et 4 variants. Leur diagnostic histologique n’est pas toujours facile, car il nécessite de les distinguer des autres tumeurs cérébrales qui présentent des différentiations histologiques épendymaires, bien que focales (astroblastome, tumeur papillaire de la région pinéale…). Leur grading OMS est très controversé et, actuellement, non associé à l’évolution clinique (Godfraind 2009). Ceci peut en partie s’expliquer par le fait que ces lésions sont génétiquement hétérogènes constituant des groupes génétiquement distincts suivant la localisation tumorale, de l’âge du patient et le grade OMS (Palm, et al. 2009).

 

4.     Conclusion

 

La classification OMS des tumeurs cérébrales est, comme toute classification, imparfaite. Les discordances inter-observateurs existent et, de plus, 20 % des tumeurs cérébrales de l’enfant sont mal ou ne sont pas classables suivant cette classification. Mais, elle a le mérite d’exister et le devoir d’évoluer.L’intégration de marqueurs moléculaires permet de réduire les lacunes de la classification OMS sans, néanmoins, les résoudre totalement.D’où l’importance d’un travail collégial de clinique et de recherche pour faire progresser la compréhension de ces tumeurs et, de là, leur classification et leur traitement.

 

5.     Remerciements

 

Les auteurs tiennent à remercier les institutions qui ont soutenu leur travail de recherche leur permettant ainsi d’acquérir des compétences qu’ils ont pu intégrer dans leur routine clinique : le FNRS, la Fondation contre le cancer, Télévie, le Fonds Maisin et l’Institut Roi Albert II de l’UCL.

 

6.     Bibliographie

 

Brennan, C., et al. 2009 Glioblastoma subclasses can be defined by activity among signal transduction pathways and associated genomic alterations. PLoS One 4(11):e7752.

Ducray, F., et al.2010 An ANOCEF genomic and transcriptomic microarray study of the response to radiotherapy or to alkylating first-line chemotherapy in glioblastoma patients. Mol Cancer 9:234.

Godfraind, C. 2009 Classification and controversies in pathology of ependymomas. Childs Nerv Syst 25(10):1185-93.

Godfraind, C., et al.2003 Tumour necrosis and microvascular proliferation are associated with 9p deletion and CDKN2A alterations in 1p/19q-deleted oligodendrogliomas. Neuropathol Appl Neurobiol 29(5):462-71.

Louis, D. N., et al.2007 WHO Classification of Tumours of the Central Nervous System. Lyon: International Agency for Research on Cancer (IARC).

Palm, T., et al.2009 Expression profiling of ependymomas unravels localization and tumor grade-specific tumorigenesis. Cancer 115(17):3955-68.

Parsons, D. W., et al.2008 An integrated genomic analysis of human glioblastoma multiforme. Science 321(5897):1807-12.

Phillips, H. S., et al.2006 Molecular subclasses of high-grade glioma predict prognosis, delineate a pattern of disease progression, and resemble stages in neurogenesis. Cancer Cell 9(3):157-73.

Verhaak, R. G., et al.2010 Integrated genomic analysis identifies clinically relevant subtypes of glioblastoma characterized by abnormalities in PDGFRA, IDH1, EGFR, and NF1. Cancer Cell 17(1):98-110.

 

 

Diagnostic d’une tumeur cérébrale chez l’enfant : quelques éléments cliniques à ne pas oublier… Problèmes thérapeutiques pédiatriques spécifiques

M.C. Nassogne1, B. Brichard2

 

Institut Roi Albert II. Groupe multidisciplinaire de Neuro-Oncologie. Services de Neurologie Pédiatrique1 et d'Hématologie et Oncologie Pédiatrique2. Cliniques universitaires Saint-Luc.

 

marie-cecile.nassogne@uclouvain.be

 

Introduction

Les tumeurs cérébrales sont les tumeurs solides les plus fréquentes chez l’enfant et la deuxième cause de pathologies malignes après les leucémies. Contrairement à la pathologie adulte, il s’agit avant tout de tumeurs primitives et non de métastases d’une pathologie extraneurologique. Il s’agit d’un groupe hétérogène de lésions sur le plan clinique, histologique et radiologique nécessitant une approche multidisciplinaire et concertée que ce soit sur le plan diagnostic ou thérapeutique.

Les symptômes révélateurs d’une tumeur cérébrale chez l’enfant sont parfois trompeurs et rendent difficile le diagnostic menant à un délai important dans la prise en charge de l’enfant. Ce retard dans le diagnostic non seulement engendre un stress familial majeur, mais peut aussi avoir des conséquences sur le pronostic en raison de risques plus élevés de séquelles neurologiques et neuropsychologiques.

 

Signes cliniques évoquant une possible tumeur cérébrale chez un enfant

Chez les enfants âgés de moins de 2 ans, les tumeurs sont majoritairement de localisation supratentorielle, tandis que chez l’enfant plus âgé les tumeurs se situent avant tout au niveau de la fosse postérieure (les principaux types étant le médulloblastome, l’épendymome, l’astrocytome pilocytique localisés au niveau cérébelleux et le gliome infiltrant du tronc).

Les symptômes initiaux d’une tumeur cérébrale chez l’enfant peuvent mimer d’autres pathologies beaucoup plus banales et fréquentes (Tableau 1 et Figure 1). Ces symptômes peuvent parfois fluctuer au cours de l’évolution et suggérer une pathologie bénigne. Un examen neurologique normal n’exclut pas un diagnostic de tumeur cérébrale.

 

Les céphalées

Les céphalées sont un motif fréquent de consultation en pédiatrie et les tumeurs cérébrales en représentent une cause rare. Toutefois, certains éléments doivent attirer l’attention du clinicien quant à la présence d’une tumeur : céphalées d’apparition récente et persistante, céphalées nocturnes ou matinales soulagées par des vomissements, modification du caractère de la douleur chez un enfant migraineux connu, céphalées à l’effort, céphalées accompagnées d’un état confus… Le jeune enfant éprouve parfois des difficultés à exprimer sa douleur et peut parfois se tenir la tête. La présence d’une hypertension artérielle  associée ou non à une bradycardie est un des éléments importants de l’examen clinique. Face à ces différentes situations, une imagerie cérébrale doit être réalisée rapidement.

Les nausées et vomissements

À nouveau, ces symptômes sont fréquents chez l’enfant. Toutefois, la persistance de nausées et/ou vomissements, en particulier au réveil chez un enfant sans autres signes accompagnateurs (diarrhées, fièvre.. ) doit faire évoquer la possibilité d’une tumeur cérébrale et demande la réalisation d’une imagerie rapidement. Ces vomissements peuvent parfois être isolés sans céphalées accompagnatrices.

Les troubles visuels

L’apparition récente d’un trouble visuel chez un enfant (déficit visuel, strabisme, diplopie...) impose un avis spécialisé diligent avec une évaluation ophtalmologique complète (acuité, champ visuel, examen pupillaire, fond d’œil) et, dans une grande majorité des cas, une imagerie cérébrale. Le fond d’œil peut montrer un œdème de papille évocateur d’une hypertension intracrânienne. La présence d’une paralysie oculomotrice peut refléter une atteinte directe du système oculomoteur (tumeur infiltrant le tronc cérébral) ou être un signe d’hypertension intracrânienne (paralysie du regard vers l’extérieur par atteinte du nerf VI ou paralysie du regard vers le haut = signe de Parinaud dans une hydrocéphalie importante). Pour rappel, un torticolis est parfois le seul signe inaugural d’une paralysie oculomotrice et demande toujours une évaluation complète chez un enfant.

 

Les troubles moteurs

Une tumeur cérébrale peut engendrer différents troubles moteurs en fonction de sa localisation. Rappelons, chez l’enfant, une fréquence assez élevée de tumeurs situées dans la fosse postérieure. Cette localisation peut engendrer certains signes cliniques : pertes d’équilibre, perte de dextérité pour certains jeux, difficultés d’écrire... À nouveau, l’apparition récente de ce type de symptômes demande un examen clinique neurologique complet, un avis spécialisé et la réalisation d’une imagerie cérébrale.

 

Troubles de la croissance et du développement

Une perturbation de la croissance staturo-pondérale chez un enfant peut être un signe révélateur d’une tumeur cérébrale. Une cassure de croissance staturale peut évoquer la présence d’une tumeur de la région hypothalamo-hypophysaire. Une cassure de la courbe pondérale peut aussi être engendrée par tumeur cérébrale, localisée dans la région hypothalamique. Ces enfants présentent très souvent un état particulièrement dénutri (syndrome de Russell), tout en gardant une croissance staturale correcte et un apport calorique correct (Figure 2).

Chez le jeune enfant, un décrochage de la courbe du périmètre crânien peut être le premier signe d’une tumeur cérébrale (Figure 3). Ce décrochage peut être consécutif à un effet de masse de la tumeur elle-même ou à une hydrocéphalie.

 

Troubles endocriniens

En plus des troubles de la croissance staturale, une perturbation du développement pubertaire (retard, arrêt ou précocité) ou un diabète insipide (énurésie nocturne secondaire, polydipsie) requièrent un avis spécialisé et une investigation par imagerie de la région hypothalamo-hypophysaire.

 

Les différents signes et symptômes associés à une tumeur cérébrale chez l’enfant sont variés et parfois peu spécifiques. Une écoute attentive avec une tentative de clarifier la plainte de l’enfant et de son entourage, un examen clinique général (courbes de croissance et de périmètre crânien) et un examen neurologique doivent permettre au clinicien de se forger une opinion quant à la possibilité d’une tumeur cérébrale responsable de la symptomatologie décrite. Si tel est le cas, il est crucial que l’enfant puisse bénéficier rapidement d’une imagerie cérébrale. L’IRM cérébrale reste l’examen de choix dans ce type de pathologie. Chez le jeune enfant, elle requiert une anesthésie générale. Dans ce cadre, un CT-scan cérébral peut parfois être réalisé en première intention.

 

Facteurs de risque :

Certaines conditions sont associées à un risqué plus élevé de tumeurs cérébrales chez l’enfant :

  •        Neurofibromatoses de type 1 et 2
  •       Sclérose tubéreuse de Bourneville
  •       Antécédent d’irradiation cérébrale
  •        Histoire familiale ou personnelle de tumeur cérébrale, de leucémie, sarcome….

 

Un cerveau en cours de développement

La survenue d’une tumeur cérébrale chez un enfant dont le cerveau est toujours en développement n’est pas sans conséquence. Même si l’on peut compter sur un certain degré de plasticité cérébrale, il sera important de rester vigilant quant aux conséquences de la tumeur, mais aussi des différents traitements, sur le développement neurologique de l’enfant. Pour mémoire, la radiothérapie cérébrale n’est pas recommandée avant l’âge de 5 ans. Les enfants ayant souffert d’une tumeur cérébrale nécessite un suivi développemental, neuropsychologique et psychologique rapproché afin de détecter les problèmes et de proposer une rééducation adaptée.


 

Problèmes thérapeutiques spécifiques

 

L’utilisation de chaque procédure thérapeutique doit être évaluée en fonction de ses avantages et risques potentiels. Ainsi, l’exérèse chirurgicale ne doit-elle être complète que si elle ne compromet pas le pronostic fonctionnel neurologique. De même, doit-on tenir compte des dommages potentiels prévisibles dans le choix des doses et des territoires irradiés de façon curative ou de façon prophylactique. Enfin, une chimiothérapie doit être utilisée de manière rationnelle : soit avec des combinaisons de médicaments qui ont déjà fait la preuve de leur activité notamment dans les médulloblastomes ; soit en étudiant une association nouvelle ou une indication nouvelle de traitement dans le cadre d’essais multicentriques coopératifs.

 

Neurochirurgie  (voir dans ce numéro « Chirurgie neuro-oncologique » par C.RaftopoulosL’intervention neurochirurgicale est le plus souvent le geste thérapeutique initial. Elle a largement bénéficié des progrès techniques réalisés durant les deux dernières décennies. Il s’agit de l’anticipation du geste chirurgical grâce à la qualité de l’imagerie la qualité du geste grâce aux nouvelles techniques chirurgicales (microscope opératoire, aspirateur chirurgical ultrasonique ou laser, neuronavigation : technique de chirurgie assistée par ordinateur). En fonction de chaque situation, le neurochirurgien peut décider de pratiquer l’exérèse d’une tumeur en plusieurs temps, et/ou d’utiliser plusieurs voies d’abord différentes la qualité de l’environnement opératoire grâce aux progrès de la neuroanesthésie.

Grâce à ces progrès, la mortalité péri-opératoire est devenue très faible. La neurochirurgie s’inscrit dans une approche multidisciplinaire pour laquelle l’exérèse complète d’emblée de la tumeur n’est plus forcément la règle. Par exemple, on discute l’opportunité d’une exérèse complète d’une lésion située dans une zone motrice du cerveau. Le risque d’une aggravation neurologique postopératoire n’est pris qu’en l’absence d’un traitement médical susceptible de traiter une tumeur inopérable.Des biopsies stéréotaxiques ou à crâne ouvert peuvent être indiquées avant le traitement de certaines tumeurs cérébrales, en particulier lorsque l’histoire clinique, l’aspect de la tumeur ou les difficultés d’exérèse prévisibles font s’interroger sur l’intérêt d’une exérèse chirurgicale première.Certains enfants avec une tumeur de la fosse postérieure présentent une hypertension intracrânienne aiguë consécutive à une hydrocéphalie induite par la tumeur. Dans un premier temps, l’hydrocéphalie peut être traitée par la réalisation d’une ventriculo-cisternostomie ou par la mise en place d’une dérivation ventriculo-péritonéale. Cette stratégie chirurgicale, prenant en compte le contrôle de l'hydrocéphalie, permet d’amener l’enfant à l’intervention dans de bien meilleures conditions et fait que, dans la majorité des cas, les suites opératoires sont plus faciles. Les aggravations neurologiques postopératoires sont généralement régressives.

 

Radiothérapie

L’irradiation cérébrale est nécessaire dans la majorité des cas de tumeur maligne ou parfois même pour des cas de tumeur bénigne. Sa réalisation doit tenir compte de la nature de la tumeur, de l’âge de l’enfant, du volume tumoral à traiter, de la localisation et du mode de dissémination tumorale. Le souci permanent est d’épargner au mieux les tissus sains. La radiothérapie conformationnelle utilise plusieurs faisceaux d’irradiation convergents vers la cible. On peut actuellement, dans certaines situations, moduler l’intensité de chaque faisceau et ainsi épargner au mieux les tissus sains tout en augmentant la dose ciblant la tumeur.

 

Chimiothérapie

Les objectifs de la chimiothérapie sont d’améliorer la survie des enfants porteurs d’une tumeur cérébrale en « prévenant » l'apparition de métastases, de faciliter l’épargne des zones fonctionnelles et de remplacer tout ou partie de la radiothérapie. La chimiothérapie vient, surtout chez le petit enfant, remplacer, au moins partiellement, la radiothérapie.   Cependant, la barrière hématoencéphalique ne laisse passer que certaines molécules. De petites molécules, en particulier les agents alkylants, les dérivés du platine, peuvent traverser cette barrière dont on sait, par ailleurs, qu’elle est profondément altérée au sein des tumeurs cérébrales. Les produits actifs dépendent du type tumoral. Les combinaisons de substances retenues le plus souvent dans les tumeurs cérébrales de l’enfant comprennent des dérivés du platine (Cisplatine ou mieux Carboplatine), alkylants et nitrosourées, épipodophylotoxines et alcaloïdes.

L’utilisation optimale de nouveaux médicaments pourra peut-être participer à l’amélioration de ces résultats. Des données expérimentales récentes de thérapie génique dans les gliomes utilisant des rétrovirus s’incorporant spécifiquement dans les cellules tumorales en croissance ouvrent également de nouvelles perspectives thérapeutiques « idéales » sur le plan expérimental, puisque spécifiques et actives au niveau des tissus tumoraux et sans toxicité au niveau du parenchyme cérébral sain. 

 

La prise en charge multidisciplinaire des tumeurs cérébrales malignes de l’enfant est indispensable, coordonnant l’action des neurochirurgiens, neuropédiatres, radiothérapeutes, pédiatres oncologues au sein d’essais cliniques, le plus souvent coopératifs multicentriques. Les choix thérapeutiques sont orientés par le souci d’une plus grande efficacité de l’action coordonnée de ces 3 types de traitement et par celui d’une moindre toxicité, de façon à ne pas compromettre le pronostic neurologique fonctionnel et intellectuel. La surveillance au long cours de ces enfants est indispensable. 

 

Références
  • Wilne S, Collier J, Kennedy C, Koller K, Grundy R, Walker D. Presentation of childhood CNS tumours: a systematic review and meta-analysis. Lancet Oncol. 2007; 8 : 685-95.
  • Wilne S, Koller K, Collier J, Kennedy C, Grundy R, Walker D. The diagnosis of brain tumours in children: a guideline to assist healthcare professionals in the assessment of children who may have a brain tumour. Arch Dis Child. 2010; 95 : 534-9.
  • http://www.rcpch.ac.uk/Research/CE/Guidelines-frontpage/Guideline-Appraisals-byTopic/RCPCH-Summaryand-AppraisalsCancer#CANCER.
  • Kalifa C, Grill J.  The therapy of infantile malignant brain tumors:current status?  J Neurooncol 75,279-285 (2005).
  • Doz F.  Les tumeurs cérébrales malignes de l’enfant. Rev Prat 43,2187-2191 (1993).
  • J. Grill, S. Puget, E. De Carli, L. Amoroso, M. Taylor, R. Brauner, P. Leblond, V. Kieffer, A. Laurent-Vannier, C. Dufour, M. Bourgeois, P. Wicart, F. Dhermain, D. Oppenheim, C. Sainte-Rose, C. Kalifa. Tumeurs cérébrales de l’enfant : morbidité et suivi à l’âge adulte. Neurochirurgie 54, 623-641 (2008).

 

Tableau 1 : Symptômes et signes cliniques évocateurs d’une tumeur cérébrale chez l’enfant :

 

Céphalées

Nausées et/ou vomissements

Troubles visuels

  •          Diminution de l’acuité visuelle
  •          Réduction du champ visuel
  •          Anomalies de l’oculomotricité
  •         Anomalies au fond d’œil : œdème de papille

Troubles moteurs                  

  •         Perturbation de la marche : troubles d’équilibre, hémiparésie…
  •         Troubles de la coordination

Troubles de la croissance et du développement :

  •         Cassure de courbe staturale et/ou pondérale
  •         Absence, arrêt ou précocité de la puberté

Troubles du comportement

Diabète insipide

Crises d’épilepsie

Altération de la conscience.

 

Facteurs de risque : Certaines conditions sont associées à un risque plus élevé de tumeurs cérébrales chez l’enfant :

  •         Neurofibromatoses de type 1 et 2
  •         Sclérose tubéreuse de Bourneville
  •         Antécédent d’irradiation cérébrale
  •         Histoire familiale ou personnelle de tumeur cérébrale, de leucémie, sarcome….

 

Attention

L’apparition d’un torticolis chez un enfant n’est jamais banale et demande un examen clinique et ophtalmologique complet. Une tumeur cérébrale peut engendrer un torticolis soit par perturbation de l’oculomotricité soit par un début d’engagement au niveau du trou occipital.

Neuro-oncologie et épilepsie

 

K. van Rijckevorsel

Centre de référence pour l'épilepsie réfractaire, Cliniques universitaires Saint-Luc

 

Il n’est pas exceptionnel qu’une crise d’épilepsie soit la porte d’entrée en neuro-oncologie. 1 % des urgences sont dues à une crise d'épilepsie chez les adultes. Chez les enfants, les chiffres sont doublés. Les étiologies les plus fréquentes sont les causes métaboliques, toxiques, infectieuses, vasculaires et tumorales. 7 % de ces patients présenteront un état de mal avec une mortalité qui peut atteindre 22 % en fonction de l'âge (Martindale et al, 2011).

Plusieurs problèmes se posent dès lors, par exemple : lors d’une première crise d’épilepsie, faut-il toujours faire une imagerie ? Avec quel degré d’urgence ? Quel type d’imagerie : RMN ou CT scan ? Faut-il commencer d’emblée un traitement antiépileptique si une lésion est mise en évidence ? Si oui, quelle molécule choisir ? Une fois le patient opéré et « séparé» de sa tumeur, faut-il poursuivre le traitement antiépileptique ? Si oui, durant combien de temps ? S’il s’agit d’un épileptique chronique, mal stabilisé dont l’imagerie remonte à quelques années, faut-il refaire celle-ci ou se contenter d’adapter le traitement antiépileptique ? Les signes cliniques sont-ils identiques chez l'enfant et la personne âgée ?

 

Relation entre crise d’épilepsie et tumeur

 

Épidémiologie

Vingt à quarante % des patients hébergeant une tumeur cérébrale commencent leur affection par une crise d’épilepsie, et 20 à 40 % de plus en présenteront durant leur évolution (Stevens, 2006). Au total, ceci correspond à un taux régulièrement publié de 30 à 70 % d'épilepsie chez ces malades. On peut donc raisonnablement estimer que la moitié d’entre eux sera traitée par antiépileptiques à la suite d’une ou de plusieurs crises.

En Belgique, environ 780 tumeurs cérébrales primitives  (valeur extrapolée) sont diagnostiquées chaque année chez des adultes, tandis que 20 à 40 % des patients souffrant d'un cancer développent des métastases cérébrales.

 

Mécanismes

Les mécanismes d'épileptogenèse dépendent du type de tumeur.Les  tumeurs de bas grade ou malformatives ont un potentiel d'épileptogenèse élevé avec risque de développer des foyers épileptiques secondaires.  Les modifications anatomiques ou neurohormonales péritumorales peuvent entraîner une balance anormale entre les mécanismes inhibiteurs et excitateurs. Ces mécanismes sont responsables d’une épilepsie réfractaire aux antiépileptiques dans 12 à 50 % des cas selon les séries. Enfin, dans certaines tumeurs associées à des crises d'épilepsie au caractère rapidement réfractaire, il existe des mutations au niveau du gène « multidrug transporter » utilisé par plusieurs antiépileptiques, dont phénytoine, phénobarbital, carbamazépine, lamotrigine, topiralete et felbamate.

Les tumeurs peuvent provoquer des crises selon plusieurs mécanismes : dysplasie associée, foyer épileptique secondaire, troubles métaboliques ou vasculaires et autres. Les crises deviennent réfractaires aux antiépileptiques dans près de 50 % des cas.

 

Type de tumeur

Les tumeurs de bas grade (comme les astrocytomes de grade II ou les gangliogliomes) sont plus souvent associées à des crises d'épilepsie que les tumeurs de haut grade. Les « dysembrioplasic neuroepithelial tumors » (DNET) sont presque systématiquement accompagnées de crises d'épilepsie alors que les métastases le sont beaucoup moins souvent. La plupart des gangliogliomes et des DNET ont pour seul signe clinique la survenue de crises d'épilepsie, tandis que les autres tumeurs peuvent se manifester par de l'hypertension intracrânienne ou un déficit neurologique en plus ou à la place des crises d'épilepsie.

Les tumeurs de bas grade s'accompagnent le plus souvent de crises d'épilepsie, soit dans 60-85 % sauf les DNET dans presque 100 %, les tumeurs de haut grade dans 20-40 % et les métastases dans 15-20 %.

 

Type de crise

Ce sont les tumeurs situées dans le lobe temporal, le cortex sensori-moteur et les aires supplémentaires qui connaissent le risque le plus élevé de provoquer des crises. Il faudra donc être attentif aux crises focales émanant de ces régions, même si dans 30 % des cas environ, les symptômes de l'aura ne correspondent pas au site de la tumeur : troubles autonomiques (gêne abdominale, sensation gastrique montante, palpitations paroxystiques, vertiges, etc.), symptômes psychiques (angoisse, sensation d'oppression, hallucinations auditives ou visuelles, etc.), sensations anormales ne correspondant pas à un territoire périphérique avec parfois une marche « ascendante », troubles phasiques ou parfois tableau confusionnel secondaire à un état de mal non convulsif. Des crises toniques ou secondairement généralisées aboutiront plus vite au diagnostic d'épilepsie, mais elles ne surviennent que dans 50 % des cas environ.

Les crises peuvent être focales ou généralisées, avec des symptômes parfois déroutants et/ou à distance du siège de la tumeur. Leur caractère répétitif doit attirer l'attention du clinicien.

 

Examens complémentaires

 

Faut-il prescrire une imagerie après une première crise d'épilepsie ?

En urgence, il est raisonnable d'effectuer un CT scan lors d’une première crise d'épilepsie. En dehors du contexte d'urgence, une première crise nécessite une IRM cérébrale pour la mise au point. Cette IRM peut mettre en évidence l’étiologie des crises : dysplasie, cavernome, cicatrices, mais aussi tumeur cérébrale. S'il s'agit d'une épilepsie réfractaire qui a bénéficié uniquement d'un CT scan ou d'une IRM il y a plusieurs années, il est recommandé de refaire une IRM à haute résolution avec un protocole spécial « épilepsie » afin de se donner un maximum de chance de mettre en évidence des petites lésions ou des lésions dans les régions profondes.

 

Apport de l’électroencéphalogramme (EEG)

Avant l'avènement du CT scan, au milieu des années septante, l'EEG était la seule technique non invasive pour orienter le diagnostic vers une tumeur cérébrale. Les EEG peuvent montrer plusieurs aspects en cas de tumeur cérébrale :

    ?     tracé normal dans 5 % des tumeurs corticales et 25 % des tumeurs profondes

    ?     activité lente focale ou diffuse

    ?     asymétrie d'un rythme physiologique, principalement alpha ou bêta

    ?     activité épileptiforme anormale intercritique

    ?     enregistrement de décharges ictales

Les EEG en cas de métastases peuvent être difficiles à interpréter, car les métastases peuvent être multiples d'emblée.

 

Les EEG peuvent se modifier avec le temps, en fonction des traitements, du succès thérapeutique, etc. C'est, encore aujourd’hui, la seule technique qui permet de montrer les modifications physiologiques du fonctionnement cérébral lors d'une tumeur cérébrale, de son traitement, de ses complications.

L'EEG n'est plus utilisé pour le diagnostic d'une tumeur, mais est utile dans la surveillance, par exemple en cas d'évolution non expliquée par l'imagerie, en cas de crises d'épilepsie ou en cas d'évolution compliquée (apparition d'une encéphalopathie, infection, troubles métaboliques).

 

Conséquences sociofamiliales d’une première crise secondaire à une tumeur

La découverte d’une tumeur, en raison d'une crise d'épilepsie ou d’un autre symptôme, peut avoir des conséquences immédiates sur l'aptitude à conduire un véhicule à moteur. Une tumeur et sa chirurgie peuvent entraîner des séquelles fonctionnelles (troubles moteurs ou somatomoteurs, troubles visuels ou auditifs) ou cognitives dont le patient n'a pas toujours conscience. Selon la législation actuelle, le médecin qui a examiné le patient doit avertir celui-ci de son incapacité à conduire et de son obligation à rendre son permis dans les 4 jours ouvrables aux autorités compétentes. Ne pas avertir le patient peut avoir des conséquences lourdes pour le patient et le médecin.

S'il existe un déficit fonctionnel, le patient peut se rendre, après un suivi de 6 mois, au Centre d’Aptitude à la Conduite et d’adaptation des véhicules (CARA ,département de l'IBSR) qui jugera de l'aptitude et proposera éventuellement un véhicule adapté.

En cas de crise d'épilepsie, la durée de l'interdiction est variable en fonction du type de crise et des circonstances de survenue.

Le médecin doit également expliquer les précautions à prendre dans la vie de tous les jours pour éviter des accidents (parfois mortels) liés aux crises, par exemple, quand on est seul, pas de bain, pas de cuisine au gaz ni à l'électricité, etc.

Le médecin est civilement responsable et doit avertir le patient de son inaptitude à la conduite automobile. Il doit également l’informer des précautions à prendre dans la vie de tous les jours.

 

Prescription d’un traitement antiépileptique

 

Quand faut-il commencer un traitement antiépileptique ?

La découverte d’une tumeur cérébrale non accompagnée de crises d’épilepsie ne demande pas la prescription d’un traitement antiépileptique préventif (van Breemen et al, 2007). Une méta-analyse (Glantz et al, 2000) a démontré que la prescription préventive d'un antiépileptique lors du diagnostic d’une tumeur cérébrale diminue de > 26 % le risque de présenter une crise chez les survivants, mais au prix d'effets secondaires parfois dangereux et statistiquement plus fréquents que chez les patients souffrant d'épilepsie non tumorale. Cependant, il est d’usage de prescrire un antiépileptique pour une très courte durée chez les opérés. Cela, durant la période aiguë de maximum un mois dans la grande majorité des cas, afin de prévenir une crise provoquée. Le traitement est parfois prolongé durant le temps de la radiothérapie pour les mêmes raisons. Ici, nous nous trouvons confrontés au problème du non-remboursement des molécules modernes puisqu'il n'y a pas d'épilepsie avérée, condition sine qua non.

Le traitement préventif par antiépileptique lors de la découverte d'une tumeur cérébrale n'est pas recommandé, sauf de manière tout à fait temporaire au moment de la neurochirurgie.

 

Quelle molécule choisir ? TABLE 1

Bien entendu, le choix de la molécule se basera sur les caractéristiques des crises et du patient. Cependant, certains antiépileptiques doivent être exclus d’emblée à cause du risque potentiel d’effets secondaires graves ou d’interactions avec une éventuelle chimiothérapie. Après avoir éliminé ces molécules, enzymes inductrices pour la plupart, il ne reste plus que quelques candidats soumis à des conditions (âge, en add-on, type de crise) de remboursement qui en limitent l’accès.

 

Médications à éviter

La phénytoine et les molécules présentant le même caractère chimique (phénobarbital et carbamazépine) doivent être évitées en cas de tumeur cérébrale, car il est à risque de devoir bénéficier d’une radiothérapie et/ou d’une chimiothérapie. Ces molécules augmentent de manière importante le risque de réaction toxidermique lors de la radiothérapie (Fernandez et al, 2007, Ruggiero et al, 2007). Elles sont également susceptibles de diminuer l'efficacité de certains agents de chimiothérapie. Le valproate doit être utilisé avec prudence, car cette molécule augmente la sensibilité à la radiothérapie. Ceci peut représenter un avantage, mais le schéma de radiothérapie doit en tenir compte. Il en est de même pour certains agents de chimiothérapie.

Certains antiépileptiques (enzymes inducteurs) doivent absolument être évités, car ils peuvent mettre la vie du patient en danger et/ou compromettre le résultat des traitements oncologiques. Le valproate doit être utilisé avec prudence et peut être déconseillé dans certains cas.

 

Quand penser à la chirurgie ?

En dehors des raisons purement oncologiques (risques d'évolution péjorative, volume, grade élevé ou suspect de l'être), la chirurgie peut et doit être envisagée pour traiter l'épilepsie, en particulier si la tumeur est bien placée. En effet, les crises deviennent réfractaires dans près de 50 % des cas, des foyers épileptogènes secondaires peuvent apparaître, les antiépileptiques sont souvent mal tolérés. De plus, tant que les crises persistent, les conséquences socioprofessionnelles persistent également : pas de conduite automobile, pas de travail dangereux ni de poste de sécurité ainsi que le risque de mort prématurée liée aux crises (accident secondaire à une crise ou «SUDEP», mort subite et inexpliquée liée à l'épilepsie). L'exérèse de la tumeur offre une chance importante au patient d'être libre de crises avec pour conséquences une reprise de la vie sociale et professionnelle, une diminution voire dans certains cas, une suppression des antiépileptiques. L’exérèse totale de la tumeur reste le meilleur facteur pronostic pour le contrôle des crises.

L'exérèse totale de la tumeur, en dehors de toute considération oncologique, offre la meilleure chance au patient d'être libre de crises et doit dès lors être envisagée tôt dans la prise en charge.

 

Quand le traitement antiépileptique peut-il être arrêté ?

Il n'y a pas de règles universelles et la décision se prend habituellement en concertation avec le patient. D'une part, il y a les conséquences et les risques liés à la survenue d'une crise (y compris perte du permis de conduire) et d'autre part les effets secondaires des antiépileptiques, souvent plus marqués chez l'enfant.

 

Il existe certains principes généraux :

? le traitement antiépileptique préventif sera arrêté après la période postopératoire aiguë et éventuellement après la radiothérapie

?  le traitement antiépileptique sera arrêté plus rapidement chez l'enfant que chez l'adulte

?  en cas d'épilepsie réfractaire symptomatique d'une tumeur, le traitement peut être progressivement diminué au terme de 2 ans sans crise. Habituellement, on propose le maintien d'une monothérapie à doses modérées.

?  si ce sont seulement quelques crises qui ont mené au diagnostic et au traitement chirurgical de la tumeur, les antiépileptiques peuvent être progressivement diminués puis arrêtés pourvu que l’exérèse ait été complète.

 

Le traitement pourra souvent être diminué, parfois arrêté après la neurochirurgie. Il s'agira cependant d'une décision personnalisée nécessitant la participation du patient.

 

Conclusions

Les tumeurs cérébrales provoquent des crises dans près de 50 % des cas et les crises sont réfractaires aux antiépileptiques dans la moitié des cas. Le traitement antiépileptique est indispensable, mais la chirurgie sera recommandée dans la plupart des cas, soit pour des raisons oncologiques, soit pour stabiliser une épilepsie réfractaire. Le choix des antiépileptiques doit tenir compte des indications possibles d’une radiothérapie et/ou d’une chimiothérapie. Après neurochirurgie, le traitement antiépileptique pourra, dans la plupart des cas, être allégé, voire supprimé.

 

Références

  • M.J. Glantz, B.F. Cole, P.A. Forsyth, L.D. Recht, P.Y. Wen, M.C. Chamberlain, S.A. Grossman, and J.G. Cairncross Practice parameter: Anticonvulsant prophylaxis in patients with newly diagnosed brain tumors: Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology Neurology 2000;54:1886-1893
  • Stevens GH. Antiepileptic therapy in patients with central nervous system malignancies. Curr Neurol Neurosci Rep. 2006;6(4):311-8
  • Fernández FA, Pintor E, Quesada R,and Garcésa FJ. Toxic Epidermal Necrolysis Induced by Phenytoin and Whole Brain Radiotherapy. Actas Dermosifiliogr. 2007;98:483-5
  • Martindale JL, Goldstein JN, Pallin DJ. Emergency department seizure epidemiology. Emerg Med Clin North Am. 2011;29(1):15-27.
  • Ruggiero A, Buonuomo PS, Maurizi P, Pia Cefalo M, Corsello M, and Riccard R. Stevens-Johnson syndrome in children receiving phenobarbital therapy and cranial radiotherapy. J Neurooncol 2007;85:213–215
  • van Breemen MS, Wilms EB, Vecht CJ. Epilepsy in patients with brain tumours: epidemiology, mechanisms, and management. Lancet Neurol. 2007;6(5):421-30

Prise en charge multidisciplinaire des adénomes hypophysaires aux Cliniques Universitaires Saint-Luc

Dominique Maiter, Services d’Endocrinologie et Nutrition, Edward Fomekong, Neurochirurgie, Guy Cosnard, Radiologie,  Laurette Renard, Radiothérapie, Antonella Boschi, Ophtalmologie et Christian Raftopoulos, Neurochirurgie, Cliniques universitaires Saint-Luc.

Institut Roi Albert II. Groupe multidisciplinaire de Neuro-Oncologie

Dominique.Maiter@uclouvain.be

 

Les adénomes hypophysaires représentent les tumeurs les plus fréquentes de la base du crâne. Plusieurs études épidémiologiques récentes, dont une étude belge réalisée en 2005 dans la province de Liège (1), ont montré une prévalence d’environ un cas sur 1200 habitants, soit 3 à 5 fois plus élevée que les fréquences rapportées auparavant. Il est donc essentiel que tous les médecins soient sensibilisés à l’importance d’un diagnostic précoce de ces tumeurs conduisant ensuite à un traitement approprié.

On distingue les microadénomes (dont la taille est inférieure à 10 mm) des macroadénomes hypophysaires (Figure 1). Ceux-ci, bien que rarement malins et métastatiques (et dénommés alors carcinomes hypophysaires), peuvent être localement compressifs, invasifs et/ou récidivants, nécessitant dès lors une prise en charge multidisciplinaire similaire à celle des autres tumeurs du système nerveux central. Les principaux types d’adénomes hypophysaires et leur fréquence relative sont rapportés dans le Tableau 1.

 

Sur le plan clinique, les tumeurs de l’hypophyse peuvent se manifester soit (a) par des symptômes et signes endocriniens liés à une hypersécrétion hormonale spécifique ou au contraire à une insuffisance hypophysaire ; (b) par des symptômes dus à la compression d’une structure avoisinante (céphalées, baisse de l’acuité visuelle et/ou amputation des champs visuels en rapport avec une compression des voies optiques, troubles oculomoteurs, névralgies du trijumeau), ou plus rarement (c) par une complication aiguë comme la nécrose hémorragique d’un adénome conduisant à une apoplexie hypophysaire avec symptômes méningés, qui constitue une vraie urgence neurochirurgicale (2). Parfois, la découverte peut être fortuite, à l’occasion d’un bilan d’imagerie cérébrale. La situation de la glande hypophyse et ses principaux rapports anatomiques sont illustrés par la Figure 2. 

 

La mise au point d’une tumeur hypophysaire ne sera pas revue ici en détail, mais doit toujours comprendre (a) un bilan endocrinien détaillé, incluant les principaux dosages des hormones hypophysaires et des hormones périphériques qui en dépendent (Figure 3), ainsi que des tests dynamiques de stimulation et/ou de suppression en fonction du type d’adénome ; (b) en cas de macroadénome, un examen neuro-ophtalmologique détaillé incluant une étude du champ visuel ; (c) sauf contre-indication, une imagerie en résonance magnétique (IRM) de la selle turcique afin de préciser les limites de la tumeur, ses caractéristiques et ses rapports anatomiques ; et (d) un bilan des complications spécifiques à chaque syndrome hormonal (étude de la tolérance glucidique, échographie cardiaque, ostéodensitométrie…).

 

Le traitement des adénomes hypophysaires implique diverses modalités (chirurgie, radiothérapie, traitements médicamenteux) qui peuvent être utilisées seules ou en combinaison. La stratégie thérapeutique dépend principalement de la taille de la tumeur, de ses répercussions et surtout du type d’adénome hypophysaire.

 

1)      L’exérèse neurochirurgicale d’une tumeur sellaire se pratique quasi toujours par la voie endonasale, trans-sphénoïdale qui permet un abord direct de la selle turcique. La technique actuellement utilisée aux Cliniques Saint Luc (3) se sert d’un microscope opératoire de dernière génération et d’un guidage par neuronavigation de type BrainLab, qui montre en permanence la ligne médiane et les éléments neurovasculaires à préserver absolument. La préparation de l’intervention se fait sur une station de travail sur laquelle les images IRM ont été transférées par réseau. En fin d’intervention, une IRM peropératoire est réalisée pour vérifier que l’exérèse est bien aussi complète que possible. Les suites opératoires sont souvent simples et la durée d’hospitalisation est habituellement de 6 jours. En moyenne, environ 50 tumeurs hypophysaires sont actuellement opérées par an aux Cliniques Saint-Luc, soit le nombre requis pour garantir aux patients l’expertise nécessaire à ce type d’intervention (4).

 

2)      La radiothérapie est aujourd’hui de préférence stéréotaxique. Dans notre institution, les patients sont traités par l'appareil de tomothérapie (HiArt) qui délivre une irradiation hélicoïdale tout en modulant l'intensité du faisceau (IMRT). Avant chaque séance d’irradiation, un scanner est réalisé avec l'accélérateur linéaire, permettant par co-registration un positionnement très précis de la tête du patient (précision de 1 à 2 mm). La modulation d'intensité permet d'obtenir une distribution de dose très conformationelle de la tumeur même si ses contours sont irréguliers (Figure 4), tout en limitant l’irradiation des structures avoisinantes, notamment les voies optiques et l’hypothalamus. La dose prescrite est habituellement de 45 Gy pour les adénomes non fonctionnels et de 50,4 à 54 Gy pour les adénomes fonctionnels, et est délivrée en fractions de 1,8 Gy (5 fractions par semaine). Si les effets de la radiothérapie sur une sécrétion hormonale excessive sont habituellement lents à se dessiner, elle est par contre extrêmement efficace pour prévenir la croissance d’un résidu tumoral après neurochirurgie (5). Le contrôle local est de 90 à 95 % à 10 ans. Le principal effet secondaire de ce traitement est l’apparition tardive d’une insuffisance hypophysaire (environ 50 % des patients après 5 ans).

 

3)      Divers traitements médicaux sont également possibles et leur place dans la stratégie thérapeutique dépend du type d’adénome hypophysaire.

 

a)  Ainsi, le traitement du prolactinome est d’abord médical et fait appel aux agonistes de la dopamine. Il en existe trois en Belgique : la bromocriptine, actuellement remplacée par la cabergoline ou le quinagolide. Ce traitement permet de normaliser la prolactinémie et de diminuer la taille tumorale chez 90 % des  patients avec microadénome et chez 80 % des sujets avec macroprolactinome (6). L’exérèse neurochirurgicale de la tumeur par voie trans-sphénoïdale est une alternative thérapeutique en cas d’intolérance sévère ou de résistance au traitement médical, ou lorsque le patient ne souhaite pas poursuivre un traitement médical prolongé. Elle permet une rémission immédiate dans environ 70 % des cas d’adénomes non invasifs, mais les récidives tardives sont assez fréquentes. La radiothérapie est réservée aux tumeurs agressives, inopérables et qui sont souvent alors résistantes au traitement médical.

 

b) La stratégie actuelle du traitement de l’acromégalie est complexe et résumée dans la Figure 5. L’exérèse neurochirurgicale de l’adénome constitue habituellement le principal traitement, mais ne permet de guérir que 50 à 60 % des cas environ, vu la fréquence de macroadénomes invasifs. En cas d’échec ou de contre-indication du traitement chirurgical, un traitement médical prolongé par un analogue retard de la somatostatine (octréotide LAR ou lanréotide Autogel) est indiqué, éventuellement combiné à un traitement par agoniste dopaminergique. Dans un 3e temps, on peut encore ajouter au traitement un antagoniste du récepteur de la GH, le pegvisomant (injections sous-cutanées quotidiennes), ce qui permet un contrôle biochimique de la maladie dans 80 à 85 % des cas. À nouveau, ce n’est qu’en cas de tumeur agressive et résistante aux traitements médicaux qu’une radiothérapie hypophysaire est envisagée (8).

 

c)   La chirurgie trans-sphénoïdale constitue le traitement de choix de la maladie de Cushing, liée le plus souvent à un microadénome hypophysaire à ACTH. En cas d’échec, elle doit être répétée et éventuellement complétée par une radiothérapie stéréotaxique. Les médicaments inhibant la synthèse de cortisol, comme le kétoconazole à fortes doses, sont souvent peu efficaces et non dénués d’effets toxiques. La surrénalectomie bilatérale par voie coelioscopique est un traitement de dernier recours, parfois nécessaire vu la morbidité sévère engendrée par un hypercorticisme chronique (9).    

 

d)  L’exérèse chirurgicale est également le principal traitement des adénomes hypophysaires cliniquement non fonctionnels qui constituent un groupe de tumeurs hétérogènes, souvent de grande taille et habituellement responsables d’un syndrome lié à la masse tumorale (5). Si elle permet généralement une décompression rapide et efficace, elle n’est cependant curative que dans 40 % des cas. Une radiothérapie complémentaire est proposée en cas de récidive. Les traitements médicaux n’ont pas fait la preuve de leur efficacité dans cette indication.

 

Messages à retenir

-     La prévalence des adénomes hypophysaires est d’environ 1/1200, soit 3 à 5 fois plus élevée que considérée précédemment et leur traitement optimal nécessite une prise en charge multidisciplinaire similaire à celle des autres tumeurs du système nerveux central.

-     La mise au point doit comprendre un bilan endocrinien et général détaillé, une imagerie en résonance magnétique (IRM) de la selle turcique et un examen neuro-ophtalmologique incluant une étude du champ visuel.

-    Les quatre variétés principales en sont le prolactinome, l’adénome à hormone de croissance responsable de l’acromégalie, l’adénome à ACTH qui cause la maladie de Cushing et le groupe hétérogène des adénomes cliniquement non fonctionnels.

-  Plusieurs modalités thérapeutiques efficaces sont disponibles aujourd’hui (chirurgie trans-sphénoïdale, radiothérapie stéréotaxique, traitements médicaux) et leur choix dépendra principalement du type d’adénome hypophysaire et de ses répercussions.

Neuroradio-Oncologie aux Cliniques Universitaires Saint-Luc

Guy Cosnard, Denis Rommel, Cécile Grandin, Thierry Duprez

Institut Roi Albert II. Groupe multidisciplinaire de Neuro-Oncologie. Neuroradiologie, Département d’imagerie médicale. Cliniques universitaires Saint-Luc.

Guy.cosnard@uclouvain.be

 

 

L’imagerie précède, accompagne ou suit les progrès de la prise en charge des patients en neurooncologie. De nouvelles techniques d’imagerie permettent une meilleure détection des lésions cérébrales ou médullaires, une plus grande précision de l’extension anatomique et du retentissement fonctionnel des tumeurs, une restriction des gammes diagnostiques et un suivi plus précis des lésions en cours de traitement.

C’est surtout en Imagerie par résonance magnétique (IRM) que les progrès sont les plus importants. L’imagerie fonctionnelle est maintenant intégrée au bilan des tumeurs du système nerveux central et en particulier les séquences de : diffusion, perfusion, spectroscopie et imagerie fonctionnelle des aires d’activation neuronale.

Dans notre institution, la création d’une salle d’IRM à haut champ (3 Tesla) couplée au bloc opératoire neurochirurgical (Figure 1) a pour but d’améliorer la qualité de l’exérèse tumorale des tumeurs cérébrales ou médullaires qui conditionne pour une large part la survie du patient (1-3).

 

 

Imagerie morphologique à haute résolution à haut champ magnétique

 

L’accès à une IRM à haut champ magnétique permet d’obtenir avec un temps d’acquisition raisonnable une haute résolution spatiale particulièrement utile dans certaines pathologies telles que les petites tumeurs hypophysaires, ou les tumeurs hippocampiques. L’évolution technologique et les systèmes d’antennes couplées ont permis l’acquisition plus aisée de la totalité du rachis et de la moelle épinière particulièrement utile dans le cas des tumeurs multiples du système nerveux central (Figure 2).

 

Imagerie fonctionnelle

 

Imagerie de diffusion et DTI (acronyme pour Diffusion Tensor Imaging)

L’imagerie de diffusion a prouvé son intérêt majeur en cas d’accident vasculaire cérébral ischémique aigu en montrant l’hypersignal des zones lésées en phase précoce de l’accident. Mais elle est utilisée également en pathologie tumorale

L’imagerie de diffusion permet en effet d’étudier la mobilité des protons dans son milieu environnant et les restrictions liées aux structures qui leur font obstacle. 

Ainsi, une tumeur très cellulaire montrera une diffusion réduite et un signal plus élevé en diffusion et l’inverse pour une tumeur à composante tissulaire lâche. Un lymphome a souvent par exemple, un signal de diffusion plus élevé en IRM comme il a une densité spontanée un peu plus élevée que le tissu avoisinant en CT-scanner. En peropératoire ou en postopératoire, cette imagerie de diffusion permet de détecter précocement les éventuelles complications ischémiques d’une intervention. Elle est réalisée grâce à l’application de gradients de diffusion dans 3 plans de l’espace .

Mais il est également possible en multipliant les axes d’application des gradients de diffusion de déterminer le vecteur de diffusion de chaque volume élémentaire de la coupe du cerveau examiné et de reconstruire automatiquement, en enchaînant les vecteurs les uns aux autres, le trajet des fibres de la substance blanche. C’est l’imagerie du tenseur de diffusion (DTI) qui permet le dessin des faisceaux de fibres d’association, de projection… encore appelé « Fiber Tracking ».

Couplée à l’imagerie morphologique, il est ainsi possible de visualiser le refoulement des faisceaux par la tumeur ou de suspecter leur interruption. Cette technique est utilisée en pathologie cérébrale et médullaire (Figure 3a)

 

Imagerie de perfusion

Elle fait maintenant partie intégrante de l’imagerie d’une tumeur cérébrale.

Elle permet d’apprécier le degré de vascularisation d’une tumeur cérébrale comparativement au parenchyme cérébral et en particulier à la vascularisation de la substance blanche réputée saine. 

 

Technique

L’injection d’un chélate de gadolinium qui est toujours réalisée lors de l’examen d’une tumeur cérébrale pour apprécier l’importance du rehaussement tumoral traduisant  la sévérité de la rupture de la barrière hémato-encéphalique sur les séquences pondérées en T1 avant et après injection de gadolinium (Figure 3 b) est utilisée pour l’imagerie de perfusion.

Cette injection est réalisée en bolus rapide, avec un débit de 5 à 10 cm3 par seconde. Une séquence d’imagerie rapide est acquise pendant le bolus. Dans notre institution, nous explorons tout le volume cérébral avec 24 coupes axiales de 5 mm d’épaisseur. L’imagerie des 24 coupes est obtenue 40 fois de suite, toutes les 1,5 secondes pendant ce bolus. On obtient donc en 1 minute une série complète de 960 images.

Ces images sont traitées et permettent d’obtenir pour une zone d’intérêt choisie, une courbe fonction du temps et de l’intensité du signal, approximativement inversement proportionnelle à celle de la concentration en produit de contraste dans la région explorée (Figure 3c). Pour chaque volume élémentaire est calculée la surface sous la courbe qui représente le volume sanguin cérébral relatif ou rCBV (relative Cerebral Blood Volume). A partir de ces données sont automatiquement reconstruites des cartes coupes par coupe de ce rCBV. Plus il est important plus la couleur est chaude (rouge). La comparaison des valeurs de rCBVentre une zone suspecte et la substance blanche normale est exprimée en pourcentage, il s’agit donc d’une approche paramétrique semi-quantitative (Figure 3d).

Il faut insister sur les différences de résultats obtenus par une imagerie classique après injection IV de gadolinium et les résultats de la perfusion. Quand l’imagerie pondérée T1 après injection de gadolinium montre un rehaussement, ce rehaussement ne témoigne que du degré de rupture de la barrière hémato-encéphalique et des possibilités de « fuite » du produit de contraste dans les espaces intercellulaires de la tumeur. Il ne témoigne en rien du degré de vascularisation tumoral qui n’est apprécié que par l’imagerie de perfusion.

 

Intérêt et limites de l’imagerie de perfusion

Les tumeurs de bas grade sont en général très peu vascularisées et le rapport entre leur rCBV et celui de la substance blanche est souvent proche de 1, c’est également le cas des processus inflammatoires et des lésions pseudotumorales de la sclérose en plaque.

Les tumeurs de haut grade ont le plus souvent un rapport de rCBV élevé variable entre 3 et 10 fois la valeur normale et souvent proportionnel au degré histologique de malignité tumorale.

Il est parfois utile de mesurer les valeurs de rCBV en périphérie de la zone rehaussante afin de différencier une métastase d’un gliome de haut grade. Le glioblastome par exemple infiltre les tissus avoisinants bien au-delà de la zone rehaussante et le rCBV est souvent encore élevé, supérieur à 1 à distance de la couronne rehaussée après injection. Inversement, une métastase est souvent une masse tumorale plus compacte, souvent entourée d’œdème avec en conséquence une zone de rCBVfaible, très inférieure à 1 en périphérie de la zone rehaussante.

Par ailleurs, tous les foyers de haut grade d’une tumeur ne sont pas toujours rehaussants et l’imagerie de perfusion permet de mieux évaluer l’extension réelle d’une lésion en différenciant des plages d’œdème péritumoral des plages tumorales, ces 2 entités ayant souvent un même signal en séquences classiques FLAIR ou T2 par exemple.

Dans un grand nombre de cas, cette imagerie de perfusion permet une simplification diagnostique en évitant de recourir à des examens supplémentaires de médecine nucléaire et en particulier au PET-Méthionine, excellent marqueur des tumeurs de haut grade, mais de coût élevé et d’accès limité. Cet examen n’est plus réservé qu’aux cas douteux en IRM et aux insuffisances de celle-ci (4).

Cette imagerie de perfusion est également très utile dans le suivi sous traitement des tumeurs gliales de bas grade et de haut grade. En cas de tumeur de bas grade, malgré une apparente stabilité morphologique sur les séquences d’imagerie classique, l’augmentation des valeurs de rCBV dans la tumeur permet de rapidement suspecter la transformation maligne de la tumeur. En cas de tumeur gliale de haut grade, la régression des valeurs de rCBV en cours de traitement est un élément pronostique favorable et inversement. La mesure du rCBV permet surtout après radio- et chimiothérapie de différencier les récidives ou extensions tumorales des foyers de nécrose qui peuvent prendre un aspect pseudotumoral.

 

 

Spectroscopie

L’examen spectroscopique protonique est maintenant une séquence de pratique courante disponible sur nos machines IRM (Figure 3 e). Elle est utilisée dans le cadre tumoral pour apprécier les marqueurs cérébraux habituels, avec en cas de tumeur : une chute du marqueur neuronal majeur qu’est le N-Acétyl-Aspartate (NAA) et l’élévation du marqueur de multiplication cellulaire qu’est la Choline. L’augmentation du rapport Choline/NAA est proportionnelle au degré de malignité tumorale. La spectroscopie permet par ailleurs de détecter des pics anormaux, notamment de lactates témoins des phénomènes de nécrose.

Cet examen est surtout utile pour définir au mieux l’extension tumorale des tumeurs intra-axiales infiltrantes en couple avec l’imagerie de perfusion.

 

Imagerie d’activation neuronale cérébrale ou fMRI

L’IRM fonctionnelle (fMRI) permet de mettre en évidence, de façon non invasive, les modifications de perfusion et d’oxygénation secondaires à l’activité neuronale et de préciser la cartographie préopératoire des aires fonctionnelles du langage, de la vision, de la motricité ou de la sensibilité. La technique est basée sur l’effet « BOLD » (Blood oxygenation level dependent) et la présence de désoxyhémoglobine dans le sang appréciée en séquences très sensibles aux phénomènes de susceptibilité magnétique (T2*), en imagerie rapide. Le faible niveau (1 à 3 %) de variation de concentration est mis en évidence grâce à la soustraction de données acquises lors de séquences répétées d’activation et de repos et à leur traitement statistique.

Cet examen est particulier, il ne fait pas partie du bilan systématique des tumeurs. Il exige une excellente coopération du patient et il n’est réalisé qu’en préopératoire pour préciser les risques fonctionnels d’une exérèse tumorale proche d’une aire fonctionnelle.

 

L’IRM en pratique courante

L’équipe de neuroradiologie des Cliniques Universitaires Saint-Luc réalise environ 8000 examens IRM par an. La durée d’un examen IRM est d’environ 30 minutes. Il exige la parfaite coopération du patient. Dans certains cas exceptionnels, cet examen peut être réalisé sous narcose. Les contre-indications sont toutes les électrodes implantées et les corps étrangers ou matériels métalliques d’origine inconnue.

Les images sont archivées dans le PACS (Picture Archiving & Communication System) hospitalier après un éventuel traitement spécifique des données, ce qui est le cas par exemple des données de perfusion, d’angiographie, de spectroscopie et de neuroactivation. L’archivage PACS favorise évidemment le contrôle évolutif des lésions tumorales sous traitement, le plus souvent trimestriel en cas de gliome de haut grade.

 

La réalisation d’un examen IRM peropératoire ou postopératoire immédiat est un peu plus complexe. Elle exige une bonne coordination entre neurochirurgiens, neuroradiologues et anesthésistes, une rapidité d’exécution et de traitement des images afin de décider d’un éventuel complément d’exérèse tumorale. Dans notre institution, il est réalisé 3 examens IRM de ce type par semaine.

 

 

Messages importants

 

-La neuroimagerie participe de façon active aux progrès de la neuro-oncologie.

-L’IRM à haut champ magnétique en est l’outil principal tant en diagnostic, qu’en peropératoire et suivi sous thérapeutique.

-L’examen morphologique d’une tumeur doit être complété aujourd’hui par une étude fonctionnelle en faisant appel selon les cas aux techniques de diffusion, perfusion, neuroactivation et spectroscopie.

 

 

Références

 

-Martin XP, Vaz G, Fomekong E, Cosnard G, Raftopoulos C. Intra-operative 3.0 T Magnetic Resonance Imaging Using a Dual-Independent Room: Long-Term Evaluation of Time-Cost, Problems, and Learning-Curve Effect. Acta Neurochir Suppl. 2011;109:139-44.

 

-Duprez TP, Jankovski A, Grandin C, Hermoye L, Cosnard G, Raftopoulos C. Intraoperative 3T MR imaging for spinal cord tumor resection: feasibility, timing, and image quality using a "twin" MR-operating room suite. AJNR Am J Neuroradiol. 2008 ;29:1991-4.

 

-Jankovski A, Francotte F, Vaz G, Fomekong E, Duprez T, Van Boven M, Docquier MA, Hermoye L, Cosnard G, Raftopoulos C. Intraoperative magnetic resonance imaging at 3-T using a dual independent operating room-magnetic resonance imaging suite: development, feasibility, safety, and preliminary experience. Neurosurgery. 2008;63:412-24; discussion 424-6.

 

-Dandois V, Rommel D, Renard L, Jamart J, Cosnard G. Substitution of 11C-methionine PET by perfusion MRI during the follow-up of treated high-grade gliomas: preliminary results in clinical practice. J Neuroradiol. 2010 ;37:89-97.

La prise en charge péri-opératoire des patients neuro-oncologiques

Marie-Agnès Docquier1, Michel Van Boven1, Philippe Hantson2

Service d’Anesthésiologie1 et Soins Intensifs2, Cliniques universitaires Saint-Luc.

Marie-Agnes.Docquier @uclouvain.be

 

 

Introduction

 

L’annonce d’une intervention neurochirurgicale entraîne souvent une très grande inquiétude, en particulier si le motif de l’intervention est la présence d’une tumeur. Apprendre que l’on doit se faire opérer d’une tumeur cérébrale va inévitablement susciter un certain nombre de questions. La réponse à ces questions n’est pas toujours possible avant l’intervention chirurgicale. Le patient s’inquiétera à juste titre de la nature de la tumeur, mais également de la répercussion de l’intervention sur sa qualité de vie.

 

C’est dans ce contexte d’appréhension que l’on rencontre les patients, leur famille, ou encore les parents d’un enfant devant subir une intervention neuro-oncologique. Expliquer, rassurer, écouter et prendre le temps de répondre est un atout important pour mettre le patient en confiance, lui donner la force de surmonter ses angoisses, et finalement de se confier à une équipe pluridisciplinaire.

C’est bien sûr au chirurgien, lors de la consultation chirurgicale, qu’incombe la lourde tâche d’annoncer l’intervention et de répondre aux premières questions du malade. C’est ensuite à l’anesthésiste, lors de la consultation préopératoire (qui se fait généralement à distance de la consultation chirurgicale), de répondre aux questions du malade et d’expliquer comment se fera la prise en charge péri-opératoire. La démarche de prise en charge personnalisée continuera dans l’unité d’hospitalisation où personnel infirmier et médecins veilleront à poursuivre cette démarche de mise en confiance.

Tout ceci permettra au patient de comprendre les enjeux et d’accepter ou refuser la procédure qui lui est proposée.

 

La consultation d’anesthésie et le bilan préopératoire

 

Le bilan préopératoire a pour objectif d’évaluer le risque opératoire en fonction du malade et de la chirurgie envisagée. L’anamnèse, l’examen clinique et les différents examens para-cliniques vont permettre d’optimaliser la prise en charge anesthésique. Cette démarche ne peut se faire sans la collaboration étroite des chirurgiens.

La consultation d’anesthésie doit idéalement avoir lieu plusieurs jours avant l’acte chirurgical, son objectif principal étant de diminuer la morbidité anesthésique. Il est indispensable qu’en fonction de l’anamnèse et de l’examen clinique, des examens complémentaires puissent être réalisés afin d’assurer une prise en charge optimale du patient.

L’anamnèse apportera bien sûr de précieuses indications. Elle permettra tout d’abord de préciser les antécédents médicaux et/ou chirurgicaux du malade. Si le traitement d’une pathologie médicale peut être optimisé, l’intervention chirurgicale peut être différée. Il est rarissime, mais toujours possible que des pathologies concomitantes contre-indiquent formellement toute anesthésie générale.

Lors de la visite préopératoire, le patient apportera autant que faire se peut les derniers bilans médicaux réalisés soit par son médecin traitant soit dans une autre structure hospitalière.

La stabilité d’une pathologie préexistante et un traitement correctement établi et suivi (asthme, diabète, hypertension artérielle, cardiopathie ischémique) sont le garant de la meilleure prise en charge possible.

L’anamnèse précisera également les allergies connues et explorera systématiquement celles qui peuvent être suspectées. En cas de doute, un bilan allergologique est réalisé.

Les allergies aux antibiotiques, aux produits de contraste et au latex seront systématiquement recherchées. Cette dernière allergie, qui est la seconde cause d’accident allergique en salle d’opération (1) peut apparaître chez les patients qui ont déjà eu de nombreux contacts chirurgicaux. Elle peut être détectée par la présence d’allergies croisées à certains produits alimentaires (kiwi, banane, châtaigne, avocat, noix ou noisette). Des efforts importants sont réalisés pour éliminer de la salle d’opération tout composant en latex.

L’anamnèse s’intéressera bien sûr aussi aux notions d’hépatite, de reflux gastro-oesophagien, de consommation de tabac, d’alcool ou de drogue.

La notion d’apnée du sommeil ainsi que les troubles d’hémostase seront également recherchés. Là encore, des examens complémentaires seront demandés en cas de doute.

 

Le traitement médicamenteux dont bénéficie le malade a évidemment une importance capitale. Tout traitement médicamenteux nécessaire en préopératoire doit être poursuivi dans la période péri-opératoire et parfois poursuivi le matin même de la procédure.

Seuls les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, les inhibiteurs de la rénine, les sartans et sous certaines conditions, certains diurétiques, seront arrêtés le jour de l’intervention chirurgicale.

Les inhibiteurs de la vitamine K seront stoppés 3 à 4 jours avant l’intervention et relayés par une héparine de bas poids moléculaire, qui ne sera pas administrée le jour de l’intervention.
Les antiagrégants plaquettaires ont fait l’objet d’un consensus (2). La ticlopidine (Ticlid), le clopidogrel (Plavix) et les associations de ce type (Aggrenox) doivent être arrêtés 5 jours avant l’intervention.

Dans toute chirurgie intracrânienne, l’acide acétylsalicylique (Aspirine) doit être arrêté qu’il s’agisse d’une prévention primaire ou secondaire. Dans certains cas, un dialogue avec le cardiologue du patient est indispensable pour arrêter ce traitement.

 

L’examen clinique cardio-pulmonaire et la mesure des paramètres vitaux permettent non seulement de dépister certaines pathologies, mais peuvent également avoir une valeur de référence.

 

Les signes prédictifs d’une intubation difficile seront systématiquement recherchés. La visualisation des structures oropharyngées (classification de Mallampati), la mesure de la distance thyromentonnière et un examen minutieux de la mobilité du rachis cervical sont indispensables.

 

L’examen préopératoire va permettre de planifier l’acte anesthésique en fonction du malade et du type de chirurgie. La prise en charge anesthésique tiendra compte bien sûr du type d’intervention envisagée, du type de positionnement du malade sur la table d’opération, du risque hémorragique et des difficultés chirurgicales attendues. Il est évident qu’une collaboration étroite entre chirurgiens, anesthésistes et intensivistes est indispensable pour cette prise en charge.

L’anesthésie tiendra compte également de la symptomatologie inaugurale de la pathologie (épilepsie, troubles sensitifs ou moteurs…), des traitements mis en œuvre relatifs à la lésion intracrânienne (antiépileptique, corticoïde…) et des éventuelles répercussions cliniques de la pathologie intracrânienne, des symptômes neurologiques focaux ou/et généraux (céphalées, nausées, vomissements, troubles visuels, troubles moteurs…). L’imagerie médicale sera indispensable pour nous aider dans cette démarche.

Tout ceci va nous permettre d’établir un cadastre pathologique et de définir le risque opératoire par la classification ASA (classification de l’American Society of Anesthesiologists). La technique d’anesthésie pourra être choisie en connaissance de cause et les modes de surveillance per et postopératoires les mieux adaptés au patient et à sa pathologie pourront être utilisés.

 

La consultation d’anesthésie permettra également d’informer le malade et sa famille. À la fin de la consultation, dès la décision opératoire prise et si tous les éléments sont à notre disposition, il est souhaitable d’informer le patient et sa famille sur la prise en charge globale envisagée et sur le parcours du malade. La poursuite ou l’arrêt des médications en cours, le risque de transfusion peropératoire, la surveillance postopératoire aux soins intensifs, la possibilité d’un réveil retardé intentionnel ou non intentionnel et la prise en charge de la douleur postopératoire seront spécifiquement expliqués.

 

Stratégie anesthésique

 

La neuro-anesthésie possède certaines spécificités, de plus l’anesthésie doit s’adapter aux impératifs chirurgicaux :

 

1)      Lors d’une intervention intracrânienne, la tête du patient installée dans un cadre de Mayfield, qui facilite l’abord chirurgical, est inaccessible pour l’anesthésiste. Ceci nécessite une vigilance particulière avant le drapage chirurgical afin que la fixation du tube endotrachéal et des voies de perfusion centrales mises en place soient optimales.

 

2)      C’est la localisation du processus tumoral qui va imposer la position chirurgicale. Une tumeur située à l’étage sus-tentoriel demandera une position de décubitus dorsal, décubitus ventral ou décubitus latéral, alors qu’une tumeur située à l’étage sous-tentoriel (fosse postérieure) imposera une position ventrale ou une position semi-assise.

L’installation d’un patient anesthésié doit être précise et minutieuse. La procédure chirurgicale est souvent de longue durée. La prise en charge anesthésique devra tenir compte des modifications physiologiques, hémodynamiques et respiratoires inhérentes à une position inhabituelle. Par exemple, la position semi-assise, position à haut risque d’embolie gazeuse peropératoire, impose premièrement l’exclusion préalable d’un foramen ovale perméable (contre-indication formelle à cette position) et deuxièmement une surveillance particulière pendant l’intervention chirurgicale, soit par échographie transoesophagienne soit par doppler transthoracique, ceci afin d’établir immédiatement la survenue d’embole gazeux et d’en prévenir le chirurgien.

 

3)      Certaines interventions neurochirurgicales requièrent un monitoring neurophysiologique peropératoire, tel que les potentiels évoqués somesthésiques, auditifs ou le monitorage du nerf facial. L’interprétation de ces mesures peut être perturbée par certaines drogues anesthésiques qui devront nécessairement être adaptées pour éviter ces interférences (Figure 1).

 

4)      La neuronavigation exige une immobilité peropératoire absolue pour permettre la microchirurgie. Une curarisation optimale et monitorée sera un élément clé dans la prise en charge peropératoire. En effet, tout mouvement, qu’il soit dû à une crise d’épilepsie peropératoire ou autre, est à proscrire.

 

 

5)      Pendant l’intervention chirurgicale, le cerveau doit être détendu de façon maximale. La pression d’un écarteur sur un cerveau « tendu » peut être extrêmement délétère. La neuroanesthésie tiendra compte des notions physiologiques et physiopathologiques qui concernent la circulation cérébrale, le métabolisme cérébral, l’autorégulation cérébrale, le couplage des bimétabolismes, la réactivité au CO2, le phénomène de pénombre ischémique, et les agressions cérébrales secondaires d’origine systémique (ACSOS acronyme pour Agressions Cérébrales Secondaires d’Origine Systémiques) Pour satisfaire ces principes, l’anesthésie fera appel à un maintien de la stabilité hémodynamique et au maintien d’une pression de perfusion cérébrale optimale. Une légère hypocapnie avec des pressions de ventilation basses, une perfusion de mannitol et une position adéquate du malade (légère position de Foley – anti-Trendelenburg) pourront aider à atteindre ces objectifs (3).

 

6)      Une évaluation neurologique postopératoire rapide est souvent souhaitable. L’anesthésie doit en tenir compte et utiliser des drogues d’élimination rapide afin de permettre une évaluation neurologique postopératoire la plus immédiate possible.

 

 

L’imagerie par résonance magnétique nucléaire peropératoire

 

La résonance magnétique nucléaire s’est progressivement installée au bloc opératoire. Un contrôle peropératoire de la résection tumorale est devenu, dans certains cas, incontournable. L’anesthésie a dû s’adapter à cet examen. Un examen par résonance magnétique nucléaire utilise un champ magnétique et des ondes radio pour créer des images de l’anatomie humaine. Plus la force de l’aimant est grande, plus claire est l’image. La force de l’aimant dans l’utilisation clinique de routine peut aller jusqu’à 3 Tesla (Tesla :mesure du champ magnétique) ce qui est 60.000 fois plus puissant que le champ magnétique terrestre.

Notre institution s’est dotée de deux résonances magnétiques nucléaires de cette force. Une prouesse architecturale a permis de rendre disponible l’une d’elles pendant les interventions chirurgicales. Utilisée dans et par le service de radiologie pour des examens de routine, cette résonance magnétique nucléaire devient disponible dans le quartier opératoire lorsqu’elle est nécessaire. La salle où est installée cette machine devient alors partie intégrante de la salle neurochirurgicale par un système de sas.

Le patient anesthésié est transféré selon une procédure bien codifiée et en toute sécurité dans la salle de résonance magnétique pour s’assurer de la résection complète de la tumeur. Ce transfert fait appel à une table d’opération mobile spécialement conçue et le matériel de surveillance a dû être adapté aux conditions particulières de ce haut champ magnétique. Ici encore il y a collaboration étroite entre tous les intervenants en charge du patient pour lui assurer une sécurité maximale (Figure 2).

 

Le réveil

En fin de procédure chirurgicale, un réveil immédiat ou différé est discuté avec  les chirurgiens. Un réveil rapide est souvent recommandé afin d’obtenir un examen neurologique précoce et d’évaluer au plus tôt les complications postopératoires. La surveillance clinique est le meilleur monitoring d’une complication neurologique ce qui justifie une surveillance postopératoire intensive. Les complications postopératoires après neurochirurgie sont les nausées, les vomissements, les troubles respiratoires, cardiovasculaires, les conséquences de la posture (étirement ou compression des racines nerveuses, œdème facial, macroglossie…) et les problèmes neurologiques à savoir l’épilepsie, l’œdème cérébral, le pneumencéphale  et le plus grave l’hémorragie cérébrale. La chirurgie pour tumeur cérébrale est plus souvent associée à une récupération plus lente des fonctions neurologiques (4). Les troubles de conscience postopératoires peuvent donc être multifactoriels et la technique d’anesthésie joue un rôle important. Les méthodes de protection cérébrale (pharmacologique ou par hypothermie modérée permettant des silences électriques sur l’EEG) peuvent retarder le réveil.

La durée de séjour en soins intensifs d’un patient opéré d’une tumeur cérébrale est habituellement de moins de 24 heures. Dans les premières heures, la surveillance des paramètres neurologiques cliniques est essentielle afin de dépister les signes de latéralisation qui devraient faire suspecter une complication hémorragique précoce. La surveillance biologique est également importante pour écarter le diagnostic de diabète insipide, fréquent, en cas de polyurie majeure. L’antalgie ne pose pas un problème majeur en comparaison avec d’autres types de chirurgie. La reprise de l’alimentation et la mobilisation sont possibles dès le lendemain de l’intervention. Le patient qui quittera précocement le service des soins intensifs aura habituellement retrouvé un degré d’autonomie largement comparable à celui qu’il avait avant l’intervention. Il réintégrera l’unité de soins de neurochirurgie où il poursuivra sa convalescence.  

 

En conclusion

L’appréhension du patient et de sa famille vis-à-vis d’une chirurgie intracrânienne neuro-oncologique est compréhensible et doit s’intégrer dans une prise en charge pluridisciplinaire.  

Les modalités de la prise en charge anesthésique d’un patient neuro-oncologique vont être définies après avoir établi « un cadastre pathologique » et avoir estimé un risque opératoire. La technique d’anesthésie et les modes de surveillance per et postopératoires vont s’adapter au patient, à sa pathologie, à la localisation de la lésion, mais aussi aux notions de base de la neurophysiopathologie et à de nombreux impératifs chirurgicaux.

Le réveil et la surveillance clinique dans les heures qui suivent la chirurgie requièrent une attention toute particulière.

 

Messages importants

 

Expliquer, écouter et prendre le temps de répondre à toutes les questions d’un patient inquiet est un atout important pour le mettre en confiance, lui donner la force de surmonter ses angoisses, et de se confier à une équipe pluridisciplinaire.

 

La consultation d’anesthésie doit idéalement avoir lieu plusieurs jours avant l’acte chirurgical. Son objectif principal est de diminuer la morbidité anesthésique. L’anamnèse, l’examen clinique et les différents examens paracliniques vont permettre d’évaluer le risque opératoire en fonction du malade et de la chirurgie envisagée et d’optimaliser au mieux la prise en charge anesthésique. 

 

Le patient apportera s’il y a lieu les derniers bilans médicaux réalisés soit par son médecin traitant soit dans une autre structure hospitalière afin d’éviter la redondance des examens prescrits. 

La stabilité d’une pathologie existante et un traitement correctement établi et suivi sont le garant d’une bonne prise en charge.

Tout traitement médicamenteux nécessaire en préopératoire doit être poursuivi dans la période péri-opératoire.

Dans la chirurgie intracrânienne, les antiagrégants plaquettaires doivent être arrêtés 5 jours avant la procédure. 

 

La prise en charge anesthésique doit tenir compte de l’intervention envisagée, du type de positionnement du malade sur la table d’opération, du risque hémorragique et des difficultés chirurgicales attendues.

 

La neuro-anesthésie doit tenir compte de certaines notions de neurophysiopathologie et s’adapter aux impératifs chirurgicaux (Figure 3)

 

 

La résonance magnétique nucléaire peropératoire permet au chirurgien d’évaluer quasi immédiatement la qualité de sa résection tumorale. Le matériel de surveillance et la prise en charge du patient anesthésié doivent être adaptés aux conditions particulières de ce haut champ magnétique.

 

 

Références

(1) Mertes PM, Tajima K, Regnier-Kimmoun MA, Lambert M, Iohom G, Guéant-Rodriguez RM et al. Perioperative anaphylaxis. Med Clin North Am, 2010 Jul ; 94(4) : 761-89 

 

(2) GRAPA. Groupe de Prévention consacré À La Prévention de l’Athérothrombose. Cliniques Universitaires Saint-Luc, Bruxelles.

 

(3) Ravussin P. Le patient neurochirurgical. Springer, 2006. .. 

 

(4) Bruder N, Ravussin P, Boissonnette B. La réanimation neurochirurgicale.. Springer, 2010.

 

 


Chirurgie Neuro-Oncologique

Christian Raftopoulos avec la collaboration de Géraldo Vaz, Edward Fomekong, Herbert Rooijakkers, Guus Koerts, Maxime Delavallée, Vincent Vanthuyne et Patrice Finet.

 

Institut Roi Albert II. Groupe multidisciplinaire de Neuro-Oncologie. Service de Neurochirurgie. Cliniques universitaires Saint-Luc.

 

Christian.Raftopoulos@uclouvain.be

Chirurgie Neuro-Oncologique, une Pyramide à Quatre Étages

La neurochirurgie des tumeurs du système nerveux peut se concevoir comme une pyramide à quatre étages (Figure 1). Tout d’abord le premier étage, la base, représente les neurochirurgiens caractérisés par une expertise confirmée et continuellement entretenue dans cette spécialité particulière. Cette expertise sera acquise au cours de la formation dans un service qui pratique ce type de chirurgie pratiquement au quotidien et au travers des réunions pluridisciplinaires, de la littérature, des congrès scientifiques et des protocoles de recherche dans lesquels certains des patients sont inclus. Il est confirmé que la qualité neurochirurgicale, en particulier dans l’exérèse maximalisée des tumeurs du système nerveux central, est liée à l’expertise spécifique des chirurgiens qui pratiquent ce type de chirurgie.

 

Le deuxième étage de la pyramide correspond à la mise à disposition des neurochirurgiens d’une série d’outils performants : le premier, particulièrement utile pour les tumeurs complexes de l’encéphale, est un laboratoire de neurochirurgie virtuelle encore appelé de planification neurochirurgicale où se trouvent deux ordinateurs : un de planification en deux dimensions et un second, le Dextroscope pouvant charger différentes séquences de résonance magnétique ainsi qu’un scanner et créer une image virtuelle en trois dimensions manipulable. Grâce à cette tête virtuelle du patient concerné, chaque cas peut être étudié spécifiquement, en particulier les rapports spatiaux de la lésion avec les différentes structures voisines et les différentes voies d’approche possibles afin de choisir la meilleure d’entre elles (6). Après cette étape de planification, on se retrouve dans la salle d’opération, deuxième outil, qui doit disposer de différents instruments sophistiqués pour permettre un geste neurochirurgical optimalisé : une pince bipolaire à irrigation pouvant à la fois coaguler et couper, un microscope opératoire dit flottant pouvant être piloté du bout des doigts, un bistouri à ultrasons permettant la dissection avec aspiration des tissus tumoraux tout en préservant la vascularisation, une navigation assistée par ordinateur qui permet d’augmenter la précision des voies d’approche et de la résection tumorale et enfin la possibilité de réaliser pendant l’anesthésie chirurgicale un contrôle de qualité grâce à une résonance magnétique annexée à la salle d’opération (Figure 2). Sur base de cet examen, un geste d’exérèse complémentaire pourra être décidé.

Nous ne pratiquons pas de chirurgie tumorale éveillée parce que nous sommes équipés depuis longtemps en navigation assistée par ordinateur et que nous avons à disposition avant et pendant la chirurgie des images de résonance magnétique à haut champ qui mettent en évidence les détails anatomiques et fonctionnels indispensables à une résection chirurgicale de qualité. Certains auteurs ont rapporté des résultats postopératoires après chirurgie éveillée suboptimaux liés au fait d’une exérèse parfois poussée au-delà de ses limites (7). Certains soulignent la difficulté de définir les bons candidats qui pourront supporter ce type de chirurgie qui représente un stress majeur en particulier pour le patient, mais aussi pour l’équipe soignante (5). Enfin, il n’y a pas à l’heure actuelle d’éléments probants démontrant la supériorité d’une chirurgie éveillée par rapport à une chirurgie utilisant la navigation assistée par ordinateur intégrant une résonance magnétique fonctionnelle et de diffusion associée à une imagerie par résonance magnétique peropératoire.

Nous avons en 2006, grâce à une collaboration exceptionnelle entre neuroradiologues, ingénieurs, neuroanesthésistes et infirmières, mis sur pied un complexe chirurgical unique au monde consistant en trois pièces jumelées, l’une étant la salle d’opération principale, l’autre étant une salle chirurgicale où se trouve un aimant à 3 Tesla, les deux étant séparées par une chambre tampon (Figure 2). Ces trois chambres sont reliées de façon dynamique par différentes cloisons spécifiques et par une table chirurgicale motorisée pouvant faire glisser le patient de la salle d’opération vers la résonance magnétique. Depuis la mise en route de ce complexe, malgré le très haut champ magnétique, nous n’avons à ce jour observé aucune complication liée à cet outil et avons profité pendant une même anesthésie d’informations importantes pour obtenir une meilleure résection tumorale (1, 3, 4).

 

Le troisième étage de la pyramide neurochirurgicale oncologique distingue deux types de gestes chirurgicaux : les gestes d’investigation et les gestes thérapeutiques. La neurochirurgie d’investigation a pour but d’obtenir le diagnostic histopathologique. Nous retrouvons ici la biopsie stéréotaxique qui se fait soit à l’aide d’un cadre fixé sur la tête du patient, soit sans cadre. L’absence de cadre rend l’approche plus souple, mais nécessite un système de navigation assistée par ordinateur. Cette procédure sans cadre peut évoluer vers une approche plus large avec prélèvements plus importants de tissus pathologiques. La biopsie stéréotaxique est décidée parfois lorsque les risques liés à la chirurgie d’exérèse ne sont pas acceptés par le patient ou jugés trop importants par le neurochirurgien ou le plus souvent lorsque sur base de l’histoire clinique et surtout de l’imagerie par résonance magnétique et PET-Scan, un lymphome primitif du système nerveux central, une lésion inflammatoire ou une métastase d’un cancer pulmonaire à petites cellules sont suspectés. Dans ces situations, le traitement n’est pas chirurgical. Quant à la neurochirurgie dite thérapeutique, elle vise avant tout l’exérèse complète ou quasi complète de la lésion tout en respectant au maximum la qualité de vie du patient. Elle permet également d’obtenir un diagnostic histologique.

 

Enfin le quatrième étage de notre pyramide onco-neurochirurgicale correspond aux résultats de la mise en œuvre des trois premiers niveaux. Ces résultats seront souvent très encourageants caractérisés par la guérison du patient. Malheureusement, presque aussi souvent, ces résultats consistent seulement en une prolongation de la vie que nous voulons de meilleure qualité possible. La prise en charge et les résultats dépendent de la nature tumorale que l’on peut répartir en deux grands groupes, le groupe des tumeurs secondaires du système nerveux et le groupe des tumeurs dites primitives.

Tumeurs secondaires du Système Nerveux Central

Les métastases cérébrales qui en terme de prévalence sont les plus fréquentes sont en ordre de fréquence décroissante issues le plus souvent soit d’une tumeur pulmonaire, du sein, de la peau (mélanome), du tube digestif, d’un rein ou d’un testicule. Ces métastases sont le plus souvent directement prises en charge par le service de radiothérapie. Cependant, une prise en charge neurochirurgicale est recommandée en particulier pour des métastases uniques, volumineuses (trois centimètres ou plus) et en particulier localisées dans la fosse postérieure. Nous prenons en charge également les métastases résistantes au traitement par radiothérapie. La neurochirurgie pourrait même intervenir plus souvent. Il a été montré que la résection neurochirurgicale suivie de radiothérapie cérébrale était plus efficace qu’un traitement par radiothérapie stéréotaxique seule. Vu que la survie des patients peut être prolongée, on évite autant que possible les effets neurotoxiques de la radiothérapie pan-cérébrale. Différents travaux scientifiques ont démontré la supériorité de la résection chirurgicale suivie d’un traitement par radiothérapie stéréotaxique du lit chirurgical par rapport aux autres stratégies (2).

Tumeurs primitives du Système Nerveux.

Concernant les tumeurs primitives du système nerveux, nous pouvons distinguer les tumeurs de type embryonnaire dans lesquelles on trouve en particulier le médulloblastome et les PNET (primitive neuro-epithélial tumor), les tumeurs d’origine ectodermique avec en particulier les tumeurs neuro-épithéliales (glioneuronales) et les adénomes hypophysaires, les tumeurs mésodermiques où nous trouvons essentiellement les tumeurs des méninges et le lymphome primitif du système nerveux central, les tumeurs plus rares d’origine endodermique et enfin les tumeurs qui font partie de grands syndromes familiaux tumoraux comme la maladie de von Hippel-Lindau ou les neurofibromatoses de type I et II.

Dans le groupe des tumeurs primitives (prévalence : 15/100. 000), la tumeur la plus fréquente est le méningiome avec une prévalence de 8 pour 100.000. Une fois sur quatre, ce méningiome sera asymptomatique. Ensuite, nous avons les gliomes (prévalence : 7 /100.000) avec le plus fréquemment le terrible glioblastome (3/100. 000), tumeur dont le pronostic reste très sombre. Soulignons que 90% des glioblastomes sont primaires avec un pronostic encore plus mauvais que les glioblastomes secondaires à une lésion gliale préexistante de plus bas grade.

Dans le groupe des méningiomes, on distingue 15 types différents. Heureusement, parmi ces méningiomes, les types les plus fréquents sont de grade bénin (deux classifications peuvent être utilisées, la classification ICD-O, International Classification of Diseases for Oncology ou la classification OMS, Organisation Mondiale de la Santé). Il existe malheureusement des méningiomes plus agressifs, mais nettement plus rares. Rappelons que ces méningiomes ont un pic d’incidence entre 50 et 70 ans et prédominent chez la femme.

 

Dans le groupe des tumeurs d’origine ectodermique, nous avons les tumeurs neuro-épithéliales encore appelées neurogliales. Dans ce groupe, la tumeur la plus fréquente est le gliome de nature astrocytaire et en particulier celui de grade le plus élevé (grade 3, ICD-O ou grade 4, OMS) encore appelé glioblastome. Le glioblastome présente plusieurs facteurs pronostiques : l’âge avancé et un score de Karnofsky bas sont des facteurs pronostiques négatifs ; une lésion volumineuse ou située dans l’hémisphère dominant ou ailleurs que dans le lobe frontal ou multifocale sont également des facteurs pronostiques négatifs. Une résection tumorale complète ou quasi complète est un facteur pronostique positif. En effet, le taux de survie à deux ans est multiplié par deux lorsque la résection au lieu d’être subtotale est quasi complète ou complète. Enfin, il y a des facteurs histopathologiques positifs (NFL, PSA-NCAM, méthylation du MGMT, mutation IDH-1) et négatifs comme la positivité pour la cathepsine.

 

Le type des tumeurs primitives du système nerveux varie avec l’âge (Table 1). Dans le groupe pédiatrique, nous trouvons essentiellement par ordre de fréquence décroissante l’astrocytome pilocytique pouvant être associé à une neurofibromatose de type I, le médulloblastome et l’épendymome pouvant être associé à une neurofibromatose de type II. Les autres tumeurs sont plus rares. Chez l’adulte également par ordre de fréquence décroissante, et après la métastase, nous rencontrons en majorité le méningiome, le glioblastome et le lymphome primitif du système nerveux central. La prévalence de l’astrocytome pilocytique, du médulloblastome et de l’épendymome va soit en diminuant ou reste stable (épendymome) au cours de l’âge, tandis que la fréquence du méningiome et du glioblastome augmente clairement avec l’âge.

Le type des tumeurs primitives du système nerveux varie avec la localisation. Au niveau de la tête, nous observons en ordre de fréquence décroissante, le méningiome, le glioblastome et le lymphome primitif du système nerveux central et au niveau du rachis surtout des tumeurs extramédullaires (schwannome et méningiome) et nettement plus rarement, des tumeurs intramédullaires (astrocytome et épendymome). Au niveau du système nerveux périphérique, nous retrouvons le schwannome et le neurofibrome.

Récurrence et Survie.

Lorsque l’on considère le taux de survie ou de récurrence après chirurgie optimalisée, nous constatons que lorsque nous avons réalisé une résection macroscopiquement complète d’un astrocytome pilocytique en particulier de la fosse postérieure, le taux de survie à dix ans est très encourageant avec 90 % de patients qui survivent. Après exérèse macroscopiquement complète d’un médulloblastome de la fosse postérieure, le taux de survie à cinq ans est de 2/3. Après exérèse macroscopiquement complète d’un épendymome de la fosse postérieure, le taux de survie à cinq ans est de l’ordre de 80 %, la qualité de la chirurgie étant ici un facteur pronostique positif encore plus crucial.

 

En ce qui concerne la récurrence ou le taux de survie après exérèse complète d’une métastase, la récidive peut être aussi basse que 6 %. Après exérèse macroscopiquement complète d’un méningiome, la récidive est faible et de l’ordre de 5 % à cinq ans. Après exérèse macroscopiquement complète ou quasi complète d’un glioblastome, le taux de survie à deux ans reste malheureusement sombre et n’est que d’un patient sur trois. Ces différents taux sont obtenus avec combinaison, lorsque indiquée, de la neurochirurgie avec la radiothérapie et la chimiothérapie.

Que pouvons-nous retenir en particulier de la Neurochirurgie des tumeurs du système nerveux (Table 2) ?

Retenons que la résonance magnétique est de plus en plus informative et nous permet de préparer de mieux en mieux l’intervention. Ceci nous aide à obtenir des exérèses macroscopiquement complètes avec des complications minimalisées. La biopsie stéréotaxique n’est réalisée que dans certains cas bien sélectionnés. En présence d’une métastase isolée de 3 cm au plus, la chirurgie est recommandée suivie d’une radiothérapie stéréotaxique du foyer opératoire. Retenons que la chirurgie vise l’exérèse complète ou quasi complète sans perdre de vue la qualité de vie du patient. Enfin, l’espoir reste toujours présent même dans la prise en charge des tumeurs agressives du système nerveux.

 

 

Bibliographie

 

  1. Duprez TP, Jankovski A, Grandin C, Hermoye L, Cosnard G, Raftopoulos C: Intraoperative 3T MR imaging for spinal cord tumor resection: feasibility, timing, and image quality using a "twin" MR-operating room suite. AJNR Am J Neuroradiol 29:1991-1994, 2008.

  2. Jagannathan J, Yen CP, Ray DK, Schlesinger D, Oskouian RJ, Pouratian N, Shaffrey ME, Larner J, Sheehan JP: Gamma Knife radiosurgery to the surgical cavity following resection of brain metastases. J Neurosurg 111:431-438, 2009.

  3. Jankovski A, Francotte F, Vaz G, Fomekong E, Duprez T, Van BM, Docquier MA, Hermoye L, Cosnard G, Raftopoulos C: Intraoperative magnetic resonance imaging at 3-T using a dual independent operating room-magnetic resonance imaging suite: development, feasibility, safety, and preliminary experience. Neurosurgery 63:412-424, 2008.

  4. Martin XP, Vaz G, Fomekong E, Cosnard G, Raftopoulos C: Intra-operative 3.0 T magnetic resonance imaging using a dual-independent room: long-term evaluation of time-cost, problems, and learning-curve effect. Acta Neurochir Suppl 109:139-144, 2011.

  5. Peruzzi P, Puente E, Bergese S, Chiocca EA: Intraoperative MRI (ioMRI) in the setting of awake craniotomies for supratentorial glioma resection. Acta Neurochir Suppl 109:43-48, 2011.

  6. Raftopoulos C, Vaz G: Surgical indications and techniques for failed coiled aneurysms. Adv Tech Stand Neurosurg 36:199-226, 2011.

  7. Shinoura N, Yoshida M, Yamada R, Tabei Y, Saito K, Suzuki Y, Takayama Y, Yagi K: Awake surgery with continuous motor testing for resection of brain tumors in the primary motor area. J Clin Neurosci 16:188-194, 2009.

 

Prise en charge des gliomes de haut grade : quand la radiothérapeute et l’oncologue médical se parlent au lit du malade

L. Renard1, N. Whenham2, J-F Baurain3

1 Institut Roi Albert II, Groupe multidisciplinaire de Neuro-Oncologie. , Service de radiothérapie oncologique, Cliniques universitaires Saint-Luc.

2  Service d’oncologie médicale, Clinique Saint-Pierre, Ottignies.

3  Institut Roi Albert II, Groupe multidisciplinaire de Neuro-Oncologie. Service d’oncologie médicale, Cliniques universitaires Saint-Luc.

 

Laurette.Renard@uclouvain.be

 

INTRODUCTION

La neuro-oncologie représente moins de 2 % de toute l’oncologie. En Belgique, le taux d’incidence des tumeurs cérébrales malignes est de 7/100.000/an. Parmi ces tumeurs cérébrales malignes, les gliomes de haut grade sont les plus fréquents. Leur taux d’incidence est rapporté entre 4 et 5/100.000/an.

Cliniquement, les tumeurs cérébrales se manifestent :

?           soit par des symptômes généraux tels que des céphalées pouvant rentrer dans la triade de l’hypertension intracrânienne, une crise d’épilepsie partielle ou généralisée (dans 50 à 80 % des cas), des troubles cognitifs

?           soit par des symptômes focaux (en relation avec sa localisation) tels que des troubles phasiques, moteurs, sensitifs, visuels...

 

Le type histologique des tumeurs cérébrales est totalement différent selon l’âge. En effet, à l’âge adulte, les tumeurs gliales infiltrantes et les méningiomes (le plus souvent bénins) sont le plus souvent diagnostiqués (Figure 1). Tandis que chez les enfants, les gliomes non infiltants (astrocytomes pilocytiques dits bénins) et les tumeurs embryonnaires telles que le médulloblastome de la fosse postérieure sont les plus fréquents.

Les gliomes de haut grade sont distingués en fonction des cellules gliales progénitrices : les astrocytomes, les oligodendrogliomes et des tumeurs mixtes oligoastrocytomes. La classification OMS adopte un grading de II à IV, le grade IV correspondant au glioblastome. La biologie moléculaire fait également partie intégrante du diagnostic anatomopathologique. (cf article de C.Godfraind & M.Vikkula.)
1- RADIOTHERAPIE

 

Si la qualité de la résection chirurgicale (macroscopiquement complète sur base de l’imagerie postopératoire) est un facteur de pronostic important, la survie de ces patients est néanmoins médiocre (survie médiane de 3-4 mois en cas de chirurgie seule).

En 1978, Walker rapporte une étude prospective randomisant des patients atteints de gliomes de haut grade traités par chirurgie seule ou chirurgie suivie de radiothérapie postopératoire avec plus ou moins un agent de chimiothérapie. La survie médiane des patients ayant bénéficié de radiothérapie est significativement plus élevée que celle observée chez les patients traités par chirurgie seule : 8,5 mois versus 3,5 mois respectivement (1).

Suite à des études de corrélations entre imagerie (CT/RMN) et analyse neuropathologique, il est observé que l’extension tumorale microscopique se situe à l’intérieur d’une marge de 2 cm autour de la masse tumorale visualisée à l’imagerie. D’autre part, il est également observé que 90 % des récidives sont localisées dans ces 2 cm périphériques à la masse primitive (2).

Ces observations ont permis d’obtenir un consensus sur le volume à irradier. C’est ainsi que la masse tumorale primitive (correspondant à la prise de contraste visualisée à la RMN en pondération T1 après injection de Gadolinium) est dans un premier temps délimitée. Ensuite, une expansion de 2 cm de ce premier volume sera réalisée tout en tenant compte d’une part des barrières anatomiques (dure-mère, faux du cerveau...) et d’autre part de l’hypersignal en pondération T2/FLAIR qui sera également englobé dans le volume cible. Cette délimitation ne peut se faire sans une fusion des images acquises par les RMN pré et/ou postopératoire et le CT scan qui servira au calcul de la répartition de la dose d’irradiation (Figure 2).

La dose recommandée est de 60 Gy délivrée en 30 fractions de 2 Gy (5 fractions par semaine). En effet, pour des doses inférieures à 60 Gy, on observe une diminution progressive de la survie médiane, témoignant d’une relation dose effet. La littérature rapporte plusieurs séries toutefois limitées de patients traités à des doses plus élevées que les 60 Gy recommandés en utilisant des techniques plus sophistiquées telles que la protonthérapie, la curiethérapie ou la radiothérapie stéréotaxique. Si ces dernières techniques permettent de délivrer une dose plus élevée au volume cible tout en protégeant mieux les tissus sains avoisinants, jusqu’à présent aucune amélioration de la survie de ces patients n’a pu être observée.

 

2- CHIMIOTHERAPIE

 

2.1-  La chimiothérapie dans les gliomes de grade III

Le traitement postopératoire standard des astrocytomes anaplasiques (AA), oligoastrocytomes anaplasiques  (AOA) ou des oligodendrogliomes anaplasiques (OA) est la radiothérapie.

Cairncross a déjà montré que les tumeurs de grade III (OA et AOA) présentant la perte d’un morceau des chromosomes 1 et 19 (co-délétion 1p/19q) ont un meilleur pronostic et répondent mieux à la chimiothérapie (3). Depuis, deux études randomisées ont évalué la place de la chimiothérapie avant ou après la radiothérapie. Dans l’étude RTOG 9402, 4 cures de PCV (Procarbazine, Lomustine, Vincristine) sont administrées avant la radiothérapie, tandis que dans l’étude EORTC 26951 six cures de PCV sont données après la radiothérapie. Ces 2 études ont montré que la survie des patients atteints d’une tumeur présentant la co-délétion 1p/19q est statistiquement plus élevée par rapport à ceux ne présentant pas cette co-délétion et ce indépendamment du traitement. Les patients avec une tumeur co-délétée répondent excessivement bien à la chimiothérapie et ont une survie augmentée de plus de 2 ans. Par contre les patients avec une tumeur non co-délétée ont un bénéfice très discret de la chimiothérapie avec un gain de survie de seulement quelques mois.

L’étude NOA-04 a voulu répondre à la question : « peut-on se passer de la radiothérapie en première intention et débuter le traitement par de la chimiothérapie ? »Trois cent dix-huit patients ont été randomisés entre chimiothérapie première versus radiothérapie première (4). À la progression, les patients irradiés recevaient une chimiothérapie et ceux ayant reçu une chimiothérapie étaient irradiés. La survie de ces patients était identique. Ceci démontre que la séquence thérapeutique importe peu.

L’analyse génétique des tumeurs de grade III a permis l’identification d’un autre facteur pronostic important. L’IDH1 (Isocitrate Déhydrogénase) est une protéine du cycle de Krebs. Des mutations d’IDH1 ont été identifiées dans certaines tumeurs cérébrales (5). Elles diminuent l’activité catabolique de cette enzyme. Les patients porteurs de tumeurs IDH1 mutées ont un meilleur pronostic que les tumeurs non mutées (Figure 3).

 

2.2-  La radiochimiothérapie dans les glioblastomes

L’arrivée du témozolomide (TMZ) a modifié le pronostic des patients atteints d’un glioblastome (GBM). Le TMZ est une chimiothérapie orale bien tolérée par les patients. Les toxicités rapportées sont principalement une asthénie, une toxicité hématologique (thrombopénie et leucopénie) et des nausées voire des vomissements bien maîtrisés par les antiémétiques. 

Une large étude européenne a évalué le bénéfice de cette chimiothérapie en première ligne de traitement (6). Cinq cent septante-trois patients opérés d’un GBM ont été randomisés entre une radiothérapie classique (60 Gy en 30 fractions) ou une radio chimiothérapie concomitante (60 Gy + TMZ à la dose quotidienne de 75 mg/m2) suivie de chimiothérapie adjuvante (6 cures de TMZ à la dose de 150 puis 200 mg/m2/jour pendant 5 jours tous les 28 jours). Les résultats présentés pour la première fois en 2005 montrent un gain de 3 mois de survie médiane, une révolution dans le traitement des GBM. Les résultats matures de cette étude, avec un suivi médian de 61 mois relatent qu’à 5 ans 10 % de patients ayant reçu une radiochimiothérapie sont encore en vie (Figure 4). Le bénéfice de la radiochimiothérapie a été analysé dans différents sous-groupes tels que les patients n’ayant eu qu’une biopsie, ou ayant un mauvais indice de performance, de même que les patients âgés. La conclusion est que tous les sous-groupes bénéficient de la radiochimiothérapie

Le TMZ en méthylant l’ADN embarque la cellule dans un cycle futile de réparation de son ADN et la conduit à l’apoptose. La protéine MGMT (MéthylGuanineMéthylTransferase) en retirant les groupes méthyles de l’ADN contrecarre l’action du TMZ. Les patients bénéficiant d’une radiochimiothérapie ayant un glioblastome exprimant ou pas la MGMT ont respectivement une survie à 4 ans de 11 vs 22 %. L’expression de la MGMT dans les GBM est donc un facteur de mauvais pronostic. Néanmoins, les deux groupes de patients bénéficient de la radiochimiothérapie. Ce n’est donc pas un facteur prédisant la réponse au traitement, mais uniquement un facteur pronostic.

Le pronostic reste malgré tout sombre pour la majorité des patients. Des études cliniques sont actuellement réalisées afin d’améliorer ce traitement en modifiant soit la dose-intensité du TMZ (EORTC 26052-22053) ou en modifiant la durée du traitement adjuvant (PATSGO).

 


3- THERAPIES CIBLEES

 

3.1-  Le récepteur EGF (Epithelial Growth Factor)

L’analyse génétique des tumeurs a permis la découverte de certaines voies primordiales dans l’oncogénèse. Les altérations les plus fréquentes dans les GBM sont une surexpression de p53, du récepteur EGF et une perte d’expression de PTEN (7).

Le récepteur de l’EGF est surexprimé dans un tiers des GBM et les glioblastomes primaires expriment une forme ayant perdu la partie extracellulaire. Ce récepteur tronqué (EGFRvIII) est constitutivement activé. L’activation de ce récepteur peut-être bloqué par des anticorps monoclonaux (Cetuximab) ou des inhibiteurs des tyrosines kinases (erlotinib, gefitinib). Des études préliminaires montraient un bénéfice de cette stratégie thérapeutique dans les glioblastomes. Mais la seule étude de phase III comparant l’erlotinib à une chimiothérapie (CCNU ou TMZ) a inclus 110 patients (8). Aucun bénéfice en terme de survie ou de réponse n’a été observé. Même dans le sous-groupe de patients surexprimant le EGFR, EGFRvIII ou PTEN, aucun bénéfice n’a été observé (9). Le problème majeur dans le développement de ces stratégies est la difficulté d’obtenir des prélèvements après traitement pour vérifier que la cible est bien inhibée.

3.2- Angiogénèse

Les tumeurs en grandissant souffrent d’hypoxie et sont donc dépendantes d’une néo-vascularisation, c’est l’angiogenèse. L’hypoxie induite par la croissance tumorale va conduire les cellules tumorales à sécréter du VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) qui va activer les cellules endothéliales exprimant le récepteur du VEGF. Celles-ci vont se diviser et migrer vers la tumeur suivant le gradient de concentration du VEGF. Le bevacizumab ou Avastin® est un anticorps monoclonal bloquant le VEGF. L’administration de cet anticorps permet de détruire la néovascularisaion. Les gliomes de haut grade sont parmi les tumeurs les plus vascularisés, l’utilisation du bevacizumab est dès lors logique. Des patients atteints d’un GBM ont reçu après échec d’une chimiothérapie classique du bevacizumab dans le cadre d’une étude de phase II non randomisée (10). La majorité des patients ont pu diminuer leur dose de corticoïdes et ont présenté une diminution de leur tumeur. La survie médiane des patients était de 9 mois. Ces résultats sont encourageants et doivent encore être confirmés par l’étude randomisée de phase III de l’EORTC.

 

EN PRATIQUE :

Traitement postopératoire de 1re ligne :

Gliomes de grade III : recherche de la co-délétion 1p/19q

Pas de co-délétion 1p/19q : radiothérapie seule ou inclusion dans une étude clinique

Présence de la co-délétion 1p/19q : chimiothérapie et radiothérapie sont équivalents.

Gliomes de grade IV ou GBM

Radiochimiothérapie avec du TMZ suivi de chimiothérapie adjuvante (6 cycles de 150 puis 200mg/m²/jour pendant 5 jours tous les 28 jours) ou inclusion dans une étude clinique.

Traitement de la récidive

Envisager une nouvelle résection chirurgicale.

Tumeur de grade III : chimiothérapie ou radiothérapie en fonction du traitement réalisé en 1re ligne.

 

Tumeur de grade IV : inclusion dans une étude clinique ou bevacizumab en usage compassionnel.


Bibliographie

 

1) Walker MD, Alexander E, Hunt WE, MacCarty CS, Mahaley MS, Mealey J, Norrell HA, Owens G, Ransohoff J, Wilson CB, Gehan EA, Strike TA.  Evaluation of BCNU and/or radiotherapy in the treatment of anaplastic gliomas. A cooperative clinical trial.  J Neurosurg. 1978;49 : 333-343

 

2) Jansen E, Dewit L, van Herk M, Bartelink H.  Target volumes in radiotherapy for high-grade malignant glioma of the brain.  Radioth and Oncol. 2000;56:151-156

 

3) Cairncross, JC, Ueki K, Zlatescu MC, Lisle DK, Finkelstein DM, Hammond RR, Silver JS, Stark PC, Macdonald DR, Ino Y, Ramsay DA, Louis DN.  Specific genetic predictors of chemotherapeutic Response and Survival in Patients With Anaplastic Oligodendrogliomas.  J Natl Cancer Inst 1998;90:1473–9

 

4) Wick W, Hartmann C, Engel C, Stoffels M, Felsberg J, Stockhammer F, Sabel MC, Koeppen S, Ketter R, Meyermann R, Rapp M, Meisner C, Kortmann RD, Pietsch T, Wiestler OD, Ernemann U, Bmberg M, Reifenberger G, von Deimling A, Weller M.  NOA-04 randomized phase III trial of sequential radiochemotherapy of anaplastic glioma with procarbazine, lomustine and vincristine or temozolomide.  J Clin Oncol. 2009;35:5874–5880.

 

5) Yan H, Parsons DW, Jin G, McLendon R, Rasheed BA, Yuan W, Kos I, Batinic-Haberle I, Jones S, Riggins GJ, Friedman H, Friedman A, Reardon D, Herndon J, Kinzler KW, Velculescu VE, Vogelstein B, Bigner DD.  IDH1 and IDH2 mutations in gliomas. NEJM. 2009;360:765–773.

 

6) Stupp R, Hegi ME, Mason WP, van den Bent MJ, Taphoorn MJ, Janzer RC, Ludwin SK, Allgeier A, Fisher B, Belanger K.  Effects of radiotherapy with concomitant and adjuvant temozolomide versus radiotherapy alone on survival in glioblastoma in a randomised phase III study: 5-year analysis of the EORTC-NCIC trial.  Lancet Oncol. 2009;10:459–466.

 

7) Parsons DW, Jones S, Zhang X, Lin JC, Leary RJ, Angenendt P, Mankoo P, Carter H, Siu IM, Gallia GL.  An integrated genomic analysis of human glioblastoma multiforme.  Science. 2008;321:1807–1812.

 

8) van den Bent MJ, Brandes AA, Rampling R, Kouwenhoven MC, Kros JM, Carpentier AF, Clement PM, Frenay M, Campone M, Baurain JF.  Randomized phase II trial of erlotinib versus temozolomide or carmustine in recurrent glioblastoma: EORTC brain tumor group study 26034.  J Clin Oncol. 2009;27:1268–1274.

 

9) Stommel JM, Kimmelman AC, Ying H, Nabioullin R, Ponugoti AH, Wiedemeyer R, Stegh AH, Bradner JE, Ligon KL, Brennan C.  Coactivation of receptor tyrosine kinases affects the response of tumor cells to targeted therapies.  Science. 2007;318:287–290.

 

10) Friedman HS, Prados MD, Wen PY, Mikkelsen T, Schiff D, Abrey LE, Yung WK,Paleologos N, Nicholas MK, Jensen R, Vredenburgh J, Huang J, Zheng M, and TiCloughesy T.  Bevacizumab Alone and in Combination With Irinotecan in Recurrent Glioblastoma.  J Clin Oncol. 2009;27:4733–4740.

 

Nos Experts

Découvrez les experts de l’Institut Roi Albert II.

Où nous trouver?

Plans et accès

Agenda

Cliniques Universitaires St-Luc, Av Hippocrate, 10 - 1200 Bruxelles - Belgique | Tél: 02/764 11 11 | FAX: 02/764 37 03 | Plan d'accès

2019 Institut Roi Albert II, Cliniques Universitaires St-Luc  -  Crédit photos - © Clin.univ.St-Luc / H. Depasse