Editoral : Actualités cancérologiques en Dermatologie

Sur la peau, le tissu le plus étendu de notre organisme qui enveloppe l’ensemble du corps et le protège vis-à-vis de son environnement, se développent les tumeurs malignes les plus fréquentes. Ce sont aussi, à l’exception des mélanomes, les moins graves, à telle enseigne que les carcinomes cutanés ne sont pas comptabilisés dans les statistiques générales de cancer.

On observe également sur la peau les métastases cutanées ainsi que des syndromes paranéoplasiques traduisant une réaction de l’organisme à un cancer de localisation profonde. Enfin, la toxicité des médicaments anticancéreux s’exprime également volontiers par des manifestations cutanées.

Il existe deux principaux types de cancers cutanés : les carcinomes développés à partir de cellules de l’épiderme et les mélanomes à partir des cellules pigmentaires de la peau.

Cette issue de la Newsletter est consacrée aux carcinomes qui représentent 95 % de l’ensemble des cancers cutanés, aux syndromes paranéoplasiques cutanés et aux effets secondaires cutanés de nouvelles molécules anticancéreuses : les inhibiteurs d’EGF-R et les inhibiteurs de tyrosine kinase multicibles, à l’exclusion des mélanomes qui feront l’objet d’un numéro ultérieur.

 On distingue les carcinomes basocellulaires qui se développent uniquement sur place et ne donnent pas de métastases et les carcinomes spinocellulaires quatre fois moins fréquents qui eux peuvent se propager dans les ganglions régionaux ou à distance.

Les carcinomes touchent principalement les sujets d’âge avancé, en particulier les hommes ayant travaillé à l’extérieur toute leur vie : marins, agriculteurs, maçons, etc.… Les expositions volontaires au soleil expliquent que ces dernières années les femmes sont atteintes presque aussi souvent que les hommes et que l’âge moyen de l’apparition des carcinomes a diminué. La prévention consiste à se protéger du soleil dès l’enfance et toute la vie.

Dans plus de 90 % des cas, les carcinomes surviennent sur les parties les plus exposées : visage, oreilles, nuque, lèvre inférieure, dos des mains, jambes, épaules, dos. D’autres facteurs contribuent à la survenue de ces tumeurs : exposition excessive aux rayons X, contacts avec des produits chimiques comme l’arsenic ou le goudron, ulcères et cicatrices chroniques, maladie génétique comme l’albinisme, infections par des papillomavirus, déficit immunitaire par exemple chez les patients greffés.

L’omnipraticien a un rôle important à jouer dans le dépistage de ces tumeurs, c’est pourquoi cette livraison de la Newsletter est amplement illustrée. Toute lésion cutanée anormale qui persiste plus de trois semaines requiert un diagnostic précis demandant la collaboration du dermatologue, car le carcinome basocellulaire peut initialement ressembler à une lésion bénigne. Il faut garder à l’esprit que négligés, les carcinomes basocellulaires peuvent s’ulcérer, envahir les tissus voisins et les détruire. Quant aux carcinomes spinocellulaires, ils succèdent souvent à des lésions précancéreuses fréquentes chez le sujet âgé, les kératoses actiniques. Le diagnostic doit toujours être confirmé par une biopsie. Enfin, reconnaître un syndrome paranéoplasique cutané est d’une réelle valeur diagnostique ou pronostique dans le cours d’un cancer.

Différents traitements sont capables de guérir ces tumeurs. Le choix sera guidé par le type, la taille et la localisation de la tumeur ainsi que par l’âge et l’état général du patient. Outre la chirurgie qui reste incontournable pour les lésions tumorales infiltrantes, des traitements non chirurgicaux ont prouvé leur efficacité dans les lésions précarcinomateuses (kératoses actiniques, maladie de Bowen...) et dans certains carcinomes, en particulier les carcinomes basocellulaires ; ce sont d'une part la photothérapie dynamique et d'autre part, l'application itérative d'Imiquimod (Aldara®) selon des modalités bien définies. Un traitement bien conduit mène à mois de 5 % de récidives, mais une surveillance ultérieure de l’ensemble des téguments exposés au soleil s’impose, car près de la moitié des malades connaîtront de nouvelles lésions cancéreuses dans les années suivantes.

Effets secondaires cutanés des nouvelles molécules anticancéreuses : les inhibiteurs d’EGF-R et les inhibiteurs de tyrosine kinase « multicibles ».

Drs Bénédicte Cawet, Audrey Bulinckx, Dominique Tennstedt 

Centre du cancer. Groupe multidisciplinaire des tumeurs cutanées non mélanome. Service de Dermatologie. Cliniques universitaires Saint-Luc. 

Benedicte.Cawet@uclouvain.be

Les progrès réalisés, ces dernières années, dans la connaissance fondamentale de l’oncogenèse ont permis de développer des thérapies nouvelles en cancérologie. Ces thérapies sont dites « ciblées », car dirigées contre certaines molécules, bien identifiées, impliquées au sein du processus tumoral.

Parallèlement à cette avancée thérapeutique, nous sommes confrontés à l’émergence de nouvelles toxidermies. En effet, beaucoup de ces nouveaux traitements ont des effets secondaires cutanés plus ou moins spécifiques, mais qui sont différents en fonction des molécules utilisées.

Ces effets cutanés concernent plus particulièrement les inhibiteurs d’EGF-R et les inhibiteurs de tyrosine kinase « multicible ».

La connaissance et la gestion multidisciplinaire de ces effets secondaires cutanés sont indispensables pour une prise en charge globale des patients.

Effets secondaires cutanés des inhibiteurs de tyrosine kinase « multicible ».

Le sorafenib (Nexavar®) a un double mécanisme d’action, en ciblant à la fois directement la cellule tumorale (inhibition de la prolifération cellulaire) et les cellules endothéliales des vaisseaux sanguins (inhibition de l’angiogenèse). Il est indiqué dans le traitement du cancer du rein métastatique et des carcinomes hépatocellulaires.

Le sunitinib (Sutent®) est un agent antiangiogénique. Il est recommandé pour le cancer rénal métastatique et les tumeurs stromales gastro-intestinales après la progression de la maladie ou en cas d’intolérance à l’imatinib mésylate.

Syndrome main-pied (SMP)

Une atteinte des mains et de pieds survient chez 30 à 60 % des patients traités par sorafenib et 15 à 20 % des patients sous sunitinib. (1)

Le syndrome main-pied se développe le plus souvent précocement, après deux à trois semaines de traitement, et débute par des signes fonctionnels à type de dysesthésies, précédant les signes cliniques objectifs.

Il se traduit par des lésions érythémateuses, hyperkératosiques, parfois oedémateuses, voire bulleuses, et affecte, dans la grande majorité des cas, les zones de pression ou de frottement, de manière symétrique, à savoir : talons, têtes des métatarsiens et zones de frottement des chaussures. De façon caractéristique, on observe des lésions hyperkératosiques entourées d’un halo érythémateux inflammatoire. (2) (Figures 1, 2, 3 et 4)

Comparé au syndrome main-pied (SMP), encore appelé érythème acral ou érythrodysesthésies palmoplantaires, associé aux chimiothérapies plus classiques, comme la capécitabine, le 5-fluorouracile, la cytarabine et la doxorubicine liposomiale, le SMP du sorafenib et du sunitinib apparaît plus volontiers hyperkératosique. (1)

Le SMP est dose dépendant, régresse rapidement après arrêt du traitement. La réintroduction d’un même traitement n’entraîne pas systématiquement une récidive des lésions. À noter également que ces lésions peuvent s’améliorer spontanément malgré la poursuite du traitement. (3)

L’évaluation de la sévérité du SMP se fait à l’aide de l’échelle du National Cancer Institute (NCI) (voir tableau ci-dessous). Dans la plupart des essais cliniques, il est décrit qu’on observe peu de SMP sévères. Cependant, dans notre expérience, ce SMP peut parfois entraîner une gêne fonctionnelle importante, notamment à la marche ou à la préhension des objets, et nécessite dans certains cas une réduction de la posologie, voire un arrêt temporaire ou plus rarement définitif du traitement.

Classification de la réaction cutanée main-pied d’après le National Cancer Institute. 

Caractéristiques cliniques

Grade 1 : léger

Grade 2 : modéré

Grade 3 : sévère

Modifications cutanées minimes ou dermatite, sans douleur.

Modifications cutanées (ampoules, exfoliation, saignement, œdème) ou douleur.

Dermite ulcéreuse ou modifications cutanées avec douleur.

Activités normales du patient non perturbées

Pas de perturbation des activités quotidiennes journalières normales.

Mise en danger des activités quotidiennes normales.

L’existence d’une hyperkératose plantaire avant l’introduction du traitement semble favoriser la survenue de ce SMP, et il est conseillé de traiter préventivement toute hyperkératose plantaire préexistante par des soins de pédicurie adaptés (décapage manuel suivi de l’application d’un émollient). Il est recommandé également aux patients de ne pas porter de chaussures trop serrées ou de talons trop hauts et de mettre des semelles absorbantes pour répartir les appuis de façon plus homogène. Dès l’apparition des premiers signes, des crèmes émollientes et/ou kératolytiques sont recommandées. Lorsque les lésions sont inflammatoires, les corticoïdes locaux pourraient être efficaces. (2) 

En cas de SMP sévère (grade 3), il est indiqué de diminuer la posologie de moitié, voire même, d’interrompre le traitement temporairement. Les lésions s’améliorent alors en général en quelques jours et le traitement peut être repris (après retour à un grade 1). 

Hémorragies sous-unguéales 

Des hémorragies sous-unguéales en flammèche surviennent chez 40 à 70 % des patients traités par sorafenib ou sunitinib. D’apparition spontanée et indolore, elles se présentent sous la forme de lignes noires ou rouge foncé sous la partie distale des ongles, atteignant un ou plusieurs doigts et, plus rarement, les orteils (Figure 5). Elles apparaissent le plus souvent durant les premiers mois de traitement et disparaissent spontanément chez la plupart des patients. L’hématome est évacué avec la pousse de l’ongle et ne se reforme pas dans la majorité des cas, malgré la poursuite du traitement. (1)

Modifications des phanères

Sous sorafenib, est observée de façon presque constante une modification de la texture des cheveux qui deviennent plus frisés, plus secs et moins doux au toucher. Une alopécie survient dans 27 à 44 % des cas avec une atteinte diffuse, mais le plus souvent incomplète. On observe de façon non exceptionnelle une repousse des cheveux malgré la poursuite du traitement. (1)

Sous sunitinib, est observée, dans 30 % des cas, une décoloration des cheveux après 5 à 6 semaines de traitement. Il apparaît au niveau des cheveux des zones de dépigmentation correspondant aux 4 semaines de traitement, suivi d’une zone de pigmentation normale lors de la pause thérapeutique de 2 semaines, donnant un aspect « zébré ». (3)

Érythème du visage et du cuir chevelu

Un érythème du visage, parfois associé à un érythème du cuir chevelu, survient chez plus de 50 % des patients traités par sorafenib. Il se développe très précocement dès la première ou deuxième semaine de traitement et s’atténue souvent spontanément après plusieurs semaines. Il s’agit d’un érythème parfois accompagné d’une desquamation atteignant tout le visage, mais respectant le plus souvent les régions périorbitaires. Les lésions s’apparentent souvent à une dermatite séborrhéique et ne nécessitent habituellement aucun traitement. (1)

Dysesthésie du cuir chevelu

Des symptômes à type de prurit, brûlures, sensations douloureuses ou compressives du cuir chevelu surviennent chez près d’un patient sur deux durant les trois premières semaines de traitement et disparaissant spontanément en quelques jours ou semaines. Ces dysesthésies sont d’étiologie inconnue et ne semblent pas particulièrement associées à l’éruption du cuir chevelu décrite plus haut. (1)

Xérose cutanée

La xérose cutanée est fréquente au cours des traitements par sorafenib ou sunitinib et signalée dans 20 à 30 % des cas. (1)

Œdème périoculaire

Un œdème périorbitaire modéré survient chez 5 à 10 % des patients traités par sunitinib. (1)

Kystes, papules hyperkératosiques et kératoacanthomes

Il a été rapporté chez plusieurs patients des lésions kystiques (microkystes du visage à type de kystes milium et/ou lésions kystiques plus volumineuses, parfois inflammatoires), des papules kératosiques folliculaires et des kératoacanthomes. (1)

Coloration jaunâtre de la peau

Une coloration jaunâtre du tégument est constatée chez environ 30 % des patients traités par sunitinib et est probablement secondaire à un effet direct du médicament qui contient un pigment jaune vif. (1)

Effets secondaires cutanés des inhibiteurs de l’EGFR.

L’EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) (famille du récepteur des tyrosines kinases) est l’initiateur d’un signal de transduction d’une cascade qui module la prolifération, la survie, l’adhésion, la migration et la différenciation cellulaire. L’activité anormale de cette famille de récepteurs joue un rôle clé dans le développement et la croissance des cellules tumorales. Bloquer ces récepteurs constitue une stratégie thérapeutique dans le traitement de certains cancers (cancers : côlon, pulmonaire, ORL). Les inhibiteurs de l’EGFR (EGFRI) s’administrent par voie orale (molécules de synthèse inhibitrices de tyrosine kinases) ou parentérale (anticorps monoclonaux). Chez les adultes, l’EGFR est exprimé au niveau cutané dans les kératinocytes indifférenciés des couches basales épidermiques, ainsi que dans le follicule pileux, ce qui explique les effets secondaires cutanés. (4)

Les modifications cutanées, ainsi que les modifications des phanères sont quasiment constantes sous ce type de traitement : en effet, les effets secondaires cutanés concernent plus de 50 % des cas.

Deux EGFRI sont maintenant couramment utilisés : 

Le cetuximab (Erbitux®) est un anticorps monoclonal chimérique qui se lie spécifiquement au domaine extracellulaire du récepteur de l’EGF. Il est composé de la région Fv d'un anticorps murin anti-EGFR et des régions constantes IgG1 humaines (chaînes lourdes et kappa). Il est produit par culture cellulaire d'un myélome murin. Il est indiqué dans le cancer colorectal, en association avec l’irinotecan (Campto®) en deuxième ligne thérapeutique et dans le cancer ORL de type carcinome épidermoïde localement avancé, en association avec la radiothérapie.

L’erlotinib (Tarceva®) est un inhibiteur de la tyrosine kinase du récepteur HER1/EGF-R. Il est indiqué dans les cas de cancer bronchique non à petites cellules avancé ou métastatique après échec d’au moins un traitement de chimiothérapie première ligne et de cancer du pancréas en association avec la gemcitabine. (5) (6)

L’acronyme PRIDE a été proposé pour les manifestations cutanées assez caractéristiques de ces molécules : papulo-pustules ou paronychie, anomalies de régulation des poils, prurit (itching), sécheresse (dryness) dus aux inhibiteurs de l’EGFR. (7)

Éruption papulo-pustuleuse ou « acnéiforme » 

Un « rash » cutané survient chez 75 à 90 % des patients sous anti-EGFR, il est cependant plus fréquent chez les patients sous cetuximab.

Quelques semaines après le début du traitement (en moyenne 1 à 3 semaines de délai d’apparition), survient une éruption papulo-pustuleuse, prédominante dans les régions séborrhéiques : sur le visage, le cuir chevelu et la partie supérieure du tronc. Paumes et plantes sont indemnes, membres et abdomen le plus souvent épargnés. Les lésions folliculaires du « rash » ne sont pas précédées de comédons comme dans l’acné. Prurit, voire de douleurs peuvent être présents. Ces lésions sont souvent associées à une sécheresse cutanée, ainsi qu’à un érythème. Certaines zones peuvent devenir croûteuses, hémorragiques. Des télangiectasies sont possibles, généralement à proximité des pustules (Figures 6 et 7).

Cette folliculite est dose dépendante et s’atténue voire disparaît souvent au cours de temps alors que le traitement est maintenu.

À l’examen histologique, il existe une folliculite neutrophilique, avec pustules stériles à l’examen bactériologique.

Exceptionnellement, l’évolution en dermatite exfoliatrice bulleuse nécessite l’arrêt définitif du traitement. Une corrélation positive est observée entre l’incidence et la sévérité de la folliculite et l’effet thérapeutique. Chez la plupart des patients, le « rash » est léger.

À la posologie recommandée, les effets indésirables d’intensité sévère sont peu fréquents. Toutefois, chez les patients qui ressentent des effets indésirables, il peut être nécessaire d’envisager une réduction de la posologie, voire d’interrompre la prise. Une adaptation de la posologie peut être nécessaire chez les patients qui jugent que leurs symptômes sont particulièrement dérangeants, refusent toute intervention ou encore chez les patients pour qui les symptômes constituent un obstacle à leurs activités quotidiennes normales. (6)

Il existe plusieurs grades de sévérité :

Léger : Grade 1

Modéré : Grade 2

Sévère : Grade 3

Très sévère : Grade 4

Éruption sans symptôme associé

Éruption avec prurit ou autres symptômes associés

Lésions couvrant <50 % de la surface corporelle

Éruption avec prurit ou autres symptômes associés

Lésions couvrant >50 % de la surface corporelle

Dermatite exfoliative, ulcérative ou bulleuse généralisée

Continuer l’EGFRI

Envisager éventuellement une réduction de la dose ou interrompre la prise d’EGFRI

Réduire la dose ou interrompre la prise d’EGFRI

Interrompre définitivement la prise d’EGFRI. Référer le patient à une unité spécialisée.

Le traitement reste empirique, et se rapproche souvent de celui des acnés et des rosacées, en privilégiant les molécules à activité anti-inflammatoires : trétinoïne, clindamycine, peroxyde de benzoyle et métronidazole topiques, cyclines orales, voire isotrétinoïne… La corticothérapie locale peut rendre service, mais il ne faut pas perdre de vue que les patients risquent d’utiliser ce traitement au long court. L’utilisation de tacrolimus topique dans des situations difficiles peut être envisagée, mais avec des résultats mitigés. 

L’un des meilleurs choix reste la doxycycline à 100 mg/jour et dans certains cas d’éruption intense, l’augmentation de la posologie à 200 mg/jour a été utilisée et généralement bien tolérée. Le traitement s’adapte en fonction du grade. Un essai d’isotrétinoïne peut être envisagé dans les cas sévères, en l’ associant avec des émollients.

Xérose cutanée

La sécheresse cutanée est fréquente, touchant jusqu’à un tiers des patients selon les études.

Elle atteint la peau, les muqueuses oculaires et génitales. Elle s’observe généralement entre le 15e et le 35e jour de traitement. La xérose est plus fréquente chez les sujets âgés, déjà traités par chimiothérapie ou par radiothérapie, ou chez les patients atopiques.

L’atteinte est généralement diffuse, prenant l’aspect d’un eczéma craquelé. Cette xérose est généralement associée à une pulpite fissurée des doigts, ainsi qu’à des talons fissuraires.

L’aspect peut parfois prendre celui d’une dermite séborrhéique avec une atteinte des sillons nasogéniens. Des croûtes intranarinaires peuvent s’observer. Une impétiginisation secondaire est fréquente. Le traitement de première ligne consiste en l’application d’émollients, de crèmes pour crevasses (eau dans huile) ou de pommades. Quant à l’eczéma associé, des dermocorticoïdes moyennement puissants pourront être utilisés pendant 1 à 2 semaines. En cas d’infection à Staphylococcus aureus, l’acide fusidique topique est conseillé et si nécessaire une cure d’antibiotiques oraux peut être proposée. (5) (6)

Atteinte des phanères

Cheveux et cils

Les modifications sont apparentes en moyenne 2 à 3 mois après le début du traitement.

Les cheveux sont souvent plus fins, cassants, ondulés et crépus. Les poils de la barbe peuvent se raréfier. Une alopécie d’allure androgénétique en bandes frontales bilatérales est fréquente. On peut aussi observer une modification de couleur des cheveux : éclaircissement blanc-grisâtre.

En revanche, on observe parfois une hypertrichose du visage avec trichomégalie des cils et des sourcils, ce qui peut être responsable de kératites par incurvation des cils vers l’intérieur (figure 8).

Il ne faut pas hésiter à couper régulièrement les cils des patients. 

Ongles

Une paronychie est observée après 3 à 4 mois de traitement dans 15 à 20 % des cas. Ces manifestations sont rares, mais très invalidantes. L’inflammation des replis cutanés situés autour des ongles est douloureuse et des surinfections sont fréquentes. Elles ont un retentissement fonctionnel important (marche, habillage, travaux ménagers et manuels). Ces atteintes unguéales sont fréquentes aux pieds, après le moindre traumatisme. Elles peuvent néanmoins concerner les mains, surtout chez les patients qui ont recours aux soins de manucure. Parfois, tous les doigts sont atteints. Ces effets secondaires signent généralement une meilleure réponse thérapeutique de la tumeur. (6)

Il convient de conseiller des mesures préventives telles que le port de chaussures larges, pas trop serrées afin de limiter la pression au niveau des orteils.

Ces paronychies répondent variablement aux traitements usuels : tremper quelques minutes les doigts et les orteils dans des solutions antiseptiques, utiliser des crèmes antiseptiques, antifongiques. Dans les cas sévères, il est classique d’utiliser des dermocorticoïdes puissants sous occlusion, associés ou non à une cure chirurgicale.

Lésions des muqueuses

Des lésions muqueuses ont pu être observées, associées aux lésions cutanées. Elles correspondent à des chéilites, des glossites et même des ulcérations buccales, nasales ou génitales. Une véritable mucite peut aussi être observée. (2)

Autres modifications

Des éruptions eczématiformes ont été signalées, pouvant toucher le visage, les membres, les zones photoexposées. Elles peuvent se chroniciser, mais ne doivent pas faire oublier l’éventualité d’une toxidermie aux traitements associés.

Une pigmentation cutanée accentuée, d’aspect sale, addisonnienne est fréquente.

Des signes de vieillissement cutané sont fréquents : atrophie cutanée, purpura ecchymotique au moindre choc…

Un œdème des pieds est également possible.

Radiothérapie et anti-EGFR (3)

L’association radiothérapie/cetuximab engendre une toxicité cutanée importante en territoire irradié. La toxicité cutanée engendrée par cette association thérapeutique peut être importante en zone irradiée. L’apparition de l’éruption acnéiforme liée au cetuximab pourrait parfois être retardée dans la zone d’irradiation. Ces patients doivent être suivis encore plus rigoureusement par l’équipe multidisciplinaire en charge du patient, notamment dans le champ d’irradiation.

À l’inverse, chez les patients sous erlotinib et radiothérapie, il a été rapporté sporadiquement des éruptions acnéiformes typiques avec épargne stricte des zones préalablement irradiées.

Conclusion

Parallèlement à l’apparition de nouveaux médicaments anticancéreux dont les cibles moléculaires sont bien identifiées, l’émergence de nouvelles toxidermies est indiscutable.

Ces effets cutanés sont parfois extrêmement difficiles à supporter et peuvent avoir un impact non négligeable sur la qualité de vie, d’autant plus que les patients sont souvent traités pendant de longues périodes. Il n’est pas rare que les effets cutanés soient à l’origine de réductions de posologie ou d’interruption de traitements (par le patient lui-même ou par l’équipe médicale), pourtant efficaces sur la maladie cancéreuse.

Il est donc important, de travailler en collaboration étroite avec l’ensemble des staffs médicaux afin de décrire précisément ces nouveaux syndromes cutanés pour pouvoir les reconnaître précocement et assurer une prise en charge globale des patients. 

Références

Autier J, Mateus C, Wechsler J, Spatz A, Escudier B, Robert C. Effets secondaires cutanés du sorafenib et du sunitinib. Annales de Dermatologie et de Vénérologie 2008 ; 135 :154

Robert C. Effets secondaires cutanés des molécules anti-angiogéniques. Bull Cancer 2007 ; 94 (numéro spécial) : S260-4

Deslandres M, Sibaud V, Chevreau C, Delord J.P. Effets secondaires cutanés des nouvelles molécules anticancéreuses : focus sur les molécules ciblant les récepteurs tyrosine kinase et le récepteur à l’EGF. Annales de Dermatologie et de Vénérologie 2008 hors-série 1 : 16-24 

Noronha E Menezes, Lima R, Moreira A, Varela P, Barroso A, Baptista A, Parente B. Description and management of cutaneous side effects durnig relotinib and cetuximab treatment in lug and colorectal cancer patients : A prospective and descriptive study of 19 patients. Eur J Dermatol 2009; 19 (3) : 248-51 

C.-J. Le Coz. Accidents cutanés des nouvelles chimiothérapies anticancéreuses. Progrès en Dermato allergologie. Paris 2008 : 43-63

Mateus C, Giacchero D, Robert C. Toxidermies observées avec les nouveaux médicaments anticancéreux. Institut Gustave Roussy. Villejuif

La thérapie photodynamique(PTD) : un nouveau défi pour les cancers non-mélanome

Introduction :

Principe de la photothérapie dynamique :

Déroulement du traitement :

Indications reconnues de la PTD en cancérologie cutanée 

Kératoses actiniques : (KA) « Figures 6 et 7 »

Les carcinomes basocellulaires superficiels (CBCs) :

Les carcinomes basocellulaires nodulaires (CBCn) : (Figures 8 et 9)

Carcinomes spinocellulaires in situ : « maladie de Bowen »

Carcinomes spinocellulaires infiltrant : (Figure 10)

Autres champs d’application dermatologiques de la PTD en cancérologie : 

Tolérance et effets secondaires :

Critères de remboursement de la PTD en Belgique ;

Conclusion :

Références : 

Les Syndromes paranésoplasiques Cutanés

A. DERMATOSES PARANÉOPLASIQUES VRAIES 

B. DERMATOSES FREQUEMMENT ASSOCIEES A UN CANCER 

C. DERMATOSES PARFOIS ASSOCIÉES À UN CANCER

PATHOGÉNIE : 

EN CONCLUSION : 

RÉFÉRENCES : 

Prise en charge des carcinomes cutanés : recommandations pratiques

Drs B. Leroy et S. Ahbib

Centre du cancer. Groupe multidisciplinaire des tumeurs cutanées non mélanome. Service de Dermatologie. Cliniques universitaires Saint-Luc. 

b.leroy@uclouvain.be

Les cancers cutanés épithéliaux ou carcinomes cutanés sont les cancers de la peau les plus courants chez l’homme dont ils représentent environ 90 %. Ils sont directement liés aux irradiations ionisantes, principalement les ultraviolets et les rayons X.

On en distingue essentiellement deux types. Le carcinome basocellulaire (CBC) (Figures 1 et 2) est le plus fréquent (75 % de toutes les tumeurs cutanées malignes). Il s’agit d’une tumeur d’évolution lente, à malignité et au pouvoir destructeur essentiellement local et qui ne métastase jamais, en dehors de cas « dépassés », heureusement exceptionnels aujourd’hui. 

Le carcinome spinocellulaire (CSC) (Figures 3 et 4) a au contraire une évolution potentiellement plus agressive, particulièrement chez les patients immunodéprimés et peut métastaser. 

La kératose actinique (Figure 4) est actuellement considérée comme un cancer cutané localisé à l’épiderme, non seulement au regard de ses anomalies cytologiques, certes confinées au territoire malpighien de l’épiderme, mais surtout en raison de son pouvoir évolutif évident en carcinome spinocellulaire. Ces trois néoplasies sont regroupées sous le vocable de tumeurs cutanées non mélanome (traduction littérale du « non melanoma skin cancer » anglo-saxon). Leur incidence augmente régulièrement dans tous les pays développés (+/- 5 % par an), pas uniquement chez les sujets âgés (risque 100 fois supérieur entre 55 et 75 ans par rapport au risque à 20 ans), mais également chez des patients de plus en plus jeunes. Les patients immunodéprimés payent également un lourd tribut à ces pathologies qui nécessitent, dans ces cas, une prise en charge importante et un suivi régulier. 

Le traitement chirurgical reste actuellement le premier choix pour la plupart de ces cancers cutanés, particulièrement dans les formes agressives. 

Il faut cependant mentionner que les thérapeutiques non invasives comme la photothérapie dynamique et les immunomodulateurs (essentiellement l’imiquimod) connaissent des indications croissantes, particulièrement pour les formes superficielles ou peu agressives. 

Dans ce contexte, des groupes d’experts ont analysé les données de la littérature concernant la prise en charge chirurgicale. Il s’agit essentiellement d’un groupe français, l’ANAES (Agence nationale d’accréditation et d’évaluation en santé Française) et de l’EDF (European Dermatology Forum), dont nous avons synthétisé les points forts. D’autres publications ont fait l’objet de revues récentes concernant les marges d’excision. 

Le carcinome basocellulaire (CBC) 

Les localisations les plus fréquentes des CBC sont les zones exposées au soleil (85 % sur la tête et le cou, 15 % pour le tronc et les extrémités).Ils ont en général une évolution favorable,  mais négligé ils peuvent s’ulcérer, envahir les tissus voisins et les détruire. La récidive locale est leur principale complication. On estime que les 2/3 des rares récidives surviennent endéans les 3 ans, incluant toutes les techniques chirurgicales confondues (en ce y compris, le shaving-coagulation, la cryochirurgie, la chirurgie conventionnelle et la technique micrographique de Mohs), ainsi que la radiothérapie. Il faut souligner qu’aucun traitement n’atteint 100 % de guérison à 5 ans. Celle-ci sera fondamentalement liée aux marges d’excision et donc de la thérapeutique chirurgicale utilisée. 

Le taux de récidive à 5 ans est estimé entre 5 à 15 % après une chirurgie dite « conventionnelle » pour les CBC primitifs et jusqu’à 20 % pour les CBC récidivants ; la chirurgie micrographique de Mohs permet de réduire ce taux de récidive entre 1 et 5 %. En comparaison, la récurrence est de 14 % pour les CBC superficiels et nodulaires traités par la photothérapie dynamique (en seulement 2 séances à 1 semaine d’intervalle, éventuellement complétée si nécessaire par 2 séances complémentaires à 3 mois) et de 12 % pour les CBC superficiels traités par imiquimod pendant 6 semaines, éventuellement répétées si traitement incomplet).

La prise en charge du CBC renvoie  à des situations très hétérogènes du fait de multiples formes cliniques et histologiques existantes et de nombreuses options thérapeutiques disponibles. Il est donc fondamental de pouvoir disposer d’un examen anatomopathologique préalable et représentatif de la lésion tumorale, car le type histologique va déterminer le choix thérapeutique et surtout les marges d’excision. 

Il faut savoir que plus ou moins 20 % des CBC peuvent présenter au moins 2 sous-types histologiques. Les limites visuelles nettes ou floues du CBC sont aussi un facteur important dans l’évaluation, de même que la notion d’extension subclinique. En effet, environ 5 % de petits CBC aux limites visuelles apparemment nettes peuvent présenter une extension subclinique de plus de 4 mm  ; de plus, certains CBC superficiels se manifestent volontiers par un aspect multifocal. Des études en chirurgie micrographique de Mohs ont montré que pour de petits CBC (< 20 mm) et qui présentent des marges bien définies visuellement, une excision avec marge de 3 mm permettait d’éliminer complètement la tumeur dans seulement 85 % des cas ; une excision avec marges de 4 à 5 mm permet d’améliorer ce taux à 95 %. En cas de marges tumorales floues, le problème doit être considéré avec des marges d’au moins 5 mm et en contrôle micrographique. 

Les critères de classification pronostiques indispensables à prendre en compte sont repris ci-dessous. Le tableau 1 reprend également les marges d’exérèse en fonction des groupes pronostiques.

Critères anatomocliniques de classification pronostique des CBC : 

• Le site anatomique : trois zones selon le risque de récidive : 

• haut risque : visage en « zone dite H »  (zones périorificielles)

• risque moyen : extrémité céphalique hors « zone H » 

• faible risque (tronc et membres)

[Cf. Figure 5]

• Le diamètre tumoral : les plus agressifs : CBC > 10 mm dans une zone à haut risque de récidive ou > 20 mm quelque soit la localisation.

• Le type histologique est également un élément pronostique essentiel : 

• sous-type peu agressif (CBC superficiel, macronodulaire et trabéculaire) ou 

• sous-type agressif (CBC micronodulaire, sclérodermiforme (« morphéïforme ») ou métatypique « proche du CSC »). En cas d’association de différents sous types au sein de la même tumeur, le plus agressif l’emporte

• Le degré d’infiltration de la tumeur en profondeur et l’infiltration périnerveuse est un facteur de mauvais pronostic

• La notion de récidive est un élément de mauvais pronostique

• Les limites (plus ou moins nettes)

Nous proposons une synthèse des recommandations thérapeutiques de l’ANAES et de l’EDF « European Dermatology Forum », sous forme d’un outil de décision opérationnel avec la possibilité de l’adapter à chaque situation particulière. (Tableau 1)

Les marges d’exérèse chirurgicales des CBC varient de quelques mm à 1 cm en fonction des critères de gravité définis plus haut. Elle va de la simple exérèse-suture en ambulatoire à l’exérèse en deux temps avec reconstruction plastique sous anesthésie générale en fonction de l’importance du geste à réaliser. Les autres méthodes sont réservées à des petits CBC superficiels ou nodulaires primitifs. Il s’agit essentiellement de la photothérapie dynamique, de l’imiquimod 5 %. 

Les carcinomes spinocellulaires (CSC)

Le carcinome spinocellulaire est le 2ème cancer cutané ; son incidence est en augmentation constante avec un pic de fréquence vers 60 ans. L’extension métastatique, essentiellement ganglionnaire, est peu fréquente (< 10 % des cas). La survie à 5 ans des CSC métastatiques est inférieure à 20 %. Le bilan d’extension est donc recommandé en cas d’adénopathies. Après un traitement bien conduit, la récidive locale est estimée à 5 % à 5 ans lorsqu’il s’agit d’une première exérèse. Elle oscille autour des 60 % lorsqu’il s’agit d’une récidive. En conséquence, tout carcinome spinocellulaire doit être considéré comme potentiellement agressif et devra être traité sans délai, en visant d’emblée une exérèse complète.

Le suivi dermatologique est recommandé pendant au moins 5  années ; tous les 3 à 4 mois la 1ère année, puis 1 fois par an. 

Critères anatomocliniques de classification pronostique des CSC

• Le diamètre tumoral : CSC > 20 mm ou cliniquement mal limité et plus agressif. 

• Le site anatomique : les zones à haut risque de récidive sont les localisations péri-orificielles (nez, paupières, oreilles, lèvres), les muqueuses et les lésions préexistantes (ulcère, brûlure, radiodermite).

• Le type histologique : degré de différenciation et d’infiltration de la tumeur.

• La notion de récidive est un élément de mauvais pronostique.

D’autres critères de mauvais pronostiques ont été avancés, notamment l’épaisseur tumorale au delà de 4 mm et l’infiltration périnerveuse.

Nous proposons des recommandations thérapeutiques pratiques qui pourront être adaptées à chaque situation particulière (Tableau 2).

Le traitement des CSC est chirurgical et les marges d’exérèses, jamais inferieur à 3 mm, seront adaptées aux différents groupes pronostiques. La reprise chirurgicale sera systématique en cas d’exérèse incomplète. La radiothérapie sera réservée aux CSC inopérables. La prise en charge des formes localement avancées ou métastatiques est complexe : la chimiothérapie donne un nombre élevé de réponses complètes. L’avenir pourrait résider dans le développement de thérapies ciblées (par ex. anti-epidermal growth factor receptor). 

Conclusions :

Les carcinomes sont les cancers cutanés les plus fréquents. Les carcinomes basocellulaires, les plus répandus, diagnostiqués à un stade peu évolué, ne posent pas de grands problèmes de traitement (choix thérapeutique entre chirurgie, photothérapie dynamique ou imiquimod). En cas de chirurgie, il est nécessaire d’assurer une exérèse chirurgicale complète d’emblée et un suivi dermatologique régulier, pendant au moins cinq années, après le traitement. 

En dehors des kératoses actiniques et probablement des CSC in situ, où des thérapeutiques non invasives peuvent être considérées en première ligne, le traitement du CSC est chirurgical. Les marges d’exérèse sont adaptées aux critères anatomocliniques (taille de la tumeur, localisation, sous type histologique et caractère primitif ou récidivant de la tumeur). Une prise en charge multidisciplinaire doit être proposée aux formes à haut risque, localement avancées ou avec un risque fonctionnel ou esthétique important et aux formes avec atteinte ganglionnaire ou métastatique.  Pour répondre à cette demande, le groupe des tumeurs cutanés non mélanocytaires (TCNM) du Centre du Cancer des Cliniques Universitaires Saint-Luc à Bruxelles propose une prise en charge multidisciplinaire (diagnostique, proposition thérapeutique et prise en charge en collaboration avec le médecin référent) avec la possibilité pour les patients atteints de tumeurs inopérables de bénéficier des nouvelles thérapeutiques à l’étude.

Références :

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