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Newsletter 17

Editorial : Le mélanome cutané : une tumeur noire de mauvaise réputation

Le numéro 14 de notre Newsletter a été consacré au carcinome basocellulaire et au carcinome spinocellulaire et à cette occasion je vous annonçais qu’une prochaine livraison aurait pour objet le mélanome : vous l’avez en main.

 

L’augmentation d’incidences du mélanome dans tous les pays est alarmante. En 2010, c’est ce cancer qui a connu la plus forte augmentation de fréquence en France avec 8.250 cas nouveaux (3 870 hommes et 4 380 femmes) représentant 2 à 3 % de tous les cancers. (1)

 

Cette issue couvre différents aspects de la lutte contre le mélanome, de la prévention secondaire aux traitements à l’exception de l’ablation chirurgicale dont l’extension dépend de l’épaisseur de la tumeur. Cela souligne l’importance de faire le diagnostic précocement, ce qui permet la guérison sans conséquences esthétiques ni fonctionnelles. Ce sujet chirurgical sera abordé dans une livraison ultérieure de la News.

 

Avant de parler de dépistage, il convient de souligner les mesures de prévention primaire du mélanome qui reposent sur l’éviction des facteurs de risques environnementaux connus, à savoir l’exposition aux ultraviolets naturels et artificiels, en particulier dans l’enfance.

 

Le mélanome cutané est une tumeur de bon pronostic lorsqu’il est diagnostiqué précocement. La prévention secondaire c.-à-d. le dépistage précoce vise les populations à risque (phototypes, nombre élevé de naevus ou de grains de beauté, histoire personnelle ou familiale de mélanomes, immunodépression). Ce dépistage précoce a comme acteur principal le dermatologue qui aujourd’hui recourt à des méthodes améliorant les performances diagnostiques, à savoir la dermoscopie.( voir les articles de A.Leroy et col. et I.Tromme. et col.)

 

La détection d’une lésion suspecte impose une confirmation anatomopathologique permettant d’affirmer la nature mélanocytaire et la malignité de la tumeur. Les critères histopathologiques du diagnostic et l’apport de nouveaux outils moléculaires ainsi que la découverte d’altérations génétiques fréquentes et récurrentes dans les mélanomes sont discutés dans l’article de L.Marot, N.van Baren et col.

 

Malgré un dépistage précoce efficace, 15 à 20 % des patients meurent toujours de leur mélanome, le mélanome métastatique restant une maladie au pronostic redoutable en raison de son extrême chimiorésistance.

 

Durant ces deux dernières décennies, bien que le mélanome ait été un modèle d’étude de l’immunosurveillance des tumeurs, les différentes tentatives d’immunothérapie se sont soldées par un échec relatif. Les avancées récentes dans ce domaine et les nouveaux espoirs qu’elles nourrissent sont également abordés (article de N.van Baren et col.).

 

La génétique du mélanome a fortement progressé tant en ce qui concerne les gènes de prédisposition débouchant sur la mise en place de conseil génétique dans les familles à risque que dans le domaine des mutations somatiques. Nous commençons à peine à comprendre les différentes voies de signalisations activées dans les mélanomes, mais certains inhibiteurs comme ceux ciblant c-KIT ou BRAF témoignent d’une efficacité clinique réelle et devraient rapidement rejoindre notre arsenal thérapeutique. Ces avancées et leurs promesses sont expliquées dans l’article de F.Cornelis et J.-F. Baurain.

 

Enfin, le cas particulier de « mélanome et grossesse » est couvert par P.Richez et col.

 

Un prochain numéro de la News sera consacré à l’ophtalmologie oncologique et concernera entre autres le mélanome oculaire.

 

Je vous souhaite une excellente lecture.

 

http://lesdonnees.e-cancer.fr/

Le dépistage du mélanome et ses facteurs de risque

Alice Leroy, Isabelle Tromme, Pauline Richez

Clinique du Mélanome, Institut Roi Albert II, Service de Dermatologie. Cliniques universitaires Saint-Luc

 

alice.leroy@uclouvain.be

 

Mélanome… Un terme avec lequel presque tout le monde est familier, mais dont l’importance et la signification réelles restent mal connues. Ce cancer trouve son origine dans les cellules pigmentaires de la peau, les mélanocytes. Il s’agit d’un cancer largement répandu : le risque de développer un mélanome durant sa vie est estimé à 1 % (1). Le mélanome est même le cancer le plus fréquent parmi les femmes de 25 à 29 ans, et le deuxième cancer le plus fréquent chez les jeunes de 15 à 29 ans (2).

 

Le mélanome est le cancer des cellules mélanocytaires. Il n’y a pas de mélanome bénin ; « mélanome malin » est un pléonasme.

 

L’incidence du mélanome est en nette croissance depuis les deux dernières décennies, sans variation notable de la mortalité toutefois (Figure 1). Les hypothèses avancées pour expliquer cette incidence croissante sont le dépistage de lésions à des stades plus précoces, le vieillissement de la population (avec une exposition solaire cumulée plus importante), l’engouement du public pour le bronzage et le banc solaire, parfois dès un très jeune âge, ainsi que l’amincissement de la couche d’ozone (non significatif dans notre pays) (3).

 

Le dépistage

Les mélanomes dépistés à un stade précoce sont de bon pronostic. L’excision simple de la lésion, suivie d’une reprise chirurgicale de la cicatrice, constitue un traitement suffisant. Par contre, lorsque le mélanome a évolué au point d’entamer une croissance en profondeur, le risque de retrouver des métastases ganglionnaires ou viscérales est nettement plus important. Il n’existe pas, à l’heure actuelle, de traitement curatif d’un mélanome au stade métastatique. C’est pourquoi il faut sensibiliser la population à l’importance des mesures de prévention primaire (essentiellement la protection solaire), ainsi qu’au dépistage.

 

L’auto-surveillance

L’auto-surveillance consiste à réaliser soi-même à intervalles réguliers un examen complet de sa peau à la recherche de nouveaux naevus  ou d’anciens naevus  modifiés. L’examen cutané doit être complet, en s’aidant de miroirs, afin de ne pas oublier l’arrière du corps, le cuir chevelu, les pieds, ainsi que les muqueuses. Cet auto-examen est conseillé à un rythme de 4x/an.

 

Les lésions devant attirer l’attention répondent en général à la règle ABCDE (Figure 2), c’est-à-dire qu’elles comprennent un ou plusieurs des critères suivants : Asymétrie, Bords irréguliers, Couleurs multiples, Diamètre de plus de 6 mm, Évolution/changement dans le temps; le critère du diamètre étant le moins fiable (3). À cet acronyme, on peut ajouter la lettre S, pour Suspicion : si le patient est inquiété par une lésion en particulier, elle sera enlevée, car l’intuition personnelle est parfois prémonitoire.

 

Une autre règle valable est celle du vilain petit canard (Figure 3) : toute personne présente un profil particulier de grains de beauté. Le naevus qui s’en distingue est dès lors suspect. Par exemple, on se méfiera d’un naevus de couleur claire ou bicolore, si tous les autres ont un aspect foncé homogène.

 

Si le patient trouve une lésion suspecte lors d’un examen d’auto-surveillance, celle-ci sera examinée par le dermatologue le plus rapidement possible.

 

Le dépistage par le dermatologue

Lors d’un dépistage, le dermatologue réalise un examen clinique, en se basant sur un processus de reconnaissance globale et sur son expérience. Très fréquemment, le dermoscope est employé. Il s’agit d’un petit instrument portatif que l’on pose sur les naevus à examiner, un à un. La plaque de verre permet à la lumière de pénétrer plus profondément dans la peau avant d’être réfléchie, de façon à pouvoir visualiser les différentes structures formées par les cellules mélanocytaires. Ces images donnent au dermatologue davantage d’informations sur le naevus examiné, permettant la plupart du temps de le classer parmi les lésions bénignes ou malignes avec une certitude raisonnable. La pratique de la dermoscopie augmente nettement la sensibilité et la spécificité du diagnostic (4).

 

La dermoscopie digitalisée est de plus en plus employée depuis une dizaine d’années. Il s’agit d’un examen réalisé par le dermatologue, à l’aide d’une machine munie d’un système informatique et d’une pièce à main capable de prendre des photos. Grâce à cette technique, l’aspect dermoscopique des naevus suspects sélectionnés est pris en photo, et ces clichés sont gardés en mémoire dans le système informatique. La dermoscopie digitalisée est intéressante chez les patients qui présentent un grand nombre de naevus, et dont l’aspect est atypique. En effet, lorsqu’il n’y a qu’une seule lésion inquiétante, on l’excise. Il existe cependant chez certaines personnes, un réel syndrome du naevus atypique (atypical mole syndrome ou AMS). Ces individus ont un grand nombre de naevus, de large taille, d’aspect cliniquement atypique, localisés le plus souvent sur le tronc. Ces naevus atypiques ont peu de chance de dégénérer un jour en mélanome, mais leur suivi est difficile, vu leur irrégularité, et ils constituent par ailleurs un marqueur du risque à développer un mélanome. Dans ce cas, la dermoscopie digitalisée présente un réel intérêt, car elle permet de suivre les lésions suspectes dans le temps, et de voir si un naevus, aussi atypique soit son aspect, présente ou non des modifications au fur et à mesure du suivi. Lorsqu’il s’agit d’un mélanome, la lésion évolue progressivement, et présente des changements au niveau de son aspect dermoscopique, initialement invisibles à l’œil nu, puis des modifications de plus en plus marquées, que l’on peut remarquer en dermoscopie dans un premier temps, puis à l’œil nu lorsque le mélanome est plus évolué. Un naevus atypique présentera un aspect irrégulier, mais contrairement à un mélanome, il sera tout à fait stable dans le temps et c’est cette stabilité qui permettra de le considérer comme bénin et de ne pas l’exciser (5).

D’autres techniques sont actuellement à l’étude, afin d’améliorer le diagnostic précoce de mélanome, sans actes invasifs tels que l’excision ou la biopsie, comme la microscopie confocale in vivo par exemple.

 

Les facteurs de risque

Les facteurs de risque sont importants à évaluer, car ils influenceront la périodicité des visites de contrôle, ainsi que l’attitude du médecin par rapport à la nécessité d’une exérèse.

 

Les facteurs de risque génétiques

Les facteurs de risque d’ordre génétique comprennent le phototype, les antécédents familiaux de mélanome, le syndrome du naevus atypique, la présence de naevus congénitaux et certaines maladies génétiques telles que le xeroderma pigmentosum.

 

Le phototype d’un individu correspond au degré de pigmentation de sa peau, cheveux et yeux. Les phototypes les plus à risque sont les phototypes 1 et 2. Les phototypes 1 ont des cheveux roux, et synthétisent de la phaeomélanine au lieu de l’eumélanine, ce qui explique qu’ils ne bronzent jamais, mais développent un semis de petites taches de rousseur, inefficaces comme protection contre les mutations de l’ADN provoquées par les UV. Les phototypes 2 ont des cheveux blonds ou châtain clair, des yeux bleus ou verts, et bronzent difficilement. Les phototypes plus foncés ne sont pas pour autant à l’abri d’un mélanome.

Un antécédent de mélanome chez un parent du premier degré est également un facteur de risque important. Dans les cas de mélanomes familiaux, on retrouve en général un plus grand nombre de naevus, un âge plus précoce au diagnostic, et des antécédents plus importants de coups de soleil (6). Un antécédent personnel de mélanome confère un risque 30 fois plus élevé d’en présenter un nouveau (7).

 

Le syndrome du naevus atypique (grand nombre de naevus, irréguliers et de grande taille) comprend un risque de développer un mélanome augmenté de 2 à 15 fois. Ce risque est d’autant plus grand que le nombre de naevus atypiques est élevé (8,9,10). Ces patients devraient être suivis régulièrement par un dermatologue, de façon annuelle, semestrielle ou trimestrielle selon les cas. Leur conscientisation quant à l’importance des mesures de prévention, est également très importante (autosurveillance, suivi régulier, éviction solaire entre 12 h et 16 h, port de vêtements couvrants, application d’un écran solaire d’indice supérieur ou égal à 30 avec réapplication toutes les deux heures). De nouveaux naevus se développent régulièrement au-delà de l’âge habituel (35-40 ans)(5,11). Le fait de tous les exciser ne supprime donc pas la nécessité de poursuivre la surveillance dermatologique. Par ailleurs, comme la plupart de ces naevus atypiques ne se transforment jamais en mélanome, le rapport coût-bénéfice de l’excision prophylactique de toutes les lésions serait mauvais, et au contraire, le patient pourrait développer une fausse impression de sécurité. Rappelons en outre que 70 à 80 % des mélanomes se développent de novo.

 

Les naevus congénitaux surviennent chez 1-6 % des nouveaux nés (12,13). Ils sont présents à la naissance, mais peuvent parfois apparaître plus tardivement, jusqu’à l’âge de deux ans (14). Ces naevus congénitaux sont classés selon leur taille, en petits (<1.5 cm), moyens (1.5-10cm), grands naevus congénitaux (10-20cm) et naevus congénitaux géants (>20 cm). Ceux de petite et de moyenne taille ont un risque de dégénérescence au cours de la vie bien inférieur à 1 % (15,16). Il s’agit alors de mélanomes survenant à partir de la puberté. Le risque est estimé à 5 % lorsqu’il s’agit d’un naevus congénital de grande taille (17), et la moitié de ces mélanomes surviennent dans les 5 premières années de vie (18). Les naevus congénitaux de petite et moyenne taille doivent être régulièrement suivis, leur exérèse n’est recommandée que si ce suivi est impossible, si la lésion présente un aspect inquiétant (19) ou pour des raisons esthétiques (excisions avant 1 an, laissant des cicatrices souvent très acceptables). Les naevus congénitaux de grande taille doivent idéalement bénéficier d’une exérèse prophylactique le plus rapidement possible. Cette exérèse peut être obtenue en plusieurs étapes, et doit idéalement être initiée entre l’âge de 6 à 9 mois (20), elle est cependant parfois impossible.

 

Les facteurs de risque non génétiques

Les facteurs de risque non génétiques comprennent notamment les antécédents d’exposition aux UV, l’âge avancé, le status immunitaire.

 

L’âge est naturellement un facteur de risque, en raison de l’exposition cumulée aux UV, et la sénescence naturelle du système immunitaire.

 

L’immunodépression joue également un rôle majeur : un patient avec greffe d’organe présente un risque au moins 2 ou 3 fois plus élevé de développer un mélanome.

 

L’exposition solaire est un des facteurs les plus importants, avant tout les expositions solaires intermittentes, telles que la pratique du banc solaire, et les coups de soleils, ce qui double le risque de mélanome (21). Le nombre de naevus, qui est lui-même partiellement associé aux antécédents d’exposition solaire, est un des principaux facteurs prédictifs de mélanome (22), après les antécédents personnels et familiaux. Les adultes ont un risque accru lorsqu’ils ont passé leur enfance dans des régions ensoleillées ou ont subi une exposition solaire intermittente durant les vacances ou les récréations. Un individu ayant déménagé vers un pays ensoleillé (la Méditerranée ou les régions tropicales) avant l’âge de 10 ans a un risque de développer un mélanome multiplié par 4 (23). La prévention en ce domaine est d’une importance capitale, surtout pour les enfants et les jeunes adultes, car l’enfance et l’adolescence sont des périodes critiques par rapport au développement ultérieur de mélanomes (24). Une des difficultés les plus importantes réside dans le fait qu’il est très difficile de modifier le comportement des individus. Ainsi, malgré des recommandations régulières et argumentées, les conseils de prévention tels que la réapplication toutes les deux heures d’une quantité suffisante d’écran solaire d’indice adéquat, et le port de vêtements couvrants, ne seront que partiellement suivis, car les patients adaptent la quantité de crème solaire, l’indice de la crème solaire, et prolongent leur exposition au soleil, de façon à obtenir le même bronzage que celui qu’ils ont toujours eu en vacances. C’est ainsi que la prévention primaire ne parvient pas efficacement à diminuer le nombre de coups de soleil, voire augmente légèrement l’incidence du mélanome dans le contexte de l’exposition solaire intentionnelle (25). Lorsque ces mêmes individus ne mettent pas d’écran solaire, ils brûlent après une courte exposition puis se mettent à l’ombre par la suite. L’application d’écran solaire, en supprimant le signal d’alarme qu’est le coup de soleil, peut inciter beaucoup d’individus à prolonger excessivement leur exposition solaire. Les UV s’accumulent, et dès lors les mutations aussi.

 

L’application d’un écran solaire supprime le signal d’alerte qu’est le coup de soleil. Ceci peut donner un sentiment de fausse sécurité menant souvent à la prolongation de l’exposition solaire et l’accumulation de mutations causées par les UV. L’application d’un écran solaire a pour but de conférer une protection lors d’expositions solaires inévitables, et ne doit pas inciter à prolonger l’exposition plus longtemps que nécessaire.

 

Quant au banc solaire, une méta-analyse de 23 études observationnelles a trouvé que les personnes ayant pratiqué du banc solaire ont un risque accru de développer un mélanome, et que le risque relatif est plus élevé encore chez les personnes ayant commencé leurs expositions avant l’âge de 30 ans (24). La pratique du banc solaire est de plus en plus répandue, notamment parmi les adolescents : plus de 15 % des garçons et filles de 14-15 ans ont eu au moins une séance de banc solaire l’année précédente (26).

 

Le conseil génétique (27, 28)

Trois gènes majeurs de prédisposition ont été identifiés : CDKN2A, CDK4, BAP1. Ils concernent une faible proportion de malades (mélanome familial, mélanome multiple sporadique). Cela a permis de mettre en place un conseil génétique dans les familles à risque et une surveillance optimale des sujets porteurs d’une mutation prédisposante.

 

Le gène CDKN2A

Un des gènes le plus fréquemment mis en cause est le gène CDKN2A. Il s’agit d’un gène suppresseur de tumeur, codant pour une protéine intervenant dans la régulation du cycle cellulaire. La majorité des familles où 3-4 individus ont eu un mélanome présentent une mutation de CDKN2A. Il s’agit d’une mutation transmise de façon autosomique dominante. Le fait de posséder un seul allèle muté est donc suffisant pour avoir un risque accru de développer un mélanome. Si un des deux parents présente cette mutation, chaque enfant a 50 % de chance d’hériter de l’allèle muté (27). Certaines de ces familles présentent également un ou plusieurs cas de cancer du pancréas (27), ce qui est surtout le cas aux Pays-Bas et en Amérique du Nord.

 

Quand proposer un dépistage génétique ?

Sous nos latitudes, un dépistage génétique peut être proposé lorsqu’un individu a présenté 2 mélanomes, lorsqu’il y a eu deux cas de mélanome chez un ou plusieurs parents du premier ou du deuxième degré, lorsqu’il s’agit de patients jeunes, ou encore lorsqu’il y a eu un cas de mélanome et un cas de cancer du pancréas chez un ou plusieurs parents du premier ou du deuxième degré.

Dans les pays où l’incidence du mélanome est plus élevée, les critères sont un peu plus sévères : trois, voire 4 cas de mélanome et/ou de cancer du pancréas dans la famille.

L’Interprétation des résultats, leur communication au patient et à sa famille et la prise en charge des patients porteurs d’une mutation appartiennent à des centres hautement spécialisés.

 

 

Le dépistage en pratique

 

Le rapport coût-efficacité

Aucune étude n’a encore pu démontrer définitivement que le dépistage non ciblé du cancer de la peau est effectif. Par contre, un rapport coût-bénéfice favorable a pu être démontré dans certains groupes à risque.

La prévalence et l’incidence du mélanome augmentent avec l’âge, surtout après 50 ans. Par ailleurs, le risque de développer un mélanome double lorsqu’un parent du premier degré a présenté un mélanome et est multiplié par 5 lorsque deux parents du premier degré ont présenté un mélanome (28). Chez ces groupes à risque, un dépistage unique systématique chez tous les individus de plus de 50 ans, et un dépistage une fois tous les deux ans chez les parents au premier degré d’un individu ayant présenté un mélanome, présente un rapport coût-efficacité comparable à ceux des dépistages conseillés pour le cancer du sein, du col de l’utérus et du cancer colorectal (29).

Les campagnes de dépistage non ciblées ont surtout pour but d’augmenter la conscience collective sur les facteurs de risque du mélanome et sur l’importance de l’auto-surveillance, mais ne sont pas efficaces pour dépister un nombre plus important de mélanomes (30).

 

Recommandations pratiques

Dans ce contexte, nos recommandations pour le dépistage sont :

 

Chez les enfants :

  • examen dermatologique en cas de constatation d’un naevus noir, rose ou irrégulier, de croissance rapide

  • examen dermatologique en cas d’antécédent familial de mélanome chez un parent du premier degré

  • examen dermatologique annuel en cas de naevus congénital

  • suivi dermatologique identique à celui de l’adulte en cas de mélanome (très rare chez l’enfant)

 

Chez les adultes :

  • examen dermatologique à l’âge de 16-18 ans, puis, selon l’avis du dermatologue, autosurveillance simple (au rythme de 4x/an), ou autosurveillance + examen dermatologique annuel.
  • examen dermatologique en cas de lésion suspecte (modification récente, prurit, inquiétude vis-à-vis d’une lésion en particulier)
  • examen dermatologique en cas d’antécédent de mélanome chez un parent du premier degré
  • examen dermatologique annuel en cas de naevus congénital
  • examen dermatologique 1, 2 ou 4x/an, avec dermoscopie ou dermoscopie digitalisée, en cas de nombreux naevus, présence d’un ou plusieurs naevus irréguliers, syndrome du naevus atypique, maladie génétique type xeroderma pigmentosum, ou immunodépression.
  • en cas de mélanome, examen dermatologique 2x/an durant 3 ans, puis 1x/an à vie.

Le suivi dermoscopique des patients à haut risque de mélanome.

Isabelle Tromme, Alice Leroy, Pauline Richez

Clinique du Mélanome, Institut Roi Albert II, Service de Dermatologie. Cliniques universitaires Saint-Luc

 

Isabelle.Tromme@skynet.be

 

Seul le diagnostic de mélanome au stade in situ et de faible épaisseur permet de diminuer la mortalité liée à ce cancer. C’est pour cette raison que, depuis plusieurs décennies en Australie, et plus récemment en Europe et aux États-Unis, la communauté médicale et en particulier dermatologique s’est mobilisée afin de promouvoir le diagnostic précoce de ce cancer visible à l’œil nu. Ce but ne peut être atteint que par la double information du grand public d’une part et des médecins et paramédicaux d’autre part. De plus, des techniques de dépistage précoce telles que la dermoscopie manuelle et digitalisée se sont révélées d’une grande utilité pourvu qu’elles soient utilisées par des praticiens formés spécifiquement en la matière.

 

La Clinique du mélanome des Cliniques universitaires Saint-Luc s’est très tôt intéressée à ces techniques. En effet, la dermoscopie est utilisée couramment depuis plus de quinze ans lors des consultations de dépistage, en particulier des patients à haut risque. Il s’agit essentiellement (i) de patients avec un antécédent personnel et/ou familial de mélanome, (ii) de patients atteints du syndrome du naevus atypique (plus de 100 naevi avec plus de 2 naevi atypiques ainsi que des naevi dans des localisations habituellement protégées du soleil), (iii) de patients ayant subi des expositions solaires intenses surtout durant l’enfance et/ou ayant séjourné plus d’un an en pays tropicaux. Les patients les plus exposés sont bien sûr ceux qui cumulent plusieurs facteurs de risque.

 

La dermoscopie (également connue sous le nom de microscopie par épiluminescence) est devenue depuis une dizaine années l’examen non invasif de référence dans le dépistage du mélanome et de façon plus générale, dans le diagnostic clinique des tumeurs pigmentées de la peau. Le principe de la dermoscopie par lumière non polarisée est d’examiner la lésion préalablement enduite d’un liquide (eau, huile, alcool) au travers d’une lame de verre déposée sur la lésion (Figure 1). L’utilisation d’un liquide d’immersion rend la surface cutanée transparente, réduisant ainsi la réflexion au minimum. Les structures cutanées plus profondes (épiderme, derme papillaire et, dans une moindre mesure, réticulaire) deviennent visibles (Figure 2). La dermoscopie par lumière polarisée permet, sans contact avec la peau, d’observer les mêmes structures, mieux ou moins bien, selon la nature de celles-ci. Idéalement, dermoscopie polarisée et non polarisée doivent être utilisées de façon combinée. 

 

Plus d’une centaine de critères dermoscopiques ont été décrits, et les publications continuent à en décrire de nouvelles. Ces critères sont groupés en algorithmes, essentiellement utiles à la formation. Des corrélations assez précises ont pu être établies entre l’histologie et les images dermoscopiques. L’interprétation des images est cependant loin d’être aisée et nécessite une formation précise et une expérience quotidienne. Dans le cas contraire, le dermoscope est inutile et inefficace : plusieurs études ont montré que pour les examinateurs non formés et non expérimentés, la performance diagnostique est meilleure sans dermoscope (examen à l’œil nu seul) qu’avec l’aide de celui-ci.

 

Trois méta-analyses ont démontré que pour des utilisateurs expérimentés, la dermoscopie augmente la performance diagnostique.1 Le degré d’amélioration est cependant toujours corrélé au degré de formation et à l’expérience de l’examinateur. Plusieurs programmes informatiques ont été mis au point afin d’analyser les images dermoscopiques. Les performances restent inférieures à l’œil humain entraîné, mais éventuellement intéressantes pour l’examinateur non expérimenté (tenons cependant compte du coût élevé).

 

Grâce à la dermoscopie, la spécificité diagnostique est fortement augmentée. Celle-ci peut être mesurée par le nombre d’excisions de naevi bénins nécessaires pour trouver un mélanome. Ce nombre est passé d’environ 30 avant l’ère de la dermoscopie à environ 9 depuis l’utilisation généralisée de celle-ci.2,3

 

Quant à la sensibilité diagnostique, elle est également augmentée par la dermoscopie, mais dans une moindre mesure. C’est davantage la dermoscopie digitalisée qui va permettre de dépister des mélanomes encore non suspects à l’œil nu et parfois ne présentant encore aucun signe dermoscopique de mélanome : c’est la modification de la lésion dans le temps qui va permettre de poser le diagnostic.4-8

 

Face aux patients présentant de multiples naevi atypiques, il est difficile de se contenter du seul examen au dermoscope manuel. En effet, si parmi les naevi d’aspect atypique à l’examen clinique, on peut être rassuré par la dermoscopie pour certains d’entre eux, en revanche la majorité de ceux-ci a également un aspect atypique à l’examen dermoscopique. Or, un mélanome tout débutant ne se distingue parfois en rien d’un naevus atypique. Si la lésion est unique et que la chirurgie ne pose pas de problème, la lésion sera excisée. Mais si plus de 10 voire 20 naevi sont tout aussi inquiétants les uns que les autres, que faire ? C’est ici que prend place la dermoscopie digitalisée : la prise de clichés photographiques permet d’évaluer l’évolution des lésions dans le temps.

 

La Clinique du mélanome s’est tout d’abord dotée d’un simple programme informatique permettant de classer les clichés cliniques et dermoscopiques selon une cartographie du tégument. Cette méthode, certes efficace, mais nécessitant un temps considérable pour chaque patient, a été utilisée durant environ 3 ans. Depuis 2006, le groupe a fait l’acquisition d’un Fotofinder ®, appareil dédié aux cartographies digitalisées (Figure 3). En 2009, un deuxième appareil était acheté et mis en réseau avec le premier via l’intranet des cliniques.

 

La première cartographie digitalisée est un examen d’assez longue durée (3/4h environ). Après examen minutieux de tous les naevi et marquage des lésions atypiques, l’ensemble du tégument est pris en photo avec un appareil photo classique sous forme de 8 clichés (Figure 4). Ces clichés cliniques ont un double but (i) y repérer les lésions atypiques, (ii) servir de référence en cas de suspicion d’apparition d’une lésion nouvelle : 70  à 80 % des mélanomes apparaissent de novo. Les lésions atypiques sont ensuite enregistrées grâce à une caméra dotée d’une tête spéciale pour clichés dermoscopiques. Cette dernière étape sera répétée quelques mois plus tard. Grâce à cette méthode de comparaison dans le temps, toute modification de naevus, aussi minime soit-elle, pourra être dépistée ; la lésion en question sera alors excisée. Il s’agit parfois d’un naevus, souvent atypique histologiquement, soit d’un mélanome. La lésion surveillée n’était alors vraisemblablement pas un naevus, mais un mélanome depuis le début (Figure 5).

 

Les mélanomes repérés par dermoscopie digitalisée comparative sont toujours des lésions très débutantes (mélanomes in situ ou d’indice de Breslow inférieur à 0,5 mm), donc d’excellent pronostic. Pour autant que la lésion soit plane et le reste durant les 3 mois qui suivent (autosurveillance par le patient), cette méthode est validée par les experts dans le sens où d’une part elle ne met pas en jeu le pronostic vital du patient en cas de mélanome avéré et où d’autre part la durée de 3 mois est souvent suffisante pour évaluer l’évolution de la lésion. Afin de tenir compte des « mélanomes à croissance lente » récemment décrits, un contrôle à un an sera également proposé. Les modifications significatives à 3 mois (« short-term digital dermoscopy ») et à 6 ou 12 mois (« long-term digital dermoscopy ») ont été décrites avec précision dans la littérature.

 

En outre, ce type d’appareil permet de prendre les clichés d’une lésion unique légèrement suspecte afin de la contrôler 3 et 12 mois plus tard. Cette méthode est parfois suggérée aux patients afin d’éviter une intervention chirurgicale précipitée et probablement inutile. Elle est particulièrement utile en cas de risques associés (angoisse du patient, risque cicatriciel important, médicaments anticoagulants, jeunes enfants, difficulté opératoire).

 

Précisons enfin que la dermoscopie digitalisée, tout comme la dermoscopie manuelle doit être réservée à des dermatologues spécialement formés à la technique et qui, tout comme les 3 dermatologues la pratiquant à Saint-Luc doivent y consacrer une partie non négligeable de leur temps (au moins un mi-temps pour les Drs Richez, Leroy et Tromme à la Clinique du mélanome).

D’une classification anatomopathologique à une classification moléculaire des mélanomes

L.marot1, N. Van Baren2, I. Theate3, P. Van Eeckhout1, B.weynand4

Clinique du Mélanome, Institut Roi Albert II, Services de Dermatologie1, d’Anatomie Pathologique3. Cliniques universitaires Saint-Luc.

2 Clinique du Mélanome, Institut Roi Albert II, Cliniques universitaires Saint-Luc. Ludwig Institute for Cancer Research, Brussels Branch, et Institut de Duve, Université catholique de Louvain

4 Service d’Anatomie Pathologique, Cliniques universitaires UCL de Mont-Godinne.

 

liliane.marot@uclouvain.be

 

 

L’histopathologie, encore & toujours incontournable

Le diagnostic de mélanome est anatomoclinique, mais l’interprétation anatomopathologique est indispensable, cardinale et souveraine dans l’affirmation du diagnostic, l’évaluation pronostique et la prise de décision thérapeutique.

 

Les mélanomes ont, dans la majorité des cas, une origine intraépidermique ou intraépithéliale, et sont ou non associés à un nævus préexistant. 

La fréquence des mélanomes développés sur nævus varie largement selon les études.

À l'examen histopathologique, on retrouve une population cellulaire de type nævique dans environ 20 % des cas de mélanome.

Les critères histopathologiques de malignité concernent essentiellement des atypies cytologiques au sein de la population mélanocytaire, associées à une architecture globale bouleversée (1, 2, 3, 4).

 

Critères cytologiques

Ils consistent essentiellement en :

  • pléomorphisme nucléaire, variabilité dans la taille du nucléole,
  • mitoses souvent profondes, parfois atypiques,
  • augmentation de l'apoptose (nécrose cellulaire).

 

Le degré d'atypies et la proportion de cellules mélanocytaires « atypiques » varient selon les lésions.

 

Critères architecturaux

Ils consistent essentiellement en :

  • une asymétrie de la lésion,
  • une mauvaise délimitation latérale de celle-ci,
  • des thèques mélanocytaires épidermiques confluentes, variables en taille et forme, et disposées de façon désordonnée,
  • une prédominance de mélanocytes isolés intraépidermiques, d'extension pagétoïde, disposés de façon désorganisée,
  • des thèques dermiques ayant les caractéristiques suivantes : variabilité dans leur taille et leur forme, confluence, manque de maturation en profondeur, variabilité dans la distribution du pigment mélanique.

 

Classification (1, 2, 3, 4)

Histologiquement, les mélanomes sont classés selon deux indices : l'indice de Clark et l'indice de Breslow.

 

L'indice de Clark (figure1) traduit le niveau d'infiltration en profondeur de la lésion.

 

  • Clark I              :  intraépidermique (mélanome in situ).
  • Clark II :  quelques cellules mélanocytaires atypiques infiltrent le derme papillaire (figure.3).
  • Clark III :  infiltration de tout le derme papillaire.
  • Clark IV :  envahissement du derme réticulaire.
  • Clark V  :  atteinte de l'hypoderme.

 

L'indice de Breslow (figure 2) traduit l'épaisseur en millimètres de la lésion depuis la partie haute de la couche granuleuse jusqu'à la partie la plus profonde de la tumeur. C'est l'indice pronostique le plus important qui guidera le traitement et le suivi.

 

Formes anatomocliniques (1, 2, 3, 4)

Superficial spreading melanoma (SSM) (figure 3)

Cette forme est la plus fréquente et se caractérise par une prolifération de mélanocytes atypiques, isolés ou groupés en thèques, dispersés sur toute la hauteur de l'épiderme, à la fois dans les couches basales et superficielles. Cette migration intraépidermique est qualifiée de « pagétoïde ». L'épithélium superficiel des structures annexielles peut également être envahi.

 

Mélanome nodulaire (figure 4)

Il n'y a pas de composante intraépidermique adjacente de part et d'autre du mélanome nodulaire. Par contre, l'épiderme surmontant le nodule dermique est habituellement envahi par la population mélanocytaire atypique. La composante dermique est constituée de cellules « épithélioïdes » rondes ou ovalaires, ou d'aspect plus fusiforme. Outre les atypies cellulaires, on ne constate pas de différenciation des cellules mélanocytaires vers la profondeur.

 

Mélanome acral lentigineux (figure 5)

Il est caractérisé par une population de cellules mélanocytaires atypiques, le plus souvent isolées ou groupées en thèques, au sein des assises basales de l'épiderme, et plus particulièrement à la base des crêtes épidermiques (aspect lentigineux). Certaines cellules mélanocytaires atypiques peuvent migrer vers les assises superficielles, mais ce phénomène de migration pagétoïde est nettement moins marqué que dans la forme SSM. Les mélanocytes peuvent être entourés d'un halo clair, ou avoir un aspect plus dendritique. La composante dermique peut être constituée de cellules mélanocytaires épithélioïdes ou fusiformes, ou avoir un aspect proche du nævus bleu. Ces mélanomes sont souvent localisés sur la paume des mains, la plante des pieds ou au niveau de l’ongle.

 

Mélanome de Dubreuilh (figure 6)

Cette forme est caractérisée par la présence de mélanocytes atypiques, isolés ou groupés en thèques, habituellement confinés aux assises inférieures de l'épiderme, avec, comme dans le mélanome acral, une invasion « pagétoïde » de l'épiderme nettement plus discrète. L'épithélium des annexes est également envahi. L'épiderme est souvent atrophique. La composante invasive dermique peut être composée de cellules fusiformes ou épithélioïdes. Le degré d'atypies cytologiques est variable. Le derme superficiel est habituellement le siège d'une élastose solaire importante, associée à la présence de mélanophages. 

 

Dans ces quatre formes anatomocliniques, le mélanome est souvent accompagné d'un infiltrat dermique réactionnel plus ou moins dense, constitué principalement de cellules lymphohistiocytaires. L'infiltrat est tatoué ou non de mélanophages.

 

Un phénomène de « régression », observé dans un certain pourcentage de cas de mélanome, est caractérisé par un tissu conjonctif plus dense, fibrosé et richement vascularisé. Ce tissu est le siège d'un infiltrat inflammatoire lymphocytaire ± dense, accompagné par un nombre plus ou moins important de mélanophages, selon qu'il s'agit d'un phénomène de régression récent ou ancien.

 

Tout comme l'existence ou non d'une ulcération, le phénomène de régression ainsi que la présence de mitoses dans le contingent dermique constituent des critères péjoratifs qui peuvent influencer la sanction thérapeutique, et doivent dans tous les cas être pris en considération dans l'analyse histopathologique du mélanome.

 

Variantes histopathologiques

Plusieurs variantes histopathologiques de mélanome sont décrites (mélanome myxoïde, mélanome à cellules ballonnisées, mélanome angiomatoïde…). 

 

Parmi celles-ci, la variante desmoplastique doit pouvoir être identifiée. Il peut s'agir d'une forme purement desmoplastique ou d'une variante combinée (présence d'une portion desmoplastique au sein d'un mélanome non desmoplastique). Elle est caractérisée histologiquement par la présence de mélanocytes fusiformes dispersés dans un stroma collagène dense. Cette variante doit être différenciée histologiquement des autres proliférations de cellules fusiformes non mélanocytaires, à savoir : cicatrice dermique, dermatofibrome, sarcome, fibrosarcome, fibroxanthome atypique, tumeur des gaines nerveuses…(5)

 

La variante desmoplastique est rare, survenant dans moins de 2 % des cas de mélanome. Elle atteint principalement les régions de la tête et du cou, chez des personnes âgées. Néanmoins, elle peut également survenir exceptionnellement chez des sujets plus jeunes.

 

La particularité du mélanome desmoplastique est son pronostic plus favorable si on le compare à des mélanomes de même profil histopathologique. Le taux de récurrence locale après exérèse serait plus important, mais par contre la propension à métastaser dans les ganglions lymphatiques serait significativement plus faible.

 

Facteurs pronostiques importants (6, 7)

 

L’ulcération

L’ulcération apparaît comme un facteur pronostique indépendant dans plusieurs études multivariées (Balch 2001 2, Eigentler 2004). Elle s'accompagne souvent d'un index mitotique plus élevé et est associée à un risque accru d’envahissement du ganglion sentinelle. Elle se définit comme une perte de substance complète de l’épiderme en surface d’une portion importante d’un mélanome primitif. L’épithélium est remplacé par une membrane fibrino-leucocytaire reposant sur un tissu de granulation. Il est important de distinguer cette ulcération du mélanome de lésions de grattage qui correspondent à des excoriations superficielles sans interruption complète de l’épithélium ou d’un décapage artéfactuel lors du prélèvement (8).

 

L’index mitotique

Différentes méthodes sont utilisées pour évaluer l’index mitotique des tumeurs, la plus utilisée en routine clinique est l’évaluation du nombre de mitoses par 10 champs au fort grossissement (mitoses/10 HPF). Cette méthode pose cependant un problème de reproductibilité, parce que les champs d’un microscope n’ont pas de valeur universellement définie. Il est donc préférable de définir le nombre de mitoses par mm2. La valeur seuil étant définie comme < 1 mitose/mm2. L’index mitotique émerge surtout comme facteur prédictif de l’agressivité du mélanome et donc du risque que le ganglion sentinelle soit positif (9, 10).

 

TIL (tumor infiltrating lymphocytes)

La présence de lymphocytes infiltrant le mélanome est considérée comme un facteur de bon pronostic. On distingue l’absence d’infiltrat de l’infiltrat léger, défini comme la présence d’un ou plusieurs foyers de TIL à la périphérie ou dans la tumeur, et de l’infiltrat abondant, défini comme la présence de TIL dans toute la zone de croissance verticale ou couvrant toute la base de la tumeur (11). 

 

Immunomarquages

La mise en évidence par immunohistochimie de protéines exprimées par les cellules de mélanome permet de confirmer le diagnostic, de préciser le degré d’extension de la tumeur et de détecter de petits groupes de cellules tumorales dans le ganglion sentinelle. Les anticorps les plus couramment utilisés pour mettre en évidence les lésions mélanocytaires sont l’anticorps anti-S100, le pan-mélanome (un mélange d’anticorps reconnaissant les protéines tyrosinase, gp100 et Melan-A), l'HMB45 (anti-gp100), et les anticorps anti-Ki67 et anti-pHH3.

 

La protéine S100 et le pan-mélanome sont positifs dans le mélanome et les lésions næviques en général (nævus nævocellulaire, nævus de Spitz, nævus bleu...).

 

L'HMB45 est habituellement positif dans le mélanome et négatif dans les lésions næviques bénignes hormis dans les composantes jonctionnelles du nævus mélanocytaire, du nævus de Spitz, du nævus dysplasique et dans le nævus bleu.

 

Le marquage par l'HMB45 peut être négatif dans les mélanomes à cellules fusiformes et les métastases de mélanome.

 

Ki67 est une protéine exprimée sélectivement dans les noyaux des cellules en prolifération. Un indice de prolifération nucléaire (nombre de cellules Ki67+ sur nombre total de cellules) supérieur à 10 % indique une tumeur agressive, associée à un moins bon pronostic.

 

L’histone H3, une protéine intimement associée à l’ADN dans le noyau, est phosphorylée dans les cellules en mitose. L’anticorps anti-pHH3, qui ne reconnaît que la forme phosphorylée, permet donc de mettre les mitoses en évidence. Tout comme Ki67, la proportion de cellules tumorales en mitose traduit un mélanome agressif. La présence d'une mitose/mm2 (même dans les mélanomes dont l'indice de Breslow est < 1 mm) constitue un critère suffisant pour justifier la recherche du ganglion sentinelle.

 

Fish

La technique d’hybridation in situ en fluorescence (FISH) permet de mettre en évidence, sur des coupes de tissu, des anomalies génétiques associées au mélanome. Cette technique utilise des « sondes » d’ADN simple brin couplées à un fluorochrome, un marqueur qui émet une lumière de longueur d’onde précise (bleue, rouge, verte…). La séquence de ces sondes est complémentaire de celle d’un gène ou d’une portion de chromosome fréquemment altérés dans le mélanome, ce qui lui permet de se fixer à cet endroit, et de le marquer par fluorescence. L’absence de marquage indique une délétion du gène. Plusieurs spots dans un noyau témoignent d’une amplification du gène. Une translocation chromosomique peut également être détectée en utilisant deux sondes émettant une couleur de lumière différente, qui se fixent de part et d’autre de la région transloquée, et se retrouveront dissociées dans les noyaux des cellules qui ont subi cette translocation chromosomique. La présence de telles aberrations peut orienter le diagnostic vers la nature maligne d'une lésion ambiguë du point de vue morphologique (12).

 

 

Vers une classification moléculaire du mélanome

Les progrès récents en génétique et en biologie cellulaire et moléculaire ont permis d’identifier certaines des anomalies qui sont à l’origine de la transformation maligne du mélanocyte, la cellule dont dérive le mélanome. Au départ, il s’agit de mutations dans un petit nombre de gènes bien définis. Elles entraînent des modifications fonctionnelles des protéines codées par ces gènes, qui ont pour conséquence la perte du contrôle de la prolifération et de la différenciation cellulaires.

 

Le mélanocyte normal est localisé dans la couche basale de l’épiderme. Sa fonction est de fabriquer de la mélanine, un pigment qui absorbe les rayons ultraviolets (UV). Ce pigment est transféré aux kératinocytes avoisinants, ce qui les protège, ainsi que les couches cellulaires plus profondes, des effets mutagènes des UV. En cas d’exposition UV intense et prolongée, les mélanocytes produisent davantage de mélanine. Leur nombre augmente, ce qui implique une prolifération de ces cellules. Cette prolifération se produit également en cas de destruction tissulaire incluant la couche basale de l’épiderme. Après réparation, ou diminution des UV, le nombre de mélanocytes cesse de croître.

 

Les mélanocytes prolifèrent en réponse à des facteurs de croissance exogènes produits par d’autres cellules proches, comme le « fibroblast growth factor » (FGF), l’ « hepatocyte growth factor » (HGF) et le « stem cell factor » (SCF). Ces facteurs se fixent sur des récepteurs membranaires à la surface des mélanocytes. Cette fixation active les récepteurs, qui transmettent le signal à une chaîne de protéines cytoplasmiques. Ce phénomène complexe est appelé transduction du signal. Au bout de la chaîne, des protéines nucléaires, appelées facteurs de transcription, sont activées à leur tour, et se fixent sur des promoteurs de gènes pour activer ou réprimer certains d’entre eux, ce qui peut déclencher le cycle cellulaire, et entraîner la division de la cellule. Un mécanisme fréquent d’activation de protéine en aval du signal est la phosphorylation (ajout d’un ou plusieurs groupements phosphate par une kinase). À l’inverse, le détachement de phosphates par des phosphatases est un mécanisme commun de contrôle négatif des voies de transduction du signal.

 

Certaines mutations dans des oncogènes, codant pour des protéines impliquées dans la transduction du signal, modifient cette protéine de telle sorte qu’elle est activée en permanence, sans avoir besoin du signal d’amont pour transmettre le signal en aval. C’est le cas par exemple pour le gène BRAF dans le mélanome, qui est souvent muté à un endroit bien précis, ce qui remplace un acide glutamique par une valine en position 600 de la chaîne d’acides aminés de la protéine B-RAF (mutation BRAFV600E, retrouvée dans 50 à 70 % des mélanomes). L’activité kinase de B-RAF s’en trouve activée constitutivement. On retrouve des mutations activatrices du gène codant pour la protéine N-RAS, qui active B-RAF, dans 10 à 30 % des mélanomes. Les mutations des gènes BRAF et NRAS sont associées à des expositions intermittentes et aiguës aux rayons UV. Les mélanomes qui les portent sont présents surtout sur le tronc et les membres. Un autre exemple est C-KIT, un récepteur membranaire au SCF, dont le gène est muté ou amplifié dans certains sous-types rares de mélanome, les mélanomes acrolentigineux, les mélanomes des muqueuses, et certains mélanomes associés à des expositions chroniques au rayonnement UV, situés plus souvent sur la tête et le dos des mains. Il existe aussi des mutations inactivatrices de gènes exerçant un contrôle négatif sur la voie du signal. Par exemple, PTEN est une phosphatase qui neutralise la protéine PI3 kinase, qui transmet le signal d’une autre voie de transduction. Le gène PTEN est inactivé, souvent par délétion, dans de nombreux mélanomes.

 

La figure 7 montre la voie de transduction principale impliquée dans l’oncogenèse du mélanome, ainsi que certaines des mutations les plus fréquentes dans cette maladie.

 

L’identification de ces anomalies moléculaires a des conséquences importantes pour le traitement du mélanome. En effet, grâce à la pharmacologie moderne, des molécules inhibitrices, en particulier des kinases, ont pu être développées. Certaines ont été testées en clinique, et un petit nombre ont d’ores et déjà montré une activité antitumorale, parfois très impressionnante, associée à une tolérance acceptable. C’est le cas du vemurafenib, un inhibiteur spécifique de B-RAF. En essai clinique de phase II, 80 % des patients dont le mélanome portait la mutation BRAFV600E ont eu une réponse complète ou partielle après traitement par vemurafenib. Ces réponses étaient malheureusement transitoires, la récidive étant la règle. Les tumeurs récidivantes étaient devenues résistantes au traitement inhibiteur. Un autre agent bloquant, l’imatinib mésylate, déjà utilisé dans la leucémie myéloïde chronique et certaines tumeurs gastriques, a montré une efficacité dans le mélanome. Cet inhibiteur bloque certaines tyrosine kinases, dont C-KIT. Environ 20 % des patients dont le mélanome portait une mutation de C-KIT ont répondu à ce médicament.

 

Il est important de noter qu’une seule mutation dans un mélanocyte ne suffit pas à transformer la cellule en mélanome. Il faut une succession de mutations dans plusieurs gènes, impliqués dans des voies ou fonctions différentes, mais complémentaires.

Les anomalies moléculaires d’un mélanome particulier ne seront pas forcément les même que celles d’un autre mélanome. Nul doute qu’à l’avenir (et déjà en partie au présent), chaque mélanome subira une série d’analyses génétiques visant à identifier ces anomalies, de façon à choisir les plus appropriés. Il faut également savoir que de nombreuses autres cibles thérapeutiques ont été identifiées, et font l’objet de recherches intensives visant à mettre au point de nouveaux traitements inhibiteurs. Mentionnons à ce titre, par exemple, les inhibiteurs des protéines MEK et AKT. Il est vraisemblable que le traitement du mélanome à l’avenir combinera plusieurs agents bloquants, permettant ainsi d’en augmenter l’efficacité, et de réduire les chances d’apparition de tumeurs résistantes.

 

 

Conclusions

Comme pour tous les cancers, le diagnostic du mélanome requiert impérativement une confirmation anatomopathologique basée sur des critères cytologiques, histologiques et immunohistochimiques permettant d’affirmer la nature mélanocytaire et la malignité de la tumeur. Cet examen permet en outre d’évaluer le degré d’invasion en profondeur de la tumeur et de mesurer son épaisseur, l’indice de Breslow, qui est le principal facteur pronostic. Il existe une corrélation presque linéaire entre épaisseur et mortalité.

Dans les lésions mélanocytaires d'interprétation difficile, en particulier les tumeurs spitzoïdes atypiques, les nævus bleux cellulaires, les nævus atypiques/dysplasiques, les outils moléculaires comme l’hybridation in situ en fluorescence (FISH) ou l’hybridation génomique comparative (CGH) apportent une aide précieuse au diagnostic différentiel.

 

La découverte d’altérations génétiques fréquentes et récurrentes dans les mélanomes cutanés autorise l’ébauche d’une classification moléculaire en différents sous-types qui change le paysage thérapeutique : plusieurs cibles moléculaires ont été identifiées et des traitements spécifiques sont en développement.

Le mélanome métastatique peut-il être guéri grâce à l’immunothérapie ?

Nicolas van Baren1, 2, Frank Cornelis2, Jean-François Baurain2

 

1 Ludwig Institute for Cancer Research, Brussels Branch, et Institut de Duve, Université catholique de Louvain

2 Clinique du mélanome, Institut Roi Albert II, Service d’Oncologie médicale, Cliniques universitaires Saint-Luc.

 

Nicolas.VanBaren@bru.licr.org

 

Les réponses immunitaires contre le mélanome

Le cancer est une maladie qui résulte d’une succession d’altérations génétiques et épigénétiques de gènes impliqués dans le contrôle de la prolifération, de la différenciation et de la mort cellulaire. Ces profonds bouleversements entraînent la présence, au sein des cellules tumorales, de protéines nouvelles, anormales ou présentes en quantité excessive, lesquelles peuvent être reconnues comme « étrangères » par le système immunitaire. Des peptides dérivés de ces protéines peuvent apparaître à la surface des cellules cancéreuses présentés par des molécules HLA, et ce complexe HLA/peptide peut servir de cible aux lymphocytes T, dont certains, les lymphocytes T cytolytiques (CTL), sont capables de tuer par contact direct les cellules porteuses de ce complexe antigénique. Des protéines associées au cancer peuvent également être reconnues par des anticorps produits par des lymphocytes B. De nombreux antigènes associés au mélanome ont été identifiés. Il s’agit par exemple des antigènes MAGE, exprimés par de nombreux types de cancers, mais pas par les tissus normaux.  Ces antigènes sont parfaitement spécifiques des tumeurs.  Les antigènes de différentiation comme la tyrosinase le sont moins. Ils sont exprimés non seulement par les mélanomes, mais aussi par les mélanocytes normaux dont dérivent les mélanomes (1).

 

De nombreux patients cancéreux ont des anticorps et des lymphocytes T circulants dirigés contre des antigènes tumoraux. Leurs tumeurs sont fréquemment infiltrées par des lymphocytes B et T, et la présence et l’importance de cet infiltrat sont associées à un meilleur pronostic relatif dans de nombreux types de cancer, dont le mélanome. Il semble donc que la réaction immunitaire antitumorale exerce un certain contrôle sur la progression tumorale, sans toutefois parvenir à la maîtriser complètement.

 

 

Les vaccinations thérapeutiques dans le mélanome

Il est tentant, connaissant l’identité des antigènes des mélanomes, de les utiliser comme vaccin dans le but d’induire ou augmenter les réponses immunitaires antitumorales des patients atteints de cette maladie. De nombreux types de vaccins, contenant divers antigènes tumoraux et adjuvants immunologiques, ont été testés dans des essais cliniques sur des patients atteints de mélanome métastatique (2). Dans l’ensemble, les résultats montrent que ces vaccins sont la plupart du temps très bien tolérés, ce qui est bien sûr un avantage non négligeable par rapport à d’autres approches thérapeutiques. Par contre, l’efficacité antitumorale s’est révélée faible, sans être nulle. En effet, des régressions tumorales ont été observées dans 10 à 20 % des patients vaccinés, avec toutefois un bénéfice clinique limité à environ 5 % des cas. Certains patients ont eu une réponse complète persistante (Figure 1). Ces réponses surviennent le plus souvent chez des patients présentant des lésions cutanées et ganglionnaires.  De plus, ces régressions mettent parfois plusieurs mois à apparaître. L’analyse des réponses immunitaires aux vaccins n’a jusqu’à présent pas permis de tirer de conclusions tranchées.

 

Récemment, une étude clinique de phase IIb randomisée aux USA a permis de démontrer un bénéfice clinique d’un vaccin peptidique chez des malades atteints de mélanome métastatique (3). Le taux de réponse et la survie sans progression après vaccination combinée à de l’interleukine-2 à fortes doses étaient améliorées par rapport au traitement par interleukine-2 seul. Toutefois, ici aussi le bénéfice clinique pour les patients s’avère limité.

 

De nombreux arguments indiquent que l’efficacité clinique marginale des vaccins est moins due à leur manque d’efficacité immunologique, c.-à-d. leur capacité à induire des réponses CTL, qu’à la capacité des tumeurs à sélectionner des variants qui parviennent à résister à l’action des CTL (Figure 2). Cette sélection se produit vraisemblablement au cours de la progression tumorale sous la pression de réponses immunitaires spontanées. Les vaccinations interviendraient alors que les tumeurs sont déjà en grande partie résistantes. L’identification des mécanismes moléculaires de résistance tumorale est l’objet de recherche prioritaire dans notre laboratoire et beaucoup d’autres. Cette identification permet de développer des contre-mesures, pour redonner l’avantage à l’immunité antitumorale. Cette stratégie a déjà porté des fruits, comme illustré ci-après.

 

 

Quelques succès récents de l’immunothérapie dans le mélanome

L’ipilimumab (YervoyÒ) est un anticorps monoclonal humanisé dirigé contre une protéine appelée CTLA-4. Celle-ci est induite sur les lymphocytes T après leur activation, et bloque cette dernière, agissant comme un feed-back négatif empêchant ces lymphocytes d’être activés trop longtemps, ce qui serait susceptible d’entraîner à la longue des dommages tissulaires ou des réactions auto-immunes. L’inhibition de CTLA-4 par l’ipilimumab restaure et prolonge l’activation des lymphocytes T. En clinique, cet anticorps administré par perfusion à intervalles réguliers induit des réponses cliniques dans 10 à 20 % des malades atteints de mélanome métastatique (4, 5). Ceci inclut des patients très avancés. Certaines réponses sont tardives, comme c’est parfois le cas après vaccination. Des réponses complètes de longue durée ont été observées. C’est le premier traitement du mélanome métastatique qui augmente de 4 mois la survie des patients tant en première qu’en deuxième ligne de traitement (Figure 3).  L’ipilimumab est associé à des effets secondaires parfois sévères, qui incluent des pathologies inflammatoires et auto-immunes, tels que des colites ulcéreuses, des hépatites et des insuffisances endocriniennes. Il est important de les connaître et de les reconnaître pour pouvoir les traiter précocement et dès lors éviter de menacer le pronostic vital du patient traité.

 

Une autre approche d’immunothérapie a déjà fait la preuve de son efficacité dans le mélanome métastatique. Le transfert adoptif de lymphocytes consiste à obtenir des lymphocytes T, souvent isolés à partir de l’exérèse chirurgicale d’une tumeur, à les amplifier en culture ex vivo, et enfin à les réadministrer au patient par voie intraveineuse (6). Ce traitement est souvent précédé d’une chimiothérapie ou d’une radiothérapie immunosuppressive pour réduire le nombre global de lymphocytes T. L’organisme se retrouve considérablement enrichi en lymphocytes antitumoraux. Des taux de réponse au-delà de 50 % ont été rapportés. La mise en œuvre de ce type de traitement personnalisé est malheureusement très lourde, et réservée à quelques centres expérimentaux.

 

 

Nos efforts actuels

Notre programme d’essais cliniques se poursuit dans plusieurs directions :

 

Améliorer l’immunogénicité des vaccins.

Nous testons actuellement un nouveau type de vaccin appelé Theravac. Il s’agit d’une protéine recombinante, dérivée d’une toxine bactérienne neutralisée et couplée à un antigène de mélanome, un peptide dérivé de la tyrosinase. Ce vaccin a la particularité de cibler sélectivement les cellules présentatrices d’antigène comme les cellules dendritiques et les macrophages. Ces cellules jouent un rôle crucial dans l’induction de nouvelles réponses immunitaires. Ce vaccin s’est révélé très immunogénique dans des expériences précliniques. Il est en cours d’investigation dans un essai de phase I dans le mélanome.

 

Combiner la vaccination avec un traitement immunomodulateur de l’environnement tumoral.

Le vaccin comprend un peptide de type MAGE et un autre apparenté, administrés tous les 15 jours par voies intradermique et sous-cutanée. En plus de ce traitement éprouvé, les patients reçoivent des injections répétées d’un cocktail de cytokines pro-inflammatoires par voie péri-tumorale, dans une ou deux métastases cutanées superficielles. Le but est de modifier l’environnement tumoral pour qu’il favorise la réaction de rejet immunitaire. Cette combinaison s’est révélée efficace dans un modèle de souris, et est actuellement testée chez l’homme.

 

Combiner la vaccination avec un traitement inhibiteur de la résistance tumorale.

Le même vaccin peptidique est associé à des injections intraveineuses répétées d’un oligosaccharide, un « sucre » appelé galactomannane C, qui a la propriété de se fixer à la galectine-3 et de bloquer l’action de cette dernière. La galectine-3 est une protéine sécrétée par de nombreuses tumeurs dont le mélanome, ainsi que par des macrophages. Elle se fixe aux lymphocytes T et inhibe leur activation et leurs fonctions effectrices.

 

 

Conclusions et perspectives

Les arguments manquent encore pour répondre positivement à la question posée : le mélanome métastatique peut-il être guéri grâce à l’immunothérapie ? Toutefois, il faut noter que les différentes approches d’immunothérapie qui ont été testées jusqu’à présent ont en commun le fait qu’elles peuvent être associées à des réponses cliniques complètes et prolongées, même si celles-ci sont rares. C’est le cas pour une immunothérapie pionnière, l’interleukine-2 à fortes doses, c’est aussi le cas pour nos vaccins, pour le transfert adoptif et pour l’ipilimumab. Cette particularité distingue les approches d’immunothérapie d’autres modalités thérapeutiques actuelles ou en développement clinique, comme la chimiothérapie et les thérapies ciblées. Il a par ailleurs été démontré que la destruction de cellules tumorales, par exemple par chimio- ou radiothérapie, peut entraîner une potentialisation des réponses immunes antitumorales, vraisemblablement parce que les débris cellulaires libèrent de grandes quantités d’antigènes qui sont présentés aux lymphocytes et les stimulent. Au vu de tous ces éléments, la question pourrait être reformulée : le mélanome métastatique peut-il être guéri sans l’aide du système immunitaire ? Nos connaissances sur le fonctionnement extrêmement complexe du système immunitaire, et surtout de son interaction avec une tumeur en prolifération, sont encore parcellaires. Les importants efforts de recherche qui se poursuivent dans ce domaine vont sans aucun doute améliorer ces connaissances, et permettre d’identifier de nouvelles cibles et approches thérapeutiques. Les nombreuses régressions tumorales qui ont déjà été observées avec différentes immunothérapies sont autant de raisons de faire preuve d’optimisme.

Un nouvel élan d’espoir pour les patients atteints d’un mélanome métastatique : les thérapies moléculaires ciblées.

Frank Cornelis, Jean-François Baurain,

Clinique du Mélanome, Institut Roi Albert II, Service d’oncologie médicale. Cliniques universitaires Saint-Luc

 

frank.cornelis@uclouvain.be

 

 

Depuis trois décennies, l’inventaire des mutations oncogéniques s’est progressivement enrichi à tel point que nous disposons aujourd’hui d’une théorie cohérente des mécanismes de l’oncogenèse.  Tous ces progrès de la biologie moléculaire ont ouvert des perspectives de traitements étiologiques ciblés.  Nous faisons ici le point de ces avancées dans le mélanome.

 

Les cibles moléculaires à l’étude.

L’oncogène c-KIT code pour un récepteur à tyrosine kinase intrinsèque dont le ligand est la cytokine « stem cell factor » (SCF ou KIT ligand). Ce récepteur peut activer en aval plusieurs voies de signalisation moléculaire essentielles pour la prolifération, la survie et la migration des cellules du mélanome (notamment la voie de signalisation MAPK dont font partie les oncogènes NRAS, BRAF et MEK). La découverte de mutations somatiques de BRAF et de c-KIT dans les mélanomes est le fruit du hasard. L’équipe de Davis avait entrepris de séquencer complètement le génome de paires de tissus tumoral et normal de 25 patients différents (1). Dans cette série, il y avait un seul mélanome avec une mutation de BRAF et aucune mutation de c-KIT. Ultérieurement, une série de 300 paires de tumeur et tissu normal, incluant un grand nombre de mélanomes, a été testée. Des mutations dans certains gènes de la voie des MAP kinases ont été identifiées y compris dans les échantillons de mélanomes (Figure 1). Ces mutations ont un effet oncogénique direct, car les protéines ainsi modifiées activent les voies de transduction du signal induisant la prolifération et la résistance à l’apoptose. 

 

L’équipe de Curtin a classé les mélanomes primaires en fonction de la présence de mutations dans les protéines BRAF et c-KIT (2). Il a observé que la distribution des mutations BRAF et cKIT est fonction de l’exposition au soleil de ces mélanomes. Aucune mutation dans c-KIT n’est retrouvée dans les mélanomes liés à une exposition intermittente au soleil (ESI), mais qu’elles sont retrouvées dans les mélanomes avec exposition chronique (ESC), les acro-lentigineux et les muqueux (Figure 2). Plus de la moitié des mélanomes ESI possèdent une forme mutée de BRAF. Il est étonnant d’observer qu’aucune mutation BRAF et c-KIT n’a été retrouvé dans les mélanomes oculaires. Ceci montre que les mécanismes oncogéniques des mélanomes oculaires sont tout  à fait différents.

 

L’identification de ces mutations activatrices a conduit naturellement l’industrie pharmaceutique à développer des médicaments capables de les bloquer. (Figure 2) L’activation de c-KIT peut être bloquée en autre par l’imatinib. L’activation de la voie des MAP kinases par BRAF muté peut être bloquée par inhibition directe de BRAF ou par inhibition du partenaire en aval MEK. 

 

 

Inhibition de c-KIT muté.

Plusieurs mutations somatiques activatrices de c-KIT ont été mises en évidence dans des cellules de mélanome. Certaines de ces mutations ont également été décrites dans les tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST). Dans d’autres cas de mélanome, il y a une amplification du gène par duplication de ce dernier. L’oncogène c-KIT apparaît donc comme une cible thérapeutique potentielle en cas de mutation et/ou d’amplification.

 

L’Imatinib (Glivec®, Novartis), premier inhibiteur de tyrosine kinase (TKI) approuvé pour un usage thérapeutique, a révolutionné le traitement de la leucémie myéloïde chronique et des tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST). Il s’agit d’une petite molécule administrée par voie orale, capable d’inhiber l’activité kinase de plusieurs oncogènes dont notamment c-KIT.

 

Une étude de phase II publiée récemment a évalué l’efficacité de l’Imatinib à la dose 400 mg par jour chez 43 patients atteints d’un mélanome métastatique présentant des mutations et/ou une amplification du gène c-KIT (3). Près de 9 patients sur 10 avaient reçu au moins une autre ligne de traitement auparavant. Le taux de réponse global était de 23,3 % et le taux de survie sans progression à 6 mois de 36,6 %. Chez les 55 % de patients dont la maladie était contrôlée par l’Imatinib, la survie médiane sans progression était de 9 mois. En cas de progression du mélanome, l’augmentation de la dose d’Imatinib à 800 mg par jour n’a pas permis un meilleur contrôle de la maladie. Parmi les 10 patients répondeurs, 9 présentaient des mutations dans les exons 11 ou 13. Les réponses à l’imatinib peuvent apparaître rapidement et sont clairement liés à la présence de mutations dans c-KIT comme montré dans la figure 3 (4). 

 

Les effets secondaires les plus fréquents, habituellement légers à modérés, étaient : oedèmes, fatigue, anorexie, nausées, neutropénie, élévation des transaminases. L’Imatinib apparaît donc comme un traitement prometteur en comparaison aux traitements plus anciens non ciblés pour lesquels la survie sans progression à 6 mois est d’environ 15 %. Il doit être envisagé pour le traitement des patients atteints de mélanome métastatique présentant des anomalies du gène c-KIT.

 

Dans notre centre, un nouveau TKI, le Nilotinib (Tasigna®, Novartis), est en cours d’évaluation dans le cadre d’une étude de phase III, randomisée et multicentrique. Chez des patients atteints de mélanome métastatique des muqueuses ou acro-lentigineux porteur de mutations du gène c-KIT, l’efficacité du Nilotinib à la dose 400 mg 2 fois par jour per os est comparée à celle d’une chimiothérapie à base de Dacarbazine à la dose 850 mg/m² toutes les 3 semaines par voie intraveineuse.

 

 

Inhibition de BRAF muté.

La majorité des mélanomes présente des mutations dans l’oncogène BRAF qui est une protéine clef de la voie de signalisation MAP kinases. La mutation la plus fréquemment rencontrée est la mutation V600E où il y a une substitution d’une valine en un acide glutamique. L’acquisition de cette mutation change la conformation de cette kinase d’une forme inactive en une forme active menant à une activation continue de la voie de signalisation. Si la mutation V600E compte pour 80 % des mutations de BRAF, ils existent d’autres mutations tels que V600K (16 %), V600D (3 %) ou V600R (1 %). Les mutations en dehors du codon 600 sont exceptionnelles. La mutation V600E est également retrouvée dans la moitié des carcinomes papillaires de la thyroïde, dans 30 % des tumeurs séreuses de l’ovaire et enfin dans 40 % des cancers colorectaux.

 

Il semble que la mutation V600E soit un événement très précoce étant donné qu’elle a été retrouvée dans 80 % des mélanomes primaires et dans 80 % des naevi. L’introduction de la forme mutée de BRAF V600E dans des mélanocytes ne conduit pas à elle toute seule à une transformation oncogénique mais est plutôt associée à une sénescence rapide de ces derniers (5). Dès lors, il semble que le développement d’un mélanome requiert d’une part l’activation de la voie MAP kinase et celle d’autre part de la voie PIP3 kinase par exemple via la perte de PTEN (Figure 1).

 

L’inhibiteur BRAF le plus étudié est le Vemurafinib. Il s’agit d’un médicament oral à prendre en continu. Une étude de phase I a été réalisée montrant que la dose efficace était de 960 mg 2x/jour (soit 8 comprimés par jour) avec un taux de réponse avoisinant les 80 %. Des prélèvements biopsiques qui ont été réalisés avant et pendant le traitement montrent une inhibition de BRAF supérieure à 80 % après 15 jours de traitement (6). Ceci est corrélé avec la mesure de la réponse clinique qui est également très rapide (Figure 4). Dans l’étude de phase II, appelée BRIM II, 132 patients ont été inclus. Il a été observé que 52,3 % des patients présentaient une réponse complète ou partielle. La durée de réponse était de 6,8 mois. L’étude randomisée de phase III, appelée BRIM III, incluant 680 patients confirme le même taux de réponse et de survie sans progression (7). Cependant, nous n’avons aucune donnée sur l’augmentation éventuelle de survie globale de ces patients. Ceci est d’autant plus important que malheureusement tous les patients progressent à un moment donné suite à l’acquisition de résistance.

 

Le vemurafinib est bien toléré.   Les effets secondaires principaux sont des arthralgies, un rash et surtout une photosensibilité. Chez certains patients, il occasionne également de la fatigue. De façon surprenante, presque un quart des patients vont développer des verrues, des kératoacanthomes, des kératoses actiniques, des naevi. En outre, il faut signaler que certains patients vont développer des cancers cutanés tels que des carcinomes spinocellulaires, mais aussi des mélanomes, et ce endéans 12 premières semaines de traitement. Certes, le pronostic vital du patient n’est pas engagé quand ces tumeurs peuvent être réséquées complètement. Ces médications imposent une surveillance dermatologique étroite et souligne, si besoin en était encore, l’impérieuse nécessité de la collaboration entre dermatologues et oncologues médicaux.

 

La rapidité du développement du vemurafinib est liée à la conjonction de deux éléments : l’absence de traitement efficace dans le mélanome et la sélection en fonction d’un paramètre biologique des patients inclus (mélanome avec BRAF V600E). Actuellement, d’autres inhibiteurs BRAF sont à l’étude. Il s’agit entre autres du composé GSK218436 qui peut inhiber BRAF V600E mais, aussi V600K, V600D, BRAF non muté et CRAF. Des études avec des inhibiteurs MEK sont également en cours, de même que la combinaison d’inhibiteurs MEK et BRAF.

 

 

Conclusion et Perspectives.

Ces deux dernières années, nous avons assisté à un changement majeur dans le traitement du mélanome grâce à l’arrivée des thérapies moléculaires ciblées. Actuellement, nous devons rechercher la présence de mutations dans BRAF et c-KIT dans les prélèvements de mélanome de tous nos patients métastatiques avant de débuter un traitement. En attendant l’enregistrement et le remboursement de ces nouvelles molécules dans cette indication, il est impératif que les mélanomes métastasés hébergeant ces mutations soient inclus dans les essais thérapeutiques, seule source d’obtention de ces thérapeutiques ciblées.

 

Nous ne pouvons pas oublier que ces thérapies ciblées ont un profil de toxicité différent de nos chimiothérapies conventionnelles. Nous devons rechercher ces nouvelles toxicités et les traiter précocement. Par exemple, la toxicité cutanée du vémurafinib impose un contrôle dermatologique régulier. Il est vrai que nous ne savons pas encore si les thérapies ciblées augmentent la survie des patients atteints d’un mélanome, mais nous savons qu’ils conduisent à une réponse clinique et à une amélioration de la qualité de vie. Un des défis de demain dans le traitement du mélanome par les thérapies ciblées est lié au développement rapide de résistance dont les mécanismes sont en cours d’identification. On peut anticiper que le progrès demain viendra de la combinaison concomitante ou séquentielle de plusieurs de ces nouvelles molécules.

Mélanome et grossesse : y a-t-il un lien ?

Pauline Richez, Alice Leroy, Isabelle Tromme

Clinique du Mélanome, Institut Roi Albert II, Service de Dermatologie. Cliniques universitaires Saint-Luc

 

Le mélanome survient à tout âge, mais son incidence croît chez les sujets jeunes, notamment chez les femmes en âge de procréer. Chez les femmes âgées de 25 à 29 ans, le mélanome est le cancer le plus fréquent. (1,2)

 

Ainsi, à la consultation du mélanome, le nombre de mélanomes diagnostiqués chez des femmes enceintes est en constante augmentation. La prise en charge de chaque patiente, basée sur les lignes de conduite de l’« American Joint Committee on Cancer (AJCC) » et de l'Union Internationale contre le Cancer (UICC) est discutée en équipe multidisciplinaire en concertation étroite avec les obstétriciens. Le défi est d’assurer la survie de la patiente en évitant autant que possible l’interruption de la grossesse.

 

Hormones et mélanome

La question d’une association entre le mélanome et la grossesse et plus largement d’une dépendance hormonale du mélanome est débattue depuis plusieurs années. En effet, plusieurs observations épidémiologiques et cliniques laissent supposer une dépendance hormonale du mélanome.

 

Tout d’abord, l’incidence du mélanome chez la femme est rare avant la puberté, augmente chez la femme en âge de procréer jusqu’à 45 ans et diminue après la ménopause. (3)

 

Des différences évolutives sont également démontrées entre les sexes. D’une part, le pronostic du mélanome est plus favorable chez la femme et d’autre part, le pronostic chez les femmes en âge de procréer est supérieur à celui des femmes ménopausées (celui-ci devenant similaire à celui de l’homme).

 

Des modifications de la pigmentation cutanée sont observées en cours de grossesse telles que le chloasma et le changement de naevus (pigmentation plus foncée, augmentation de taille). La prise de contraceptifs oraux ou d’hormones de substitution peut aussi être responsable de troubles de la pigmentation tels que le melasma.

Enfin, la découverte récente de récepteurs aux oestrogènes b, exprimés dans le cytosol de naevus bénins, de certains lentigos et de mélanomes vient renforcer l’hypothèse d’une influence hormonale du mélanome ou d’un lien avec la reproduction. (4)

 

Les différentes études menées jusqu’ici concernant le lien entre les hormones et le mélanome n’ont pas permis de démontrer une influence de la grossesse sur le risque de mélanome. Par contre, comme c’est le cas pour les cancers du sein et de l’ovaire, on observe un effet protecteur de la multiparité. Ainsi, en Europe, on observe une diminution du risque de mélanome de 15 % pour les femmes avec 2 enfants par rapport aux femmes nullipares. (5)

 

La grossesse n’a donc pas d’impact sur le pronostic chez les femmes avec un mélanome.

 

 

Pour finir, on observe une augmentation de 10 % du risque de mélanome chez les femmes ayant eu leur première grossesse à l’âge de 30 ans par rapport à celles qui ont été enceintes à l’âge de 20 ans. (6)

 

Une augmentation de 10 ans pour l’âge de la première grossesse augmente statistiquement le risque de mélanome d’environ 10 %.

 

Prise en charge thérapeutique du mélanome chez la femme enceinte

Devant une lésion clinique suspecte, l’exérèse chirurgicale de la lésion avec 2 mm de marge sous anesthésie locale doit être réalisée d’emblée sans attendre le post-partum.

 

Lorsque l’examen histologique confirme le diagnostic de mélanome, la prise en charge thérapeutique doit être immédiate et établie en fonction des caractéristiques du mélanome : indice de Breslow, indice de Clark, présence d’une ulcération, index mitotique et présence de régression dans le derme papillaire. Un bilan d’extension est systématique à partir d’un Breslow ³1mm ou en cas de mélanome £ 1mm, mais ulcéré ou avec index mitotique élevé (l’indice de Clark n’intervenant plus dans la stadification). Le scanner thoracoabdominal normalement effectué en cas de mélanome épais est remplacé par une échographie du foie et des aires ganglionnaires de drainage. Le traitement, qui ne doit pas être différé, consiste en une reprise chirurgicale avec des marges de sécurité variant de 0,5 à 20 mm selon l’indice de Breslow avec éventuelle recherche du ganglion sentinelle (Breslow ³ 1mm ou £ 1mm, mais ulcéré ou avec un index mitotique élevé).

 

La technique de recherche du ganglion  sentinelle par lymphographie isotopique n’est pas contre-indiquée chez la femme enceinte. Quand la reprise est associée à l’exérèse du ganglion, une anesthésie générale est le plus souvent nécessaire.

 

 

Conduite à tenir vis-à-vis de la grossesse chez une patiente atteinte d’un mélanome

La conduite à tenir à l’égard d’une grossesse ne peut être codifiée. Même si l’évolution du mélanome reste imprévisible, le médecin doit informer sa patiente des risques liés à son mélanome en fonction des facteurs pronostiques connus : indice de Breslow, ulcération et index mitotique.

 

On sait aujourd’hui que la grossesse ne modifie pas la survie dans les cas de mélanome de stade I ou II selon l’AJCC. (5)

 

Pour les mélanomes de stade Ia, c.-à-d. au stade de tumeur primitive isolée, le mélanome ne modifie pas l’évolution de la grossesse et ne représente aucun risque pour l’enfant à naître. Pour les mélanomes épais, le risque de rechute ou de récidive est présent. Lorsque la découverte du mélanome est faite au premier trimestre, la décision d’interrompre la grossesse appartient à la patiente.

Il n’y a pas de modification du suivi du mélanome chez une patiente ayant eu un mélanome pendant une grossesse. Seul le stade de la maladie modifie le suivi.

 

 

Mélanome connu et traité avant une grossesse

Le mélanome est le cancer le plus fréquent chez les femmes âgées de 25 à 29 ans (1,2). Dès lors, avec le recul de l’âge de la maternité, la question du désir de grossesse chez nos patientes est inévitablement discutée. 

 

La grossesse n’est pas contre-indiquée en cas de mélanome localisé (T1a), car les rechutes sont exceptionnelles.

 

En cas de mélanome T2a ou T1b (c.-à-d. à partir d’un Breslow ³ 1mm ou en présence d’ulcération), un délai de 2 à 3 ans est conseillé qui correspond à la période durant laquelle le risque de récidive est le plus élevé. (5)

 

Pour les patientes de stade III et IV, la décision est plus complexe. Après le traitement d’un mélanome métastatique, la grossesse doit être déconseillée en raison du risque élevé de rechute. La grossesse n’augmente pas le risque de rechute, mais complique les choix thérapeutiques.

 

Le risque de transmission du mélanome de la mère à l’enfant est quasi nul. Il existe quelques rares cas de transmission directe du mélanome à l’enfant par voie transplacentaire en cas de métastases disséminées pendant une grossesse. La discussion doit considérer le risque élevé de métastases, la forte probabilité de décès et donc le risque que la maman ne voie pas son enfant grandir. Les décisions doivent être prises au cas par cas, en tenant compte de l’âge de la maman, de son état de santé, et du « support » familial, notamment pour la prise en charge de l’enfant. (7)

 

L’emploi des contraceptifs oraux et des hormones de substitution n’a pas démontré d’augmentation du risque de mélanome.  Ces médications ne sont donc pas contre-indiquées chez les femmes ayant un antécédent de mélanome localisé.

 

Surveillance d’une grossesse chez une femme antérieurement traitée pour un mélanome

Des examens cliniques réguliers doivent être réalisés tous les 3 à 6 mois selon le stade du mélanome. Il n’y a pas de modification du schéma de surveillance si la patiente est enceinte.

 

L’anamnèse détaillée cherchera à détecter d’éventuels symptômes en faveur de métastases viscérales et à recenser l’observation de nouvelles lésions ou la modification de certains naevus. L’examen clinique comprend un contrôle cutané complet avec un examen des naevus en dermoscopie, une inspection et une palpation de la cicatrice d’exérèse du mélanome et une palpation des aires ganglionnaires.

 

Toute anomalie doit susciter une consultation immédiate en oncologie ou en dermatologie.

Pendant la grossesse, le suivi dermatologique ne doit pas être intensifié, mais toute lésion suspecte doit conduire la patiente à consulter un dermatologue.

 

Conclusion :

La prise en charge thérapeutique du mélanome chez la femme enceinte est un challenge délicat à relever. Il nécessite la collaboration étroite du dermatologue, de l’oncologue, du chirurgien et de l’obstétricien pour assurer une prise en charge optimale du mélanome en préservant la grossesse autant que possible.

 

Aucun consensus n’existe concernant le délai à respecter pour une nouvelle grossesse en cas d’antécédent de mélanome ni par rapport au souhait de grossesse chez les patientes métastatiques. Chaque situation doit être discutée en équipe et avec la patiente et son entourage. A ce jour, aucun lien n’a été mis en évidence entre le mélanome et la grossesse.

Nous ne pouvons qu’encourager le dépistage chez les jeunes puisque le diagnostic précoce du mélanome représente notre seule arme thérapeutique contre ce cancer.

Une assistance paramédicale précieuse dans la prise en charge des patients atteints d’un mélanome : les coordinateurs de soins et les psychologues.

Claude Bertrand1, Karoline Amann1, Maud Colmant2

Clinique du Mélanome, Institut Roi Albert II, Coordination de soins1, Oncopsychologie2. Cliniques universitaires Saint-Luc

 

claude.bertrand@uclouvain.be

 

 

Depuis de nombreuses années, la Clinique du Mélanome propose aux patients une consultation multidisciplinaire lors de l’annonce du diagnostic. Le patient a alors l’occasion de rencontrer les médecins et les principaux paramédicaux intervenants dans la prise en charge de leur cancer. L’enquête mentionnée ci-dessus révèle que 97 % des patients considère cette consultation comme un réel avantage ; cette approche multidisciplinaire et intermétier rassure le patient et est garante d’une prise en charge globale, optimale et individualisée.

 

Afin de garantir une prise en charge de qualité optimale pour tous les patients, l’Institut Roi Albert II a créé une fonction pionnière en Belgique : coordonnateur de soins en oncologie (CSO). Elle ou il est bachelier en soins infirmiers ou détenteur d’un master en sciences biomédicales.

 

Le CSO est le contact non médical privilégié du patient et de sa famille. Il est un véritable fil conducteur tout au long de la trajectoire clinique du malade, depuis la mise au point diagnostique jusqu’à la surveillance après traitement. Il assure une parfaite coordination entre les différents médecins spécialistes et organise le « planning » des examens et des traitements afin d’optimiser les chances de rémission du patient. Disponible pour répondre à toutes les questions des patients, il est la personne clé pour faire le lien entre les différentes phases thérapeutiques et orienter le patient tout en s’assurant d’une bonne compréhension des situations.

 

Le CSO est présent dès la consultation où le diagnostic est annoncé, un moment particulièrement sensible et délicat. Il clarifie, lors d’entretiens ultérieurs plus détendus avec le patient et sa famille, les informations reçues ; il évalue la capacité à faire face à la maladie et les répercussions de celle-ci sur la vie quotidienne et le dirige, si besoin est, vers d’autres acteurs paramédicaux (psychologues, diététiciennes, assistantes sociales…) ou d’autres services (Fondation contre le cancer, Espace bien-être, etc.… )

 

Son rôle de coordination ne se limite pas à l’hôpital ; il établit aussi des contacts avec les patients lorsqu’ils sont à leur domicile et des contacts avec le médecin traitant et le médecin spécialiste référent afin d’optimaliser la prise en charge par une bonne transmission des informations.

 

Les CSO  travaillent également en étroite collaboration avec les coordonnateurs de recherche clinique médicale et sont responsables de collecter les données médicales pertinentes.

 

Un « planning » personnalisé de soins, établi et actualisé par les CSO, permet au patient d’adapter et d’individualiser son parcours. Ce « planning » comporte les différentes phases du traitement, donne un aperçu détaillé du suivi et précise les coordonnées des personnes de l’équipe soignante. Il s’agit d’un véritable calendrier opérationnel du parcours thérapeutique. Tout au long de ce trajet, parfois difficile, une réelle relation de confiance s’installe ; les patients savent que les CSO sont disponibles, joignables et à leur écoute. Cette relation avec le patient est fondamentale et sert de trait d’union entre tous les acteurs de la prise en charge pluridisciplinaire du cancer.

 

D’après une enquête[1] réalisée en 2010 au sein de la Clinique du Mélanome (n= 87 patients), 91 % de ceux-ci reprennent contact avec le ou la coordinatrice. Ce contact est estimé d’une grande aide par les patients et leur famille, car donnant un accès facile à un interlocuteur compétent capable à toute phase de la maladie de répondre aux  questions avec comme bénéfice, entre autres, de diminuer un stress face à certaines situations.

 

Un cancer peut bouleverser l’équilibre de la personne et entraîner des questionnements majeurs : projets futurs, relations sociales et familiales, image du corps, perspective de la mort…

 

L’équipe d’onco-psychologie est à la disposition des patients qui le souhaitent. Elle intervient également à la demande de l’équipe médicale ou des coordinateurs de soins lors de situations complexes comme chez les adolescents. En effet, l’adolescence est une période au cours de laquelle le jeune rencontre de grandes incertitudes et doit faire face à de nombreux changements. L’irruption d’une maladie grave comme le mélanome risque de perturber son développement : isolement social, investissement du corps, désorganisation familiale…


Le rôle des coordinateurs de recherche clinique dans les tumeurs cutanées y compris les mélanomes.

Karoline Amann, Jerome Degueldre, Fatima Hammouch, Philippe Manlow, Anne Moxhon

Clinique du Mélanome, Institut Roi Albert II, Coordination de recherche clinique médicale. Cliniques universitaires Saint-Luc

 

Les progrès thérapeutiques récents dans le mélanome sont dus à la collaboration étroite entre les médecins, les laboratoires de recherches fondamentales, cliniques et translationnelles et l’industrie pharmaceutique. Ces progrès ne seraient pas possibles sans le précieux concours des patients et de leurs familles. En participant à la recherche clinique, ils bénéficient d’un gain thérapeutique potentiel, mais, aussi ils permettent d’améliorer notre connaissance de la maladie et de ses traitements.

 

La réalisation des études cliniques est étroitement dépendante du dévouement quotidien des médecins cliniciens, mais aussi de professionnels dédiés à cette activité, nommément les coordinateurs de recherche clinique. Ces derniers ont pour rôle principal d’assurer la prise en charge et la coordination des différents examens ou traitements du patient selon les procédures décrites dans le protocole et ce en fonction du respect des bonnes pratiques cliniques ou GCP (Good Clinical Practice). Ils recueillent et transmettent ensuite les différents résultats ou observations requises au sponsor. Ils sont la personne pivot entre le patient, son oncologue, les différents services intervenant dans la prise en charge et les promoteurs du projet. L’Institut Roi Albert II a développé une structure de grande qualité permettant de mener à bien des études cliniques dites académiques c’est-à-dire non sponsorisées par l’industrie, mais aussi des études cliniques commanditées par les laboratoires pharmaceutiques.

 

Quatre coordinateurs de recherche clinique sont responsables du dynamisme de notre équipe au sein de la Clinique du Mélanome, chacun (e) avec ses compétences spécifiques. Notre expertise est principalement reconnue dans le domaine de l’immunothérapie du mélanome. La supervision est assurée par madame Anne Moxhon et les investigateurs responsables des projets cliniques. Vous pouvez contacter les coordinateurs au 02/764.54.27. Vous trouverez dans l’encadré ci-dessous la liste des études cliniques en cours au sein de la clinique du mélanome et des tumeurs cutanées. 

 

1.      Phase I/II study of therapeutic vaccination with escalating doses of TheravacÒ, a proteinic vector targeting dendritic cells coupled to a    melanoma antigen, in patients with advanced metastatic melanoma.  Sponsor : Institut Roi Albert II. Tous les patients HLA-A2 atteints d’un mélanome cutané exprimant la tyrosine sont éligibles.

 

2.      Phase I/II study of peptide vaccination associated with GM-CT-01, a galactomannan oligomer that inhibits galectin-3, in patients with advanced metastatic melanoma.  Sponsor : Institut Roi Albert II. Tous les patients HLA-A1 et/ou HLA-A2 atteints d’un mélanome exprimant MAGE-3 ou NA-17 sont éligibles.

 

3.      Phase I/II study of peptide vaccination associated with local injection of proinflammatory cytokines and local application of Imiquimod in patients with advanced metastatic melanoma.  Sponsor : Institut Roi Albert II. Tous les patients HLA-A1 et/ou HLA-A2 atteints d’un mélanome cutané avec des lésions superficielles exprimant MAGE-3 ou NA-17 sont éligibles.

 

4.      An open-label, multicenter expanded access study of RO5185426 in patients with BRAF V600E mutation – positive. Sponsor : Roche. Tous les patients atteints d’un mélanome cutané exprimant la mutation BRAF V600E sont éligibles.

 

5.      The TEAM trial (Tasigna efficacy in advanced melanoma): A randomized, phase III, open label, multi-center, two-arm study to compare the efficacy of Tasigna® versus dacarbazine (DTIC) in the treatment of patients with metastatic and/or inoperable melanoma harboring a c-Kit mutation.  Sponsor : Novartis. Tous les patients atteints d’un mélanome cutané exprimant la mutation BRAF V600E sont éligibles.

 

6.      A phase II, randomized, double-blind study of efficacy and safety of two dose levels of LDE225 in patients with locally advanced or metastatic basal cell carcinoma (BCC).  Sponsor : Novartis. Tous les patients atteints d’un carcinome basocellulaire cutané sont éligibles.

 

7.      LUC 09-002: the PASCE study : An open label multicentric phase II study of Panitumumab (Vectibix®) in cutaneous Squamous Cell Carcinoma (SCC).  Sponsor : Institut Roi Albert II. Tous les patients atteints d’un carcinome spinocellulaire cutané sont éligibles.

 

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