Prise en charge des cancers épithéliaux de l’ovaire

Prise en charge thérapeutique des stades avancés (Stades II à IV )

 

Le cancer ovarien reste une maladie souvent découverte à un stade avancé. Depuis de nombreuses années, l’importance d’une chirurgie la plus complète possible est bien établie. Cela explique l’augmentation progressive de l’agressivité chirurgicale pour atteindre cet objectif et, en corollaire, l’augmentation des complications postopératoires. Les travaux de Griffiths dès 1975 plaidaient déjà en faveur d’une chirurgie la plus complète possible. Compte tenu des possibilités de la chirurgie gynécologique et de la réanimation postchirurgicale de l’époque, l’objectif de la « chirurgie optimale » était fixé à un résidu inférieur à 2 centimètres. Dès ce moment, il était devenu clair qu’une chirurgie laissant en place un résidu significatif est une chirurgie inutile, donc nuisible. Par la suite, de nombreuses publications rétrospectives ont démontré que la taille du résidu tumoral en fin d’intervention était inversement corrélée à la survie sans maladie (DFS : Disease-Free Survival) et à la survie globale (OS pour Overall Survival),. Dans les décennies qui ont suivies, l’objectif d’une chirurgie optimale a progressivement été défini comme une résection complète ne laissant en place aucun résidu macroscopique.^- . Se sont dès lors développées des chirurgies supra radicales ne se limitant plus, comme à l’origine, à traiter les lésions pelviennes. Les oncogynécologues sont intervenus en dehors du pelvis, réalisant des gestes de péritonectomies étendues (coupoles diaphragmatiques, gouttières pariétocoliques… Figure 3) et des sacrifices viscéraux (splénectomie, colectomie partielle, résection intestinale…) afin d’obtenir la « sacro-sainte » absence de résidu tumoral en fin d’intervention. Les équipes pionnières sont celles de D. Chi au Memorial Sloan-Kettering Cancer Center à New York et de Bristow au Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center à Baltimore. En Europe, l’équipe allemande de A. Dubois et les centres anticancéreux français (D. Querleu, P. Morice, E Leblanc…) ont également appliqué ces principes.

L’augmentation de l’agressivité de la chirurgie s’est accompagnée d’une augmentation des complications dans des proportions raisonnables grâce aux progrès des techniques chirurgicales et de la prise en charge périopératoire anesthésique et dans les unités de soins intensifs.

Cette évolution a été rendue possible par les progrès de la chirurgie viscérale qui ont montré que la carcinose péritonéale était une maladie curable à condition de réséquer la totalité de la maladie macroscopiquement visible, et que cette résection était techniquement possible dans tous les secteurs de l’abdomen Le défi aujourd’hui est d’évaluer en préopératoire la faisabilité d’une chirurgie afin de ne plus avoir à réaliser de laparotomie blanche. La coelioscopie est un outil très utile pour réaliser cette évaluation avec une morbidité tout à fait acceptable, l’imagerie préopératoire étant généralement incomplète quant à la prédiction de l’importance de la carcinose péritonéale. Afin de standardiser l’exploration péritonéale, indispensable à toute chirurgie complète, des scores d’évaluation de la carcinose, plus reproductibles et plus objectifs ont été mis au point, avec principalement le « peritoneal carcinomatosis index (P.C.I.) » de Sugarbaker (Figure 4). Ceci permet d’éviter que les chirurgiens ne classent abusivement une patiente comme ne pouvant bénéficier d’une chirurgie complète (maladie irrésécable) s’ils ne possèdent pas les compétences requises pour pratiquer une chirurgie supraradicale.

 

 

La chirurgie après chimiothérapie néoadjuvante

 

Parallèlement à cette évolution chirurgicale agressive, le concept de chimiothérapie première, appelée « chimiothérapie néoadjuvante », qui place la chirurgie après la chimiothérapie a été appliqué à la prise en charge thérapeutique du cancer de l’ovaire. L’époque de la laparotomie exploratrice a mis en lumière le fait qu’un grand nombre de cas est jugé « non opérable » soit pour des raisons techniques soit pour des raisons d’adéquation entre la lourdeur du geste et l’état de la patiente, et, plus récemment, a démontré qu’une chirurgie macroscopiquement insuffisante est une chirurgie inutile. L’introduction des sels de platine puis des taxanes a radicalement modifié la donne, avec des réponses parfois brillantes dans des cas jugés inopérables, au point de reconsidérer secondairement l’indication opératoire. À l’opposé, il devenait clair que les cas réfractaires – c’est-à-dire évoluant sous chimiothérapie – étaient inéluctablement destinés à évoluer défavorablement. L’évolution logique des idées a donc amené à entreprendre dans ces cas une chimiothérapie première, tenter une chirurgie en cas de réponse, ou renoncer en l’absence de réponse. L’application de la « chimiothérapie néoadjuvante » au cancer de l’ovaire était née. Pour garder les bénéfices du traitement adjuvant, cette chirurgie curatrice était logiquement placée au milieu du temps chimiothérapique, après 3 cures sur 6, et a donc été baptisée « chirurgie d’intervalle ».

Les résultats de cette stratégie chez des patientes initialement irrésécables ont montré une augmentation de la DFS et de l’OS lorsque la chimiothérapie avait permis de réaliser secondairement une chirurgie complète.

Une méta-analyse ultérieure viendra perturber quelque peu l’optimisme. En effet, une compilation de publications par l’équipe de Bristow en 2006 a conclu que chaque cycle supplémentaire au-delà de 3 cycles de chimiothérapie était associé à une diminution de la survie médiane de 4,1 mois, suggérant un avantage à programmer la chirurgie le plus tôt possible.

Afin de répondre définitivement à cette question, une étude prospective randomisée a été entreprise par l’EORTC (European Organisation for Research and Treatment of Cancer). Elle a enrôlé 718 patientes atteintes de cancers ovariens à des stades avancés (61 % de patientes avec des métastases de plus de 10 cm) et montré qu’un résidu tumoral inférieur à 1 cm était obtenu dans 42 % des cas après chirurgie première et dans 80 % des cas en cas de chirurgie d’intervalle. Dans les deux groupes, la survie sans récidive est la même, mais les patientes semblent présenter moins de complications postopératoires en cas de chimiothérapie néoadjuvante. La chirurgie première reste un standard pour des patientes sélectionnées, soit en fonction de leurs critères, 50 % des stades IIIC/IV. Dans cette étude les patientes d’évidence opérables n’ont pas été incluses ce qui a pu avoir un impact sur le pourcentage global de complications postopératoires. La chimiothérapie néoadjuvante est une proposition recevable chez des patientes sélectionnées en fonction d’une part de leur état général et d’autre part de l’extension de leur maladie.

Dans tous les cas quelques soit le timing de la prise en charge, l’économie d’une chirurgie complète ne peut être faite, une chirurgie laissant des résidus en place est une chirurgie inutile.

Les résultats obtenus lorsque la chirurgie est réalisée systématiquement après 6 cures ne sont pas moins satisfaisants qu’après chirurgie d’intervalle. C’est aussi l’expérience de l’Institut Bergonié. Le seul inconvénient d’attendre 6 cycles est la grande fréquence des chimiothérapies adjuvantes de complément justifiées par un reliquat macroscopique ou microscopique, qui conduit à un nombre total de cycles de chimiothérapie supérieur sans qu’il n’ait jamais été démontré que l’augmentation du nombre de cycles entraîne un bénéfice en survie. L’avantage est que l’organisation de la chirurgie est plus aisée. La chirurgie après 6 cycles s’impose également quand la réponse après 3 cycles apparaît insuffisante ; ces cas sont de moins bon pronostic, mais peuvent encore bénéficier d’un temps chirurgical après un nombre supérieur de cycles.

 

 

Chimiothérapie des cancers ovariens épithéliaux

 

La chimiothérapie adjuvante suit la chirurgie première de cytoréduction et est indiquée à partir du stade IC ou dans les grade G3 en cas d’histologie particulière de mauvais pronostic (ex. : cancers à cellules claires).

Qu’elle soit adjuvante ou néoadjuvante (vide supra), la chimiothérapie reconnue est une association de carboplatine et de paclitaxel donnés toutes les 3 semaines à six reprises. De nombreux essais cliniques ont été réalisés et aucune autre combinaison ne semble être plus efficace que cette dernière. Les Japonais ont montré l’année passée que l’administration hebdomadaire du paclitaxel était plus efficace que son administration toutes les 3 semaines, et ce malgré une toxicité hématologique plus importante et une dose-intensité moins bonne.

 

La plupart des patientes connaissent une récidive de la maladie endéans les deux ans qui suivent le diagnostic. Selon l’intervalle de temps écoulé entre le traitement de première ligne (moins ou plus de six mois) et la récidive, une distinction est faite entre patientes dont la rechute est probablement sensible ou non aux sels de platine. Les premières sont candidates à une chimiothérapie de deuxième ligne à base de dérivés du platine, les secondes à une monochimiothérapie, par exemple avec une doxorubicine pégylée.

L’arrivée en oncologie médicale des thérapies moléculaires ciblées n’a pas encore connu de succès significatifs dans le traitement du cancer de l’ovaire avancé. Aujourd’hui, deux traitements permettent d’améliorer modestement la survie sans progression des patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire : le bevacizumab et l’olaparib. Le bevacizumab est un anticorps monoclonal dirigé contre le VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor), administré par voie intraveineuse. L’olaparib  est un inhibiteur de la poly (ADP-ribose)polymérase administré per os. Aucune amélioration sur la survie globale (OS) n’est actuellement documentée.

 

De nombreux protocoles de recherche concernant les thérapies ciblées dans l’ovaire, sont en cours au Centre du Cancer des Cliniques universitaires Saint-Luc : Etude Morphotek (Morab 003-004)«  A Randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3 study to assess the efficacy and safety of weekly Farletuzumab (MORAb-003) in combination with carboplatin and taxane in subjects with Platinum-sensitive Ovarian Cancer in First Relapse.) ; Etude Amgen (20090155) : A Phase 1b Open-Label, Multi-Center Study of

AMG 386 in Combination With Paclitaxel and Carboplatin in Subjects With

High-Risk Stage I and Stages II-IV Epithelial Ovarian, Primary Peritoneal or Fallopian Tube Cancers;  Etude Bayer (12007): A double-blind, randomized phase II study evaluating the efficacy and safety of Sorafenib compared to placebo in ovarian epithelial cancer or primary peritoneal cancer patients who have achieved a complete clinical response after standard platinum/taxane containing chemotherapy; Etude Biogen (206OC202): A phase 1/3, open-label, adaptative, randomized study of liposomal doxorubicin with or without M200 (Volociximab) for the treatment of subjects with advanced epithelial ovarian cancer or primary peritoneal cancer that have relapsed after prior therapy with a platinum/taxane based chemotherapy, etc.)

 

Place de la CHIP dans les carcinoses péritonéales d’origine ovarienne

 

La chimiothérapie hyperthermie intra péritonéale ou CHIP combine deux effets cytotoxiques (la chimiothérapie et la chaleur, 42 °C). Elle est appliquée directement dans la cavité péritonéale en fin de chirurgie de cytoréduction afin de compléter le traitement macroscopiquement complet par une destruction des cellules résiduelles. Encouragés par les excellents résultats de la CHIP à l’oxaliplatine dans les carcinomatoses péritonéales d’origine colique, pour lesquelles la guérison peut être obtenue chez des patients encore condamnés il y a quelques années (vide Newsletter du Centre du cancer # 6, juin 2008, pp 28-33), des essais de CHIP dans les carcinoses péritonéales d’origines ovarienne ont été réalisés, avec du Cisplatine plus efficace dans les cancers ovariens. Les résultats sont variables d’une série à l’autre ; de gros problèmes de toxicité rénale entre autres sont apparus rapidement. Il n’existe donc pas encore d’indication reconnue en dehors d’essai clinique, nombreux en France.

Un essai français en cours, “CHIPASTIN”, prévoit une chirurgie avec chimiohyperthermie intrapéritonéale après 6 cycles de chimiothérapie suivie de bevacizumab. Cet essai est le premier à utiliser ensemble deux potentiels progrès de ces dernières années : la chimiohyperthermie intrapéritonéale et l’utilisation d’antiangiogéniques.

 

 

Conclusions :

 

Le cancer de l’ovaire est une maladie rare de pronostic réservé encore aujourd’hui. Il est le plus souvent diagnostiqué à des stades avancés. La chirurgie de cytoréduction complète est la pierre angulaire du traitement quelques soit le stade de la maladie. Les stades précoces ont un bon pronostic, pour autant qu’une chirurgie de (re)staging complète soit réalisée. Aux stades avancés, la chirurgie première reste préférable si possible. La chimiothérapie néoadjuvante est une option pour les patientes irrésécables initialement, avec la possibilité validée de réaliser une chirurgie à la fin du traitement sans altérations du pronostic par rapport à une chirurgie d’intervalle. La CHIP est encore en voie d’évaluation dans les carcinoses péritonéales d’origine ovarienne. Une prise en charge multidisciplinaire est indispensable pour offrir le meilleur plan de traitement possible à nos patientes, tant pour la chirurgie (oncogynécologues et chirurgiens de l’abdomen) que pour les traitements adjuvants (oncologues médicaux, gynécologues, anatomopathologiste, radiologue, médecin généraliste…)

Actualités dans le cancer de l’endomètre

J. SQUIFFLET¹, M. LUYCKX ¹, J.F. BAURAIN ²,  P. SCALLIET ³

Centre du Cancer. Groupe multidisciplinaire d’onco-gynécologie pelvienne. Services de Gynécologie et d’Andrologie¹, d’Oncologie médicale² et de Radiothérapie Oncologique³. Cliniques universitaires Saint-Luc.

 

jean-luc.squifflet@uclouvain.be

 

À la différence du cancer du col de l’utérus et de l’ovaire, le cancer de l’endomètre est symptomatique à un stade précoce. En conséquence, nonante pour cent des cancers de l’endomètre diagnostiqués sont localisés au seul utérus (stade I). C’est pour cette raison qu’un dépistage du cancer de l’endomètre chez les patientes n’ayant pas de facteurs de risque n’est pas recommandé.

 

Le cancer de l’endomètre prend naissance au niveau de la cavité utérine, le corps de l’utérus, et peut s’étendre par proximité au niveau des annexes, au niveau du col de l’utérus et du vagin. Il existe également des voies de drainage lymphatique vers les ganglions pelviens et lomboaortiques.

 

Les principaux sites de récidive locorégionale sont le vagin et les ganglions. Les métastases à distance sont ganglionnaires (para-aortiques, médiastinales [ganglion de Troisier]) et pulmonaires.

 

Les principaux facteurs de risque du cancer de l’endomètre sont liés à une exposition excessive aux oestrogènes sans contrebalance progestinique adéquate ; ils comprennent le diabète de type 2, l’obésité et l’hypertension. La nulliparité, l’anovulation chronique et un traitement par tamoxifène peuvent également majorer le risque.

 

Mise au point diagnostique

 

Toute perte de sang par voie vaginale à la ménopause, quelles que soient son importance et sa durée, nécessite une mise au point approfondie pour exclure une pathologie endométriale. Un saignement utérin anormal est le symptôme cardinal du cancer de l’endomètre et survient dans 90 % des cas. L’anamnèse doit faire rechercher des antécédents personnels et familiaux pouvant laisser suspecter un syndrome de Lynch (hereditary nonpolyposis colon cancer, HNPCC). Il faut évaluer les comorbidités de la patiente qui sont fréquentes étant donné les facteurs de risque.

 

Après exclusion de pathologies vaginales et cervicales, l’exploration de la cavité utérine sera réalisée soit par échographie, hystérosonographie (injection de quelques cc de liquide en intracavitaire pour améliorer le contraste et la fiabilité de l’échographie), une hystéroscopie en consultation et, dans le cadre d’une néoplasie endométriale suspecte une résonance magnétique nucléaire pour évaluer l’infiltration du myomètre.

Lorsque des lésions à distance sont suspectées, un CT-scan thoracoabdominal peut être réalisé avec, en option, un PET-scan et le dosage du CA 125.

L’hystéroscopie est l’examen de référence pour exclure une néoplasie endométriale. En cas de présence de celle-ci, elle permet d’évaluer l’importance de la lésion au sein de la cavité utérine et son extension au niveau du col de l’utérus. Elle permet aussi la réalisation d’une biopsie orientée.

D’un point de vue histologique, deux types d’adénocarcinome sont distingués :

·         Les types I, les plus fréquents (80 %), sont les adénocarcinomes endométrioïdes, liés à l’exposition aux oestrogènes. Des grades de différenciation sont définis : grade 1 : moins de 5 % du contingent indifférencié ; grade 2 : 6 à 50 % du contingent indifférencié ; grade 3 : plus de 50 % du contingent indifférencié. Les types bien différenciés ont un faible potentiel métastatique et sont guérissables.

·         Le type II, indépendant des oestrogènes, comprend les adénocarcinomes à cellules claires, les adénocarcinomes séreux papillaires et les carcinosarcomes. Ils envahissent plus fréquemment le myomètre, les ganglions et essaiment souvent à distance.

 

Stadification 

 

La stadification du cancer de l’endomètre est établie chirurgicalement !

Récemment, la Fédération Internationale de Gynécologie Obstétrique (FIGO) a établi une nouvelle stadification du cancer de l’endomètre (stadification de 2009) (Tableau I).

 

Les principaux facteurs pronostiques du cancer de l’endomètre sont donc le stade (extension locorégionale et à distance), l’infiltration du myomètre, le type histologique et le grade de différenciation. Les stades I représentent 90 % des cancers de l’endomètre.

Deux facteurs sont importants pour évaluer le risque d’extension locorégionale, principalement le risque d’envahissement ganglionnaire : l’infiltration du myomètre et le grade histologique. (Figures 1 et 2)

Même si l’infiltration du myomètre peut être évaluée par la résonance magnétique nucléaire, voire par l’échographie, et que le grade histologique est déterminé par la biopsie, il existe dans 20 à 25 % des cas une sur- ou une sous-évaluation de ces facteurs de risque lorsque l’on compare l’évaluation préopératoire et l’évaluation anatomopathologique définitive.

Dans les stades I de type histologique I, c’est sur la base de l’infiltration myométriale et du grade histologique que trois catégories de patientes sont établies :

Risque faible d’envahissement ganglionnaire : les grades histologiques 1 ou 2 avec une infiltration superficielle du myomètre (FIGO Ia).

• Risque intermédiaire : les grades histologiques 3 associés à une infiltration superficielle du myomètre ou les grades histologiques 1 ou 2 associés à une infiltration de plus de la moitié du myomètre (FIGO Ib).
• Risque élevé : association d’une infiltration de plus de 50 % du myomètre avec un grade histologique 3.

C’est sur base de ces facteurs de risque qu’une lymphadénectomie pelvienne et/ou lomboaortique peut être réalisée pendant l’hystérectomie. (Figure 3)

Les types histologiques II dans tous les cas sont à risque élevé.

 

Traitement

 

Stade I

C’est en fonction des facteurs de risque que sera déterminée la proposition thérapeutique chirurgicale, en particulier l’indication d’une lymphadénectomie. (Figure 4)

En effet, le traitement chirurgical standard est une hystérectomie totale avec annexectomie bilatérale et cytologie du liquide péritonéal présent ou de lavage. La voie d’abord recommandée est la coelioscopie ou une voie combinée coeliovaginale.

En option, une laparotomie est proposée en vue d’éviter un morcellement lorsque la pièce d’hystérectomie est volumineuse (fibrome associé) ou devant la présence de métastases ganglionnaires évidentes (bulky nodes).

Chez les patientes à comorbidité élevée, une hystérectomie vaginale pourra être discutée.

 

La lymphadénectomie n’est pas recommandée lorsque la patiente présente un risque faible, la probabilité d’envahissement ganglionnaire est excessivement rare.

Dans le risque intermédiaire aussi une lymphadénectomie systématique n’est pas recommandée. En effet, l’étude « ASTEC » qui a comparé la réalisation d’une lymphadénectomie systématique à l’absence de lymphadénectomie  n’a pas pu mettre en évidence de différence en terme de survie entre les deux approches. (1) L’utilité et la fiabilité du ganglion sentinelle dans ce groupe de patientes est en cours d’évaluation.

Lorsque la patiente présente un risque élevé, une lymphadénectomie lomboaortique iliaque commune et pelvienne peut être proposée dans l’optique de préciser au mieux le traitement adjuvant nécessaire chez ces patientes, étant donné le haut risque de récidive locorégionale et le moins bon pronostic de ces néoplasies.

Une étude de cohorte bicentrique (Todo et al , Lancet 2010)  a mis en évidence une survie améliorée par la réalisation d’une lymphadénectomie lomboaortique et pelvienne comparée à une lymphadénectomie pelvienne seule. Toutefois, une chimiothérapie adjuvante a été plus fréquemment administrée dans le groupe ayant bénéficié d’une lymphadénectomie lomboaortique. (2)

Il semble donc que la réalisation d’un geste chirurgical plus radical chez les patientes à haut risque présente un bénéfice de survie pour autant que la patiente puisse bénéficier d’une chimiothérapie adjuvante. La lymphadénectomie seule n’a, en effet, pas prouvé de bénéfice en terme de survie. Cette notion est importante pour des patientes présentant des comorbidités élevées et parfois un âge avancé. Il existe des « surprises » entre les facteurs pronostiques évalués avant et après chirurgie (grade histologique et invasion myométriale). Ceci signifie que chez 20 - 25 % des patientes il y a des sur ou sous évaluations des facteurs de risque d’envahissement ganglionnaire. Ceci impose parfois de réaliser une lymphadénectomie dans un deuxième temps chirurgical sur base du résultat histologique définitif alors que les examens préopératoires ne laissaient pas suspecter un risque significatif d’envahissement ganglionnaire.

 

 Cinq pour cent des patientes connaissent des évolutions à distance (extrapelviennes) et 5 à 10 % des patientes, même dans les groupes à risque faible, sont à risque de récidive locorégionale, principalement vaginale. Pour cette raison, de multiples études (PORTEC) ont comparé l’efficacité de la radiothérapie ou de la curiethérapie adjuvantes à un suivi simple. Malheureusement, si les traitements radiothérapiques adjuvants permettent de diminuer le risque de récidive locorégionale, ils ont peu d’influence sur la survie de ces patientes (étude PORTEC 1).(3)

 

Les types histologiques II (carcinome séreux à cellules claires et carcinosarcome), de pronostic nettement plus péjoratif, représentent une minorité des cas. Ils nécessitent une chirurgie de stadification qui peut s’apparenter à la chirurgie ovarienne. L’association d’un traitement adjuvant est dès lors plus fréquente.

 

Stades II

Dans les stades II, après la réalisation d’une hystérectomie totale élargie et d’une lymphadénectomie pelvienne et lomboaortique, une radiothérapie est recommandée.

 

Stades III

L’indication d’une chimiothérapie est discutée dans les stades III en fonction de la stadification chirurgicale. La chimiothérapie adjuvante devra être réalisée après la chirurgie et avant la radiothérapie. Plusieurs protocoles sont utilisés : associations de cisplatine et doxorubicine, ou carboplatine et paclitaxel. Les anthracyclines sont préférées dans les sarcomes.

Il n’y a pas d’indication d’hormonothérapie adjuvante dans le cancer de l’endomètre à l’heure actuelle.

 

Stage IV et maladie métastatique

En présence d’une maladie métastatique d’emblée, un traitement de chimiothérapie sera débuté. Si une réponse est objectivée, une chirurgie de débulking ou à visée de contrôle local pourra être discutée en consultation multidisciplinaire (hystérectomie pour réduire les pertes de sang). Des réponses durables et des survies de plusieurs années à ce stade sont rares, mais pas exceptionnelles.

 

Follow-up

 

La surveillance et le suivi de ces patientes sont importants d’un point de vue locorégional, car, en l’absence de traitement adjuvant antérieur, une part importante des patientes qui récidivent localement (principalement au niveau du vagin) peuvent bénéficier d’une chirurgie ou d’une radiothérapie dite de rattrapage (études PORTEC). Néanmoins, aucune étude n’a prouvé un impact positif sur la survie de ces patientes. Près d’une patiente sur deux récidive en extrapelvien et donc n’est plus curable. Par contre pour les patientes jeunes sans traitement adjuvant de type radiothérapie le risque de récidive locale est de 5 à 10 % et un contrôle de la maladie peut être espéré après récidive dans plus ou moins 60 % des cas (PORTEC 1). Le site le plus fréquent de récidive est le dôme vaginal.

Les propositions de suivi sont donc :

• un examen vaginal tous les 3 à 4 mois la première année puis tous les 6 mois pendant 3 ans et ensuite annuellement.
• un examen cytologique tous les 6 mois du dôme vaginal pendant 3 ans puis annuellement. Ces frottis ne rentrent pas dans des critères définis de remboursement.
• Proposition de dépistage génétique chez les patientes jeunes ou avec antécédents familiaux faisant suspecter un syndrome de Lynch.
• En option : imagerie type CT-Scanner ou IRM pelvienne tous les 6 mois pendant 3 ans.
• En cas de symptomes type douleur abdominale ou thoracique ou perte de sang : imagerie et CA 125.

 

 

Conclusions :

 

Le cancer de l’endomètre est un cancer curable dans la majorité des cas, principalement en raison du  diagnostic précoce qu’entraîne sa symptomatologie.

Il ne faut jamais banaliser des pertes de sang vaginales chez une patiente de plus de 50 ans.

Dans la majorité des cas, la réalisation d’une hystérectomie avec annexectomie bilatérale par endoscopie suffit.

En cas de suspicion avérée ou de facteur de risque d’envahissement ganglionnaire, une chirurgie de stadification plus complète de type lymphadénectomie devra être réalisée pour décider de l’indication et du type de traitement adjuvant chez les patientes de moins bon pronostic.

Étant donné la divergence des critères anatomiques de stadification parfois observée entre le bilan préopératoire et les résultats histologiques définitifs, un certain nombre de patientes devra bénéficier d’une chirurgie en deux temps. 

Vaccination contre le cancer du col de l’utérus : mythe et réalité

J. SQUIFFLET

Centre du Cancer. Groupe multidisciplinaire d’onco-gynécologie pelvienne. Service de Gynécologie et d’Andrologie. Cliniques universitaires Saint-Luc.

 

jean-luc.squifflet@uclouvain.be

 

 

Le modèle de vaccination prophylactique en cancérologie est l’hépatite B. La vaccination diminue la fréquence de l’infection virale et par là même prévient un grand nombre d'hépatomes ! Pour ce qui est du cancer du col de l’utérus, il aura fallu attendre les années 70’ pour identifier le « Human Papilloma Virus (HPV) » et comprendre son rôle dans l’oncogenèse de cette tumeur (Prix Nobel de médecine 2008 à Harald zur Hausen). Près de 20 ans plus tard, la mise au point de vaccins permet la réalisation des premières études de prévention de l’infection virale et du développement de lésions dysplasiques du col de l’utérus.

L’HPV, virus à ADN, est un membre de la famille des Papillomaviridae. Il en existe plus de 130 dont environ 40 infectent la région génitale. Ce sont des virus nus comportant une capside isocaédrique, formée de 72 capsomères. Le génome se présente sous forme d’ADN bicaténaire circulaire dont un seul brin est codant. Il code 9 protéines parmi lesquelles L1 et L2 forment la capside protéique tandis que E6 et E7 sont impliquées dans la transformation maligne des cellules épithéliales (Figure 1).

Deux vaccins ont été produits à partir de protéines de capside L1 recombinante formant une pseudoparticule :

• le Gardasil, vaccin quadrivalent, dirigé contre les HPV 16, 18, 6 et 11
• le Cervarix, vaccin bivalent, dirigé contre les HPV 16 et 18.

 

Les vaccins ne contiennent pas d’ADN viral, ne sont pas des virus vivants et sont dès lors non infectieux. Ils associent des pseudoparticules virales à un adjuvant chargé d’amplifier la réponse immunitaire et le développement d’une protection contre l’infection. La vaccination induit la production de hauts titres d’anticorps neutralisants contre des épitopes conformationnels de la protéine de capside L1 de l’HPV, titres plus élevés que ceux retrouvés après une infection naturelle. Ces anticorps transsudent du sang vers le mucus cervicovaginal à travers la muqueuse du col de l’utérus et la neutralisation des particules virales au niveau du col évite l’infection de l’épithélium cervical et des cellules basales de l’épithélium de revêtement malpighien.

Une infection naturelle par HPV sur deux engendre une production d’anticorps spécifiques. Toutefois, les patientes séropositives ne sont pas protégées contre le risque d’une réinfection par le même type d’HPV. Ceci signifie que les anticorps circulants, issus d’une infection naturelle, n’atteignent pas, dans la majorité des cas, un niveau protecteur contre une nouvelle infection.

 

Dans une étude comparant les réponses immunitaires engendrées par les deux vaccins, le taux d’anticorps circulant sérique induit par le Cervarix  est plus important que celui induit par le Gardasil. Cette particularité semble liée à l’adjuvant spécifique du vaccin bivalent, un mucopolysaccharide ASO4, alors que le vaccin quadrivalent ne contient que du sel d’aluminium classique.

 

Infection naturelle par HPV 

 

Parmi tous les papillomavirus décrits, une bonne vingtaine sont définis comme oncogènes, c’est-à-dire pourvus d’un tropisme pour les muqueuses génitales et à même d’engendrer une dysplasie de haut grade voire une lésion cancéreuse du col de l’utérus. Ils sont appelés HPV à haut risque ou HPV oncogène.

Les HPV à haut risque ou oncogènes les plus fréquents sont l’HPV 16, 18, 31, 33 et 45. Ensemble, les HPV 16 et 18 sont responsables de près de 70 % des cas de cancer du col.

Les HPV à bas risque ou HPV non oncogène, principalement les HPV 6 et 11, sont responsables de 90 % des condylomes. Ils ne sont pas associés à une dégénérescence néoplasique.

L’infection par HPV génital est probablement l’infection sexuellement transmissible la plus répandue. La plupart de ces infections sont asymptomatiques et d’une durée moyenne de 12 à 18 mois. On note néanmoins une extrême variabilité de l’infection qui peut durer de 6 mois à plus de 10 ans. C’est la persistance de l’HPV qui peut entraîner l’apparition de dysplasie de haut grade (anciennement déclarée CIN II-CIN III) et ensuite le développement d’une lésion infiltrante. La persistance d’une infection par HPV est favorisée notamment par le tabagisme et l’immunodépression (acquise, type HIV ou induite, type greffe d’organes).

Un simple contact direct des muqueuses suffit à la transmission de l’HPV, raison pour laquelle l’acquisition de celui-ci se fait extrêmement rapidement après les premiers rapports. On estime que 50 % des jeunes filles ont été en contact au moins une fois avec un HPV oncogène dans les 3 ans suivant le début de l’activité sexuelle. Heureusement, la plupart de ces infections vont disparaître spontanément ; en revanche, la persistance de l’infection par HPV est à l’origine du développement d’une lésion cancéreuse du col de l’utérus. En effet, près de 100 % des lésions invasives du col de l’utérus sont liées à l’HPV. Nonante pour cent des lésions anales infiltrantes sont également liées à l’HPV contre seulement 50 % des lésions vaginales et vulvaires.

L’utilisation systématique des préservatifs offre une diminution du risque de transmission de l’HPV. Néanmoins, elle n’offre pas une protection parfaite.

 

Oncogenèse 

 

Les HPV pénètrent les épithéliums cutanés ou muqueux à la faveur de microlésions et infectent les cellules basales. L’infection peut évoluer selon deux modes : élimination du virus ou latence. Alors que la majorité des infections par HPV disparaît dans les deux ans, c’est la persistance de l’infection qui est à l’origine du développement des dysplasies. 80 % des infections par HPV oncogènes sont asymptomatiques, seuls 3 à 5 % des patientes infectées vont développer une dysplasie de haut grade (Figures 2 et 3). Nombre des dysplasies de haut grade se transformeront en une lésion cancéreuse, mais une partie significative (30 à 50 %) de ces lésions peut également régresser. L’âge, le tabagisme ou l’immunodépression sont des facteurs importants qui peuvent influencer ce risque. En effet, plus jeune est la patiente, plus grande est la probabilité de régression des lésions de haut grade. A l’inverse, si la probabilité d’acquisition de l’HPV est moins importante après 45 ans, en revanche, sa persistance plus fréquente expose à un risque plus important de dysplasie de haut grade. C’est en effet la persistance du virus sous forme intégrée au génome cellulaire qui entraîne l’apparition des lésions précancéreuses ou cancéreuses. Le mécanisme en est la délétion du gène E2 et l’hyperproduction des gènes E6 et E7 qui interfèrent avec les protéines de régulation du cycle cellulaire p53 et pRb.

L’examen cytologique est toujours l’examen de référence pour le diagnostic d’une lésion dysplasique de haut grade. L’examen cytologique est toutefois moins sensible que le typage HPV dans la mise en évidence d’une dysplasie. La recherche d’ADN viral est elle moins spécifique surtout dans une population jeune (avant 30/35 ans). Néanmoins, la présence d’ARN messager des protéines E6 et E7 impliquées dans le processus d’oncogenèse apparaît comme un critère prometteur de diagnostic spécifique d’une dysplasie de haut grade. Son évaluation est en cours.

Le traitement de référence des dysplasies de haut grade reste la conisation, même si une abstention thérapeutique avec surveillance peut être proposée chez les patientes jeunes (< 25 ans). Plusieurs études évaluent l’efficacité d’un traitement antiviral local, voire des vaccins thérapeutiques, sur ces dysplasies de haut grade. L’évaluation est rendue difficile par la régression spontanée d’une part importante de ces lésions.

En résumé, le cancer du col est la conséquence rare d’une infection fréquente.

 

Données cliniques de l’efficacité des vaccins 

 

L’efficacité clinique des deux vaccins a été démontrée par des études randomisées en double aveugle chez des patientes âgées de 15 à 25-26 ans. (1,2,5). Pour la prévention des dysplasies de haut grade (CIN II et CIN III) liées aux HPV 16 et 18, elle a été supérieure à 95 %. Par contre, chez les patientes qui, au moment de la vaccination, étaient infectées par l’HPV 16 et 18 (prélèvement d’ADN viral au niveau du col positif), le vaccin n’a été d’aucune efficacité. On en déduit que le vaccin prévient une infection par HPV, mais n’a aucune efficacité curative une fois l’HPV présent. Fait important, dans un groupe de patientes dont le suivi remonte à près de 9 ans, on a observé la persistance d’une efficacité dans la prévention des dysplasies de haut grade liées à l’HPV 16 et 18 (données concernant le vaccin bivalent).

L’efficacité la plus grande et la plus rapidement mise en évidence a été observée chez des patientes dites « naïves », c’est-à-dire ayant un prélèvement HPV ADN négatif à l’inclusion et une absence d’anticorps sérique. Dans cette population, une diminution de près de 90 % des dysplasies de haut grade a été mise en évidence, et ce, quel que soit l’HPV lié aux dysplasies.

Dans une population tout venant, toujours entre 15 et 25 ans, le bénéfice de la vaccination documenté à 4 ans est moins important. La population « tout-venant » des études FUTURE (Gardasil) et PATRICIA (Cervarix) regroupe des patientes naïves, mais également des patientes chez lesquelles une infection ancienne (séropositives et HPV DNA négatives) ou une infection aiguë (HPV DNA positives) étaient documentées. La vaccination n’influence pas l’infection HPV présente, mais octroie une protection contre une future infection (HPV16-HPV18). Sachant que la durée moyenne d’une infection est de 18 mois (clearance de 80 % des infections par HPV après 2 ans), ceci impose de suivre les patientes vaccinées et non vaccinées plus longtemps pour pouvoir observer une différence significative dans le nombre de dysplasies de haut grade entre les deux groupes. Le bénéfice observé de la vaccination mettra donc plus de temps à être objectivé. Le bénéfice de la vaccination est plus rapidement observé et plus important chez les patientes naïves. En effet, il faut attendre plus longtemps pour objectiver un bénéfice (diminution de 30 à 40 % des dysplasies de haut grade CIN II-CIN III, quel que soit le type d’HPV) dans une population « tout-venant ». Répétons-le, cette différence d’efficacité s’explique par le fait qu’il faut attendre l’élimination spontanée des HPV dans le groupe vacciné, lorsque celui-ci était présent lors de la vaccination.

Ce sont donc les patientes dites naïves qui bénéficient le plus d’une vaccination et le plus rapidement (1-2).

 

Une protection croisée contre les infections et les lésions cervicales prénéoplasiques causées par des HPV oncogènes non repris dans le vaccin bivalent a également été observée. (4) Il existe une protection contre les lésions de CIN II induite par 12 autres HPV oncogènes non représentés dans le vaccin (HPV 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 et 68) de 37.4 % avec un intervalle de confiance supérieur à 1. De même, l’efficacité contre les dysplasies de haut grade liées à l’HPV 31 a été évaluée à près de 90 % lorsque la patiente est « naïve » lors de la vaccination (3-4). Ceci s’expliquerait par la proximité de plusieurs classes phylogénétiques d’HPV oncogènes  (Figure 4). La classe A9 regroupe les HPV 16-31-33-35-52 et la classe A7 comprend les HPV 45-18. La réponse immunitaire induite par le vaccin contenant des protéines de capside L1 spécifiques des HPV 16 et 18 aboutit vraisemblablement à la production d’anticorps sériques dont l’activité partielle croisée s’étend aux infections par des HPV phylogénétiquement proches.

 

 

Une efficacité sur les dysplasies vaginales et vulvaires liées aux HPV contenus dans le vaccin quadrivalent a aussi été documentée. Des données récentes montrent également une efficacité du vaccin bivalent.

 

L’efficacité thérapeutique des vaccins a été démontrée avec un schéma de trois injections. Des données récentes sur l’efficacité du vaccin bivalent montrent une réponse immunitaire par anticorps sériques comparable, même si la troisième dose est différée de 6 mois.

 

La plus grande prudence s’impose dans la comparaison directe de l’efficacité des deux vaccins, car les populations étudiées ne sont pas identiques, les critères d’inclusion sont différents, par exemple le nombre de partenaires sexuel, etc.

Dans l’interprétation des résultats, trois critères sont importants :

1.      Le type de population étudiée : une population « naïve » (HPV DNA – et séronégative) ou une population « tout venant » - total vaccinated cohort - TVC -   (qui peut être ou non HPV DNA + et/ou séropositive).

2.      L’évaluation de l’efficacité (endpoint) : elle peut s’établir sur les infections HPV persistantes à 6 mois, 12 mois, sur les CIN 2+ ou les CIN 3.

3.      L’inclusion ou l’exclusion des co-infections. En effet, si un cancer du col est associé à une infection par HPV, les études de vaccination ont montré que près de 60 % des dysplasies peuvent être associées à des co-infections par HPV oncogènes. Or l’HPV 16 est connu pour engendrer plus rapidement une dysplasie de grade III que les autres types d’HPV. A contrario, une infection par un HPV non 16/18 mettra plus de temps à engendrer une dysplasie de haut grade. Il faut également souligner que plus le grade de dysplasie est sévère, plus le nombre de co-infections diminue.

En fonction de ces trois critères, on peut observer des chiffres extrêmement variables.

En effet, l’efficacité du vaccin bivalent dans la population naïve sur 12 HPV non repris dans le vaccin est de 17.1 % (NS) pour les CIN 2+ en excluant les co-infections 16/18, mais elle est de 81.9 % (S) pour les CIN 3+ en excluant les co-infections 16/18 (4).

Deux autres points sont importants à souligner :

• La population étudiée était âgée de 15 à 25 ans. La majorité des adolescentes étaient finlandaises (15-18 ans) (2).
• La majorité des dysplasies à cet âge disparaissent spontanément, raison pour laquelle les recommandations du dépistage font commencer la réalisation d’un frottis au plus tard à l’âge de 25 ans. Il n’est pas recommandé de débuter le dépistage avant 21 ans.

La durée de l’efficacité de cette protection croisée et son évolution (­, ¯) est inconnue.

 

Réserve sur l’engouement 

 

Une critique vigilante à l’égard des sources d’information et une prudence dans le choix des implémentations en terme de santé publique doivent rester constantes surtout en ces temps de restrictions budgétaires. Les limites des données actuelles de l’efficacité des deux vaccins sur le nombre des futurs cancers du col doivent être bien comprises. En effet, 20 à 40 ans peuvent s’écouler entre l’infection à HPV et l’apparition d’un cancer invasif du col, un intervalle bien plus long que les durées de follow-up des premières études de vaccination ! (6).

Par contre, les deux vaccins ont montré qu’ils sont le moyen le plus efficace de prévenir la transmission d’une infection par HPV oncogène et qu’ils diminuent le risque de développer une dysplasie de haut grade après un suivi de près de 9 ans.

 

Une durée de protection limitée dans le temps et la nécessité d’un rappel auraient une efficacité restreinte sur la diminution du nombre de cancers du col à long terme. En effet, en santé publique, le rappel ou la reconvocation des patientes expose à un risque de diminution de compliance et donc d’efficacité, phénomène déjà bien connu pour le dépistage cytologique. La vaccination échouerait là où le dépistage cytologique montre ses limites : population peu informée, milieux socio-économiques défavorisés… Le but final qui est la diminution significative du nombre de cancer du col ne serait alors pas atteint.

 

Un suivi épidémiologique est nécessaire avant de modifier les recommandations de prévention secondaire du cancer du col. Il aura fallu attendre près de 40 ans pour voir diminuer l’incidence du cancer du col suite aux travaux de Papanicolaou. Quatre-vingts ans après cette découverte, le dépistage par frottis présente encore de grandes insuffisances. Quarante pour cent des femmes en Belgique n’ont pas de suivi cytologique régulier. Il existe, par ailleurs, un surtraitement notoire des patients qui suivent ce dépistage. Il est toujours difficile d’informer les patientes pour stimuler celles qui ne participent pas et expliquer les limites de ce dépistage. En effet, si une information objective doit être donnée sur l’efficacité et les effets secondaires connus de ces vaccins, la même information doit être fournie pour le dépistage cytologique.

C’est pour cette raison qu’il n’y a pas de différence de recommandations en terme de dépistage du cancer du col entre une patiente vaccinée et non vaccinée à ce jour.

Dans les pays dits développés, lorsqu’un dépistage du cancer du col existe, le nombre de cancers oscille entre 5 à 10/100.000 femmes. L’incidence dans les pays en voie de développement peut être proche de 100 cas/100.000 femmes (Figures 5, 6).

Le problème reste donc les patientes qui ne participent pas au dépistage ou qui n’ont pas accès à celui-ci. C’est dans cette population que l’impact d’une vaccination sera le plus important. L’impact d’une vaccination dans une population avec un dépistage efficace (compliance > 80 %, moins de 3 cancers du col/100.000) est évidemment faible, mais peu de pays peuvent se prévaloir d’un tel résultat. L’impact le plus important à court terme de la vaccination sera la diminution de frottis anormaux, des colposcopies et des conisations. L’extrême motivation des patientes ayant eu de tels antécédents illustre l’importance du bénéfice psychologique d’une prévention vaccinale. La diminution de 93 % du nombre de CIN 3 dans la population naïve et de 45 % dans la TVC devrait permettre une réduction du coût du dépistage dans le futur.

Dans la pratique quotidienne, deux facteurs sont notés. La croissance du nombre de cancers du col de type adénocarcinome dans la population la plus jeune (près de 25 % avant 45 ans). Ces cancers sont cytologiquement plus difficiles à diagnostiquer. Leur incidence plus importante avant 45 ans pourrait être liée à une carcinogenèse plus rapide. Même si ce nombre de patientes est faible, ces patientes représentent une part importante des « échecs » de dépistage.

Deuxièmement, les patientes provenant de pays où il n’existe pas de dépistage représentent une partie non négligeable des cancers du col en Belgique. Le pourcentage exact n’est pas connu, mais la facilité de mouvement croissante dans notre société peut certainement expliquer la persistance ou la stagnation des chiffres d’incidence des cancers.

 

Effets secondaires généraux et locaux des vaccins 

 

Près de 90 % des patientes présentent une douleur au niveau du site d’injection. Une sur deux présentera un érythème et un gonflement. Dans les études randomisées, il n’y a pas eu de différence entre groupe vacciné et groupe contrôle pour la fréquence des effets secondaires sérieux (maladie auto-immune et maladie chronique). Dans les suivis postvaccination, aucune incidence de ces mêmes pathologies n’a été observée. Même si aucune évolution péjorative de grossesse n’a été objectivée ( par ex. malformation fœtale ou fausse couche), il est recommandé d’interrompre la vaccination en cas de grossesse et de reporter les doses en post-partum pour compléter un schéma à trois injections. Une surveillance à long terme reste nécessaire pour exclure tout effet secondaire sérieux étant donné qu’une diminution du nombre de cancers du col par la vaccination n’est pas encore démontrée.

 

Recommandations de vaccination 

 

Les études de vaccination ont montré que plus jeunes sont les patientes, plus rapide est le bénéfice. Dès lors, la vaccination devrait être systématique chez les jeunes filles dès l’âge de 11-12 ans. Une vaccination de rattrapage pourrait être proposée jusqu’à 25 ou 26 ans.

Néanmoins, vu l’incertitude quant à la durée de protection conférée par le vaccin et la nécessité éventuelle d’un rappel, il a été recommandé de cibler au plus près le début de l’activité sexuelle. Ces vaccins sont, à l’heure actuelle, remboursés en Belgique entre 12 et 18 ans (remboursement partiel ; coût patient : 10 €/injection).

Les communautés flamande et francophone ont décidé de proposer une vaccination systématique de toutes les jeunes filles en âge scolaire, à savoir en première humanité en Flandre et en deuxième humanité en région Wallonie-Bruxelles. Ces vaccins ont pour but de prévenir les lésions cancéreuses et précancéreuses du col de l’utérus. Une efficacité contre les dysplasies vaginales et vulvaires et dans la prévention des condylomes a été mise en évidence avec le vaccin quadrivalent. Il est donc proposé dans ce but et son indication peut être discutée chez le garçon. Toutefois, l’efficacité « cost-benefit » de la vaccination chez les garçons n’est pas démontrée, surtout si la couverture de la population féminine cible est suffisante.

 

Cas particuliers 

 

Les patientes dont le frottis cervicovaginal de dépistage montre des anomalies cytologiques sont probablement plus à risque d’être infectées par un ou plusieurs HPV génitaux. Si les résultats de ce frottis sont compatibles avec une dysplasie de haut grade, la probabilité d’infection par l’HPV 16 ou 18 augmente et donc le bénéfice de la vaccination diminue. Toutefois, la vaccination de ces patientes est toujours recommandée (entre 15 et 25 ans), car elle procure une protection contre des HPV qui ne sont pas encore acquis.

Comme le vaccin est préventif, mais non curatif, qu’il n’a aucune efficacité démontrée sur l’évolution d’une infection par HPV présente avant la vaccination, il faut maintenir un dépistage par frottis cervicovaginal en dépit de celle-ci.

Le type de dépistage et son calendrier seront probablement redéfinis dans le futur en fonction de l’actualisation des données des patientes vaccinées.

A l’heure actuelle, le taux de couverture dans la tranche d’âge de remboursement (12 à 18 ans) est insuffisant, raison pour laquelle les communautés ont proposé une vaccination systématique des jeunes filles d’âge scolaire (communauté flamande en 2010 et communauté Wallonie-Bruxelles en 2011).

 

Effets de la vaccination en terme de santé publique

 

Alors que 70 % des cancers du col sont liés à l’HPV 16 et 18, il n’en va que de 50 et 15 % pour les dysplasies de haut grade et de bas grade respectivement. Ceci signifie que la vaccination aura un impact principalement sur les cancers du col et les dysplasies de haut grade, mais entraînera une réduction moindre du nombre de frottis cervicovaginaux pathologiques de bas grade (dysplasie de bas grade, CIN I, ou atypie d’origine indéterminée ASCUS selon Béthesda). Il faudra donc attendre plusieurs dizaines d’années avant de voir dans la cohorte vaccinée un effet positif sur le nombre de pathologies observées (dysplasie de haut grade et cancer infiltrant). Pour les deux vaccins, les deux grandes études randomisées ont confirmé la diminution du nombre de conisations réalisées ainsi que du nombre de récidives de frottis anormaux après conisation si la vaccination avait été réalisée avant celle-ci. Une diminution de 29 % et 70 % est observée pour respectivement les colposcopies et les conisations dans les études du vaccin bivalent et de 20 % et 42 % pour le vaccin quadrivalent. (1,2). Ceci suggère qu’une vaccination avant conisation pour dysplasie de haut grade pourrait diminuer le risque de récidive de frottis anormaux et de seconde conisation.

Les études de cohortes confirment qu’une conisation péjore le risque de dysmaturité et de prématurité. Le nombre de conisations réalisé en Belgique est excessif par rapport au nombre de cas de cancer du col observé. Une remise en question de la politique de dépistage chez les patientes jeunes (avant 25 ans) et le développement de marqueurs précis de l’oncogénèse apparaissent dès lors nécessaires pour réorganiser le futur.

L’ensemble de ces considérations fait comprendre pourquoi l’évaluation du coût/efficacité de la vaccination et de la prise en charge de ces pathologies varie d’un pays à l’autre : en fonction des moyens financiers, en fonction de l’organisation du dépistage préexistant et en fonction de l’efficience des traitements. L’évaluation irlandaise des coûts montre que la prise en charge d’un CIN I s’élève à 617 €, d’un CIN II ou III à 1.632 € et d’un cancer infiltrant de l’ordre de 20.000 € en moyenne. Le point le plus important dans l’évaluation du rapport coût/bénéfice est évidemment le prix du vaccin. Les modèles épidémiologiques estiment qu’un coût du vaccin inférieur à 100 € est toujours bénéficiaire et en faveur de la vaccination, quels que soient le dépistage organisé et le rythme de celui-ci. Raison pour laquelle, dans l’appel d’offre réalisé par les deux communautés, il est probable (données officieuses) que le coût de la vaccination est nettement inférieur au 100 € par jeune fille vaccinée.

Si des études récentes confirment une utilité et un bénéfice de la vaccination des jeunes garçons sur les pathologies condylomateuses, il reste difficile de classer par ordre d’importance les populations à vacciner. Le consensus international est que la population qui bénéficie le plus de la vaccination et donc pour laquelle le rapport coût/bénéfice est le plus favorable est celle des jeunes filles avant les premiers rapports sexuels. Il est probable qu’une vaccination jusqu’à l’âge de 18 à 20 ans est également efficiente. Le bénéfice d’une vaccination au-delà de cette tranche d’âge doit être discuté en fonction des risques de conisation et du désir de grossesse à court ou à long terme. Cette discussion doit intégrer le fait que la vaccination d’une population tout venant nécessite un temps de latence de plusieurs années pour mettre en évidence un bénéfice notoire. Raison pour laquelle la vaccination d’une population au-delà de 35 à 40 ans, lorsque celle-ci est correctement prise en charge par le dépistage, offre peu d’impact en terme de santé publique.

 

Oncofertilité

P Jadoul, MM Dolmans, J Donnez

Centre du Cancer. Groupe multidisciplinaire d’onco-gynécologie pelvienne. Service de Gynécologie et d’Andrologie. Cliniques universitaires Saint-Luc.

Pôle de Recherche en Gynécologie, Institut de Recherche Expérimentale et Clinique, Université catholique de Louvain

 

pascale.jadoul@uclouvain.be

 

Introduction

 

Grâce à l’amélioration de la prise en charge et la diversification des traitements ces dernières années, une grande majorité des jeunes femmes présentant un cancer peuvent être actuellement guéries. Malheureusement, certains traitements sont hautement délétères pour la fonction ovarienne avec un risque d’insuffisance ovarienne et de ménopause précoce. Afin de préserver la fertilité future de ces jeunes filles ou femmes, plusieurs options sont actuellement envisageables.

 

Indications

 

Plusieurs pathologies malignes ou non malignes peuvent entraîner une ménopause précoce soit par leur traitement, soit spontanément (Tableau I). Les ovaires contiennent, à la naissance, un nombre défini de follicules, donc d’ovocytes, qui ne fait que décroître tout au long de la vie. Cette réserve ovocytaire peut rapidement diminuer à la suite de chirurgies extensives ou répétitives, en raison d’anomalies génétiques telles que le syndrome de Turner, et en cas d’utilisation d’agents anticancéreux.

Le risque d’insuffisance ovarienne précoce lié aux traitements anticancéreux dépend du type de chimiothérapie, des doses d’irradiation et est influencé par l’âge de la patiente. Les agents alkylants (Cylcophosphamide, Ifosfamide, Busulfan, Thiotepa, Melphalan) sont les plus toxiques. Ainsi, la dose totale de cyclophosphamide induisant une aménorrhée définitive en détruisant la quasi-totalité des follicules de réserve est de l’ordre de 20,4 g pour une femme de 20 ans, 9,3 g à 30 ans et 5,2 g à 40 ans [1]. Les anthracyclines sont moins toxiques. La vincristine, le méthotrexate, le 5-Fluoro-Uracile n’entraînent quasi pas de risque pour la fertilité. Le risque est moins connu pour les taxanes, l’oxaliplatine, et encore moins pour les anticorps monoclonaux ou les inhibiteurs des tyrosine kinases.

En ce qui concerne la radiothérapie, le risque d’insuffisance ovarienne dépend également de la dose et de l’âge de la patiente (Tableau II) [2] avec un risque majeur de ménopause immédiate lors d’une irradiation corporelle totale et bien évidemment en cas d’irradiation pelvienne.

 

Méthodes de préservation de la fertilité

 

Plusieurs options sont actuellement envisageables afin de préserver la fertilité des jeunes femmes à risque de ménopause précoce. Les principales techniques de préservation sont : la cryopréservation d’embryons, la cryopréservation d’ovocytes matures, la cryopréservation de cortex ovarien, l’utilisation d’analogues de la GnRH et la transposition ovarienne. Le choix de la technique dépend de nombreux paramètres comme l’âge de la patiente, son statut marital, le délai de mise en place de la technique de préservation de la fertilité, l’intensité de la gonadotoxicité du traitement, le type de molécules utilisées, leurs doses, l’hormonosensibilité de la tumeur…

 

La cryopréservation d’embryons

La congélation d’embryons prend place après une stimulation ovarienne suivie d’une ponction d’ovocytes et d’une fécondation in vitro. Cette technique nécessite la présence d’un partenaire stable et peut retarder le traitement oncologique de 2 à 3 semaines. En effet, la stimulation ovarienne débute normalement au moment des règles et dure une quinzaine de jours. Lorsque la patiente est sous contraception hormonale, la stimulation peut être débutée rapidement. On peut espérer l’obtention de 9-10 ovocytes et de 6 embryons en moyenne [3]. En fécondation in vitro en général, des taux de grossesse de 35 % sont obtenus après transfert d’embryons décongelés [4]. Peu de données sont disponibles sur les taux de grossesses après décongélation d’embryons congelés avant traitement anticancéreux. Ceux-ci ne devraient pas être fort différents.

La stimulation de l’ovulation classique entraîne un hyperoestrogénisme qui peut être délétère

pour la pathologie et la patiente, principalement en cas de cancer du sein. Des alternatives à la stimulation de l’ovulation standard ont été proposées, notamment l’utilisation des antioestrogènes ou des inhibiteurs de l’aromatase qui permettent, tout en obtenant un nombre

significatif d’ovocytes, de limiter l’hyperoestrogénisme [5].

Par ailleurs, il a été aussi montré que le début de la stimulation pouvait se faire pratiquement à n'importe quel moment du cycle ce qui diminue le délai de prise en charge des patientes et n’oblige pas à différer le traitement [6]. L’utilisation d’antagonistes de la GnRH permet alors de bloquer le cycle en cours et la stimulation par les gonadotrophines de nouveaux follicules. Une autre solution peut être de ponctionner les petits follicules antraux présents dans l’ovaire en dehors de toute stimulation, dans le but de récupérer des ovocytes immatures et de les faire mûrir in vitro (MIV) et de congeler les ovocytes matures ainsi obtenus [7].

Les patientes subissant une ponction d’ovocytes immatures avant traitement anticancéreux, peuvent espérer la ponction de 8 à17 ovocytes, la maturation de 50 à 60 % de ces ovocytes et des taux de fertilisation de 60-70 % [8,9]. Peu de données sont disponibles sur les taux de grossesses. Contrairement aux 2 à 3 semaines requises lors d’un cycle de fécondation in vitro, la ponction d’ovocytes immatures peut se faire avec un délai de 2 à 10 jours.

 

La cryopréservation d’ovocytes

En l’absence de partenaire, des ovocytes peuvent être congelés. Ces ovocytes peuvent être obtenus lors d’un cycle de fécondation in vitro ou après maturation in vitro. Des taux de survie d’ovocytes initiaux de 2 % ont longtemps rendu cette méthode peu prometteuse. Cependant, avec le développement de la vitrification comme méthode de cryopréservation, les taux de survie ce sont fortement améliorés. Dans les centres expérimentés, des taux de survie de 80-95 %, des taux de fertilisation de 75 % et des taux de grossesse de 45-65 % sont obtenus après vitrification d’ovocytes matures [10]. Les craintes d’une toxicité ovocytaire des agents cryoprotecteurs utilisés lors de la vitrification n’ont pas été confirmées par l’analyse de plus de 1000 enfants nés après vitrification d’ovocytes, ne montrant pas d’augmentation des taux de malformations congénitales [11, 12]

La première naissance après vitrification d’oocytes matures avant traitement d’un cancer a été publiée en 2007 [13]. Les taux de succès restent difficiles à évaluer.

La vitrification d’ovocytes mûris peut également être envisagée. À notre connaissance, aucune grossesse n’a été décrite après vitrification d’ovocytes mûris avant traitement anticancéreux.

 

La congélation de tissu ovarien

Cette technique permet de conserver un nombre important de follicules primordiaux contenant des ovocytes immatures. Le prélèvement de tissu ovarien se fait par laparoscopie.

Le cortex ovarien est congelé après fragmentation et conservé dans l’azote liquide. Afin de permettre la restauration de la fertilité après décongélation du tissu ovarien, deux approches sont envisagées : la greffe de tissu ovarien et la culture de follicules in vitro. Les techniques de culture de tissu ovarien avec maturation folliculaire in vitro ont prouvé leur efficacité chez la souris [14] — avec cependant encore un rendement extrêmement faible —, mais elles ne sont pas du tout au point pour l’espèce humaine. Les difficultés sont liées entre autres à la longueur du développement folliculaire humain qui pose d’énormes problèmes techniques [15]. La greffe de tissu ovarien a fait ses preuves depuis de nombreuses années dans différentes espèces. On sait en effet qu’il n’y a pas besoin d’anastomoses vasculaires pour que les greffons survivent, car la néovascularisation qui apparaît est suffisante pour assurer la survie et la croissance d’au moins une partie des follicules primordiaux. L’autotransplantation de tissu ovarien cryopréservé a été décrite chez l’humain en orthotopique (Figure 1) et en hétérotopique [16].

Notre équipe a obtenu la toute première naissance après greffe orthotopique de tissu cortical ovarien décongelé, chez une patiente après guérison d’un lymphome Hodgkinien [17]. Depuis 2004, ce succès a été confirmé dans le monde par une vingtaine de naissances [18-20]. Plusieurs patientes ont obtenu plusieurs grossesses après réimplantation de tissu ovarien cryopréservé.

Les taux de succès (grossesses) après réimplantation de cortex ovarien décongelé sont estimés à 30 %. De multiples recherches sont en cours afin d’améliorer la revascularisation des greffons et de diminuer l’ischémie transitoire qui entraîne une perte de follicules.

La cryopréservation du cortex ovarien présente comme grand avantage de pouvoir être appliquée sans délai et de permettre une bonne survie ovocytaire. Elle ne nécessite pas de recourir à la stimulation ovarienne et peut donc être proposée à des filles prépubères [21]. Lors du prélèvement de cortex ovarien, les follicules visibles peuvent être ponctionnés et les ovocytes obtenus mûris in vitro [22].

Le risque majeur de la greffe de fragments ovariens est la réintroduction de la maladie initiale par le biais de cellules tumorales présentes dans les fragments ovariens [23]. Ce risque est particulièrement élevé en cas de leucémie. La détection de cellules néoplasiques dans le cortex ovarien peut se faire par analyses immunohistochimiques, par recherche de mutations chromosomiques par PCR et par allogreffe chez les souris. En cas de contamination du cortex ovarien par la maladie initiale, l’autogreffe est proscrite. La transplantation de follicules isolés est une alternative envisageable, mais pas encore applicable [24].

 

Les analogues de la GnRH

La suppression de la fonction ovarienne par des analogues de la GnRH a été proposée durant la chimiothérapie pour protéger l’ovaire. Le bénéfice de ce traitement reste actuellement fort débattu et le seul bénéfice réel pourrait être de supprimer les règles, limitant ainsi le risque d’hémorragies lors des épisodes de thrombopénie. Le risque d’ostéopénie irréversible est néanmoins présent  lors d’une utilisation prolongée.

 

La transposition ovarienne ou ovariopexie

En cas de radiothérapie pelvienne, les ovaires peuvent être déplacé en dehors du champ d’irradiation, soit simplement par ovariopexie (l’ovaire est basculé et fixé), soit par transposition ovarienne (le pédicule utéro-ovarien est sectionné et l’ovaire et son pédicule infundibulaire sont fixés dans la gouttière latéro-colique au niveau de l’hypocondre).

En cas de chimiothérapie gonadotoxique associée, d’autres méthodes de préservation de fertilité doivent y être associées.

En cas de transposition ovarienne, des techniques de fécondation in vitro seront nécessaires pour l’obtention de la grossesse. La ponction de l’ovaire peut être hasardeuse en fonction de sa position.

 

Conclusions

Nous disposons actuellement de plusieurs techniques de préservation de la fertilité et il est indispensable d’en discuter avec nos patientes à risque de ménopause précoce. Chaque technique a ses avantages et ses inconvénients (tableau III).

Il est primordial de poursuivre la recherche dans les différentes techniques afin d’améliorer leur efficacité et de pallier leurs inconvénients.