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Approches Thérapeutiques Actuelles du Mélanome de l’Uvée

Professeur Patrick De Potter – Ophtalmologue et Jean-François Baurain, Lorette Renard, Catherine Godfraind.

Chez l’adulte, la tumeur intraoculaire maligne la plus fréquente est le mélanome de l’uvée (choroïde et corps ciliaire). Durant cette dernière décennie, de nouveaux concepts dans le traitement du mélanome de la choroïde ont vu le jour avec une tendance de plus en plus prononcée pour une approche conservatrice évitant une chirurgie d’énucléation (retrait chirurgical de l’œil) qui était encore il y a dix ans le traitement de choix du mélanome intraoculaire. Ceci d’autant plus que la Collaborative Ocular Melanoma Study (COMS), étude prospective randomisée multicentrique initiée aux Etats-Unis pour essayer de répondre à plusieurs questions sur l’approche thérapeutique du mélanome de la choroïde et notamment sur l’impact de l’énucléation ou de la radiothérapie sur la maladie métastatique n’a montré aucun bénéfice statistiquement significatif d’une énucléation sur la survie du patient par rapport à un traitement conservateur.

La photocoagulation au laser, la radiothérapie, la résection tumorale, l’énucléation, et l’exentération font toujours partie de notre arsenal thérapeutique mais leurs indications et modalités techniques ont été redéfinies au cours de ces dernières années à l’Unité d’Oncologie Oculaire des Cliniques Universitaires St-Luc.

Parmi les nouvelles armes thérapeutiques, nous avons actuellement à notre disposition la thermothérapie transpupillaire. L’action synergique hyperthermie - radiations ionisantes et hyperthermie - agents chimiothérapiques a déjà été intensément exploitée dans le traitement de tumeurs malignes in vitro et in vivo. Le terme de thermothérapie s’applique au traitement hyperthermique induisant une température tissulaire supérieure à 45°C et inférieure à 60°C. dans le but d’obtenir un effet direct létal cellulaire permanent jusqu'à une profondeur tissulaire de 4.0 mm sans l’effet photocoagulant. Dans la thermothérapie transpupillaire (TTT) du mélanome de la choroïde, un faisceau laser diode infrarouge (810 nm) est émis d’une source portable adaptée sur la lampe à fente et focalisé sur la tumeur par un verre de contact rétinien. La TTT a l’avantage de pouvoir se pratiquer en ambulatoire (Figure1) nécessitant seulement une anesthésie rétrobulbaire et d’être répétée facilement ; le but étant d’obtenir une cicatrice tumorale atrophique. La TTT a été utilisée comme une approche thérapeutique de première intention du mélanome de la choroïde ou en complément d’une radiothérapie de contact (thérapie « sandwich »ou délimitante). (Figure 2A et 2B) Dans notre expérience incluant 80 mélanomes de la choroïde traités exclusivement par thermothérapie, le succès thérapeutique rapporté est de 94% après une moyenne de 3 sessions.

La radiothérapie soit par irradiation externe (en autre la protonthérapie non utilisée en Belgique) ou soit de contact (brachythérapie) offre aux patients présentant un mélanome de la choroïde une confortable alternative à l’énucléation notamment lorsque l’état général du patient contre-indique une résection tumorale ou que la taille et la localisation de la tumeur ne constituent pas l’indication d’un traitement par TTT.

Dans la radiothérapie de contact par plaque, plusieurs isotopes peuvent être utilisés.[1,2,23,24] L’avantage de l’iode 125 (g irradiation de faible énergie) que nous utilisons à l’Unité d’Oncologie Oculaire est une meilleure pénétration tissulaire et la possibilité de placer les grains radioactifs sur la plaque de support en or afin de garantir une distribution homogène de l’irradiation quelque soit la configuration de la surface basale tumorale et son épaisseur.  De plus, la plaque de support (applicateur) pour une irradiation par grains d’iode 125 peut être créée de façon à pouvoir s’appliquer anatomiquement le mieux à la tumeur à irradier (par exemple avec encoche pour le traitement des tumeurs juxta-papillaires). (Figure 3A). La plaque est fixée en position épisclérale pour une durée de 3 à 6 jours pour délivrer une dose approximative de 90 Gy à l’apex tumoral. (Figure 3B). Le placement et le retrait de la plaque peuvent se faire sous anesthésie locale rétrobulbaire. Dans notre expérience, le contrôle tumoral (supérieur à 96%) après radiothérapie par plaque dépend principalement de la taille initiale du mélanome ainsi que de sa localisation. Les risques de morbidité visuelle importante sont liés principalement au développement d’une rétinopathie radique dont l’incidence est de 42% à 5 ans [Kaplan-Meier].

 
Les complications radiothérapiques au niveau du segment antérieur (sécheresse oculaire, cataracte, glaucome néovasculaire) après irradiation par plaque d’iode 125 sont moins élevées qu’après radiothérapie externe par particules accélérées. Une approche combinée radiothérapie et photocoagulation au laser ou thermothérapie transpupillaire est utilisée depuis peu pour accélérer la fonte tumorale et diminuer les risques de récidive tumorale intraoculaire. Quelque soit la forme de radiothérapie utilisée une moyenne de 5 à10% des patients traités subiront une énucléation secondaire suite aux complications radiothérapiques (décollement exsudatif total, hémorragie vitréenne, glaucome néovasculaire) ou au développement d’une récidive tumorale.
   
En règle générale, la résection tumorale est réservée aux tumeurs localisées antérieurement au niveau du corps ciliaire et de la choroïde pour lesquelles les risques d’intégrité du globe et de morbidité visuelle seraient plus élevés si une radiothérapie était envisagée.
   
L’énucléation reste le choix thérapeutique obligatoire lorsque la tumeur est trop large pour être traitée par radiothérapie, résection tumorale, thermothérapie transpupillaire, ou photocoagulation au laser. La présence d’un décollement rétinien total, d’un glaucome néovasculaire, d’une infiltration de la tête du nerf optique, ou d’une extension extrasclérale orbitaire constitue également l’indication d’une énucléation. Lorsque la composante extra-oculaire est trop importante pour envisager une énucléation du globe oculaire, une chirurgie d’exentération avec épargne palpébrale devra être considérée. L’utilisation dans notre technique chirurgicale d’implant en matériel poreux comme l’hydroxyapatite (FCI®, BioEye®) ou le polyéthylène poreux (Medpor®) a considérablement amélioré le problème cosmétique de la cavité orbitaire anophtalme et la motilité de la prothèse.
   
Malgré ces traitements locaux, certains patients vont présenter une récidive systémique.  Celle-ci survient principalement au niveau hépatique et dans les 3 premières années.  Certains facteurs prédisposant ont été identifiés tels que la taille de la tumeur, l’extension au corps ciliaire, l’invasion sclérale ou extrasclérale, la présence de cellules épithéloïdes, l’expression de c-myc ou la monosomie 3.  La survie médiane des patients métastatiques varie de 2 à 6 mois.  Seuls les patients avec une récidive uniquement extra-hépatique ont une survie plus longue (19 mois).  L’élévation sérique des LDH et des phosphatases alcalines sont des facteurs de mauvais pronostic.
    
Différentes approches thérapeutiques systémiques ont été proposées : chimiothérapie, radiothérapie, immunothérapie.  Toutes sont équivalentes en terme d’inéfficacité : taux de réponse de 10% et un gain de 1 à 2 mois de survie.  Des traitements loco-régionaux ont été développés et sont basés sur la prédilection du mélanome oculaire à récidiver au niveau hépatique.  La survie des patients présentant une récidive uniquement hépatique peut être augmentée si une chirurgie hépatique d’exérèse complète est réalisée.  Par contre, un « debulking » chirurgical hépatique n’augmente pas la survie des patients.
    
La chimio-embolisation par l’artère hépatique ou les perfusions isolées hépatiques sont en cours d’étude et ont montré un taux de morbidité important avec un bénéfice clinique encore trop faible.  Une approche prometteuse est la chimiothérapie intra-artérielle hépatique.  Elle vise à augmenter la concentration locale intrahépatique d’un agent de chimiothérapie. La perfusion intrahépatique sur 4 heures de fotémustine (classe des nitrosourées qui a un taux d’extraction au premier passage hépatique très important) permet d’obtenir des concentrations de 8 à 47 fois plus élevée au niveau hépatique que dans le restant du corps.  Une étude de phase II a montré des taux de réponses de l’ordre de 40% et de nombreuses stabilisations.  Pour confirmer ces résultats encourageants une étude randomisée de phase III est menée par l’EORTC (fotémustine par voie intraveineuse versus intra-artérielle).
    
Malgré ces progrès substantiels, le challenge principal dans cette maladie reste l’identification d’un traitement adjuvant après le contrôle local oculaire du mélanome afin de prévenir la rechute.  La vaccination anti-tumorale a montré depuis une décennie l’absence d’effet secondaire et une efficacité plus importante lorsque la maladie est peu avancée.  Cette thérapeutique a probablement sa place dans ce contexte. Dès lors, les Cliniques Universitaires Saint-Luc sont sur le point de coordonner une étude européenne de vaccination adjuvante.  Les malades seront randomisés après le traitement local de leur mélanome oculaire entre une vaccination pendant 3 ans ou un programme de surveillance semestriel par enzymologie et échographie hépatiques et radiographie du thorax (attitude recommandée à l’heure actuelle).



Légende des figures

Figure 1
Séance de traitement par thermothérapie transpupillaire

Figure 2
Mélanome de la choroïde avant (A) et après traitement par plaque d’Iode 125 radioactif et thermothérapie transpupillaire adjuvante (B). A noter absence de complications au pôle postérieur oculaire.
 
Figure 3
Plaque avec grains iode 125 radioactifs collés sur le support en or de 12 mm de diamètre (A), avec encoche de façon à être appliquée contre le nerf optique et suturée à la surface oculaire durant la chirurgie d’application (B).
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Congélation du tissu ovarien avant chimiothérapie


ProfesseurJacques Donnez – Gynécologue et Marie-Madeleine Dolmans, Anne-Sophie Van Eyck, Dominique Demylle, Anne Van Langendonckt.

Survie après le cancer et défaillance ovarienne précoce

Grâce aux progrès récents dans le domaine oncologique, l’espérance de vie des jeunes patientes cancéreuses a fortement augmenté. Malheureusement, selon leur agressivité, les traitements chimio et/ou radiothérapiques peuvent causer une défaillance ovarienne précoce et une perte irréversible de la fertilité, entraînant des effets majeurs sur la qualité de vie à long terme des patientes.

Options permettant de préserver la fertilité chez la femme

Plusieurs options permettent de préserver la fertilité chez les patientes dont la population germinale est menacée: la cryopréservation des ovocytes, la congélation des embryons ou la cryopréservation du tissu ovarien [1].
La récolte d’ovocytes et la fécondation in vitro avec congélation des embryons, seule solution que l’on puisse offrir dans le cadre de la pratique clinique courante, entraîne bien souvent un délai inacceptable dans le traitement du cancer.
La cryopréservation du cortex ovarien  présente l’avantage de pouvoir être appliquée sans délai et de permettre une bonne survie ovocytaire.
Le protocole visant à évaluer les potentialités et les risques liés à cryopréservation ovarienne a été accepté en 1995 par le comité d’éthique de l’UCL (figures 1 à 3). Depuis lors, plus de 250 patientes ont bénéficié d’une cryopréservation ovarienne avant chimiothérapie dans notre service, ce qui fait de la banque de tissu ovarien de St. Luc, la plus importante du monde.

Afin de permettre la restauration de la fertilité après décongélation du tissu ovarien, deux approches sont envisagées: la greffe du tissu ovarien et la culture de follicules in vitro. 
L’approche de greffe de tissu cortical est actuellement la plus prometteuse. Notre équipe a récemment obtenu la toute première naissance après greffe orthotopique de tissu cortical ovarien décongelé chez une patiente après guérison d’un lymphome Hodgkinien [2] (figure 4). Depuis 2004, ce succès a été confirmé dans le monde par une autre naissance, deux grossesses cliniques et une grossesse biochimique après autotransplantation de tissu ovarien cryopréservé. Au sein de notre institution hospitalière, sept patientes ont bénéficié d'une réimplantation de leur tissu ovarien décongelé.  Chez ces patientes, la technique de greffe de fragments ovariens a permis la restauration de l’activité ovarienne et dès lors de cycles menstruels réguliers.

La greffe de tissu ovarien : nécessité de poursuivre la recherche expérimentale

Ces résultats prouvent que l’autotransplantation de cortex ovarien cryopréservé est cliniquement applicable. Cependant, avant de proposer cette technique dans la pratique clinique courante, il nous paraît essentiel de poursuivre la recherche expérimentale dans ce domaine afin de 1) de maximiser les chances d’obtenir une grossesse spontanée, 2) développer de nouvelles options pour les indications comportant un risque de métastase ovarienne (telles que leucémies, cancers du sein et de l’ovaire).
Plusieurs études réalisées sur modèle murin dont celles de notre laboratoire montrent que la greffe du cortex ovarien humain entraîne une perte de 50 à 65 % des follicules primordiaux et de la totalité des follicules en croissance. Cette dégénérescence folliculaire serait liée à l’ischémie consécutive au délai (de 2 à 5 jours) dans la néovascularisation du greffon mais les mécanismes impliqués n’ont pas été caractérisés.


Développement de nouvelles stratégies de greffe répondant aux différentes indications cliniques

Afin de proposer le mode de transplantation qui convient le mieux en fonction de chaque situation clinique (type de cancer, risque de transmission, âge), trois options sont investiguées :

-    La congélation et l’autogreffe de cortex ovarien dont nous venons de démontrer l’applicabilité en clinique.
-    La congélation et l’autogreffe de l’ovaire entier réduisant les problèmes associés à l’ischémie.
-    La cryopreservation et l’autogreffe de follicule isolés évitant le risque de retransmission de cellules malignes via le greffon.

La greffe de follicules isolés,  une nouvelle stratégie de greffe ovarienne? 

La greffe de follicules isolés présente plusieurs avantages par rapport à la greffe tissulaire : 1) il n’y a pas de risque de transmission de cellules malignes dans le greffon (car le follicule primordial est une structure avasculaire protégée par sa membrane basale) 2) la population folliculaire peut être caractérisée avant retransplantation 3) il y a moins de problèmes liés à l’ischémie. Cette approche a été appliquée avec succès dans un modèle expérimental. Les protocoles d’isolement et de récupération folliculaire que nous avons mis au point préservent mieux l’intégrité des follicules humains (3) et permettent désormais d’envisager le développement de cette technique chez l’humain. Les follicules pourront être regreffés au niveau du cortex ovarien de la patiente dont les cellules stromales pourraient servir de support à la croissance folliculaire.

Nous avons pu démontrer la survie et la croissance de follicules ovariens  humains après isolation et xénogreffe. L’ultrastructure des follicules greffés à court terme est bien préservée et certains follicules ont débuté leur croissance folliculaire après une semaine de greffe. Après 4 mois de greffe, nous avons pu grâce à une supplémentation de FSH obtenir des follicules antraux. Ces résultats nous encouragent à poursuivre la recherche dans ce domaine. Le défi consiste à présent à standardiser les techniques d’isolement folliculaires et de greffe de follicules isolés et à les optimaliser dans une optique d’application clinique.


Cryopréservation et greffe d’ovaire entier avec pédicule vasculaire

La greffe de l'ovaire entier avec réanastomose permet d’éviter le problème de revascularisation du greffon. La greffe d’un ovaire cryopréservé avec son pédicule vasculaire a permis de rétablir la fertilité chez le rat et la brebis. Le premier challenge, afin d’appliquer cette approche à l’ovaire humain à consisté à mettre au point une technique de congélation adaptée à l’ovaire humain plus volumineux.

Notre équipe a tout récemment publié un protocole de congélation lente de l’ovaire humain in toto impliquant une perfusion de cryoprotecteur dans l’artère ovarienne qui permet d’obtenir un bon taux de survie du stroma, des vaisseaux et des follicules (75%). Après cryopréservation, l’ultrastructure des différents compartiments cellulaires est préservée (4) et aucun signe d’apoptose n’a été mis en évidence (pas de fragmentation d’ADN détectée par la technique de TUNEL et pas de caspase-3 active détectée par immunohistochimie).  L’intégrité du réseau vasculaire est maintenue ce qui constitue un point particulièrement critique pour l’application de cette approche.  L’optimalisation des techniques chirurgicales de dissection, canulation et perfusion de l’artère ovarienne est en cours.

Conclusion

Grâce aux progrès conjugués dans le domaine de l’oncologie et de la cryopréservation du tissu ovarien, non seulement l’espérance de vie des jeunes patientes cancéreuses a augmenté, mais également leur qualité de vie de par l’immense espoir de restauration de la fertilité que leur apporte la cryopréservation du tissu ovarien.
 

Références
(1) Donnez J, Martinez-Madrid B, Jadoul P, Van Langendonckt A, Demylle D, Dolmans MM. (2006) Ovarian tissue cryopreservation and transplantation: a review. Hum Reprod Update 12:519-35.
(2) Donnez J, Dolmans MM, Demylle D, Jadoul P, Pirard C, Squifflet J, Martinez-Madrid B, Van Langendonckt A. (2004) Livebirth after orthotopic transplantation of cryopreserved ovarian tissue.Lancet. 364:1405-10.
(3) Dolmans MM, Michaux N, Camboni A, Martinez-Madrid B, Van Langendonckt A, Nottola SA, Donnez J. (2006)  Evaluation of Liberase, a purified enzyme blend, for the isolation of human primordial and primary ovarian follicles. Hum Reprod. 21:413-20.
(4) Martinez-Madrid B, Camboni A, Dolmans MM, Nottola SA, Macchiarelli G, Van Langendonckt A, Donnez J 2006.  Apoptosis and ultrastructural assessment after cryopreservation of whole human ovaries with their vascular pedicle. Fertlity and Sterility, online Dec 2006


Légende des figures

Figure 1
Par voie laparoscopique plusieurs fragments de cortex ovarien sont prélevés.

Figure 2
Les fragments sont immédiatement transférés au milieu de cultures appropriées.

Figure 3
Création de la fenêtre péritonéale par voie laparoscopique et greffe des fragments à proximité de l’extrémité de la trompe de Fallope.

Figure 4
En octobre 2004 naissait Tamara, le premier bébé au monde né après greffe de tissu ovarien cryopréservé.

Evolution dans la stadification clinique du cancer bronchique. L’arrivée de l’échographie endobronchique.

Docteur Thierry Pieters - Pneumologue et le groupe d’oncologie thoracique.

Le cancer bronchique est la première cause de décès liée au cancer dans le monde avec une espérance de vie globale de 15% à 5 ans. En Belgique, le cancer bronchique représentait en 1998 vingt et un % des cancers chez l’homme, soit la deuxième place juste après le cancer de la prostate (25%), et 5% des cancers chez la femme. Comme pour le reste du monde industrialisé, la mortalité par cancer bronchique tend à diminuer pour l’homme mais augmente chez la femme, ce qui suit en fait les modifications correspondantes de la consommation de tabac.

Le stade de la maladie au moment du diagnostic en est le principal facteur pronostique (Figure 1) et détermine le traitement. Pour le cancer bronchique non à petites cellules (NSCLC) qui est le type le plus fréquent (80% en général, 84% des patients suivi par le Groupe d’Oncologie Thoracique en 2005 à Saint-Luc), la chirurgie est recommandée pour les cancers limités au poumon et aux ganglions hilaires (les stades I et II), tandis que la chimiothérapie couplée à la radiothérapie, parfois la chirurgie aussi, est proposée lorsque la tumeur envahit les ganglions médiastinaux (les stades III) et la chimiothérapie seule en cas de métastases ailleurs (les stades IV). Dans les années nonante , on a calculé que jusqu’à 10% des thoracotomies ne mènent à aucune résection tumorale et de 25 à 35% des interventions se soldent par une récidive tumorale. Ceci fait dire à d’aucuns que la chirurgie est « futile » ou non nécessaire chez près de 45% des patients.  Les recommandations internationales prônent de réaliser une stadification la plus précise possible et d’effectuer un prélèvement chez tous les patients porteurs d’adénopathies médiastinales avant toute intervention chirurgicale.

L’imagerie médicale nous permet de localiser les ganglions pathologiques. Le CT scan thoracique est la méthode la plus habituelle mais n’a pas une bonne sensibilité (57%) ou spécificité (82%). Sa valeur prédictive négative n’est que de 82%. Le PET scan qui se base sur la captation du FDG (fluoro-désoxy-glucose) par les cellules très métaboliques comme les cellules tumorales obtient une meilleure sensibilité (84%) et spécificité (89%) avec une valeur prédictive négative de 93%. Dès lors un PET négatif au niveau médiastinal autorise à proposer une intervention chirurgicale à visée curative.

Pour ce qui est des prélèvements, plusieurs techniques sont disponibles. Elles sont souvent complémentaires car une seule ne permet pas d’accéder à toutes les stations médiastinales. La médiastinoscopie est encore considérée comme le gold standard. Elle nécessite une anesthésie générale et est grevée d’une morbidité de 0.5 à 2.5%. L’intervention peut maintenant se dérouler en hospitalisation de jour. Une autre approche est la ponction transbronchique à l’aveugle mais guidée par le CT Scan. La sensibilité varie de 29 à 100% et la spécificité atteint 99%. Les résultats dépendent beaucoup de l’incidence des ganglions anormaux dans la population étudiée.

Depuis une dizaine d’années, une autre technologie a vu le jour : l’échographie couplée à l’endoscopie. Initialement montée sur des endoscopes utilisés pour les oesogastroscopies, les progrès récents ont permis une miniaturisation plus importante permettant son utilisation au bout de mini-sondes pouvant être introduite dans des endoscopes bronchiques. Il s’agit d’une échographie radiaire car l’image couvre 360°. Sous anesthésie locale, il est possible d’explorer le médiastin par voie endobronchique, de repérer les ganglions suspects. Une ponction dite transbronchique est alors possible dans un deuxième temps. La sensibilité diagnostique atteint 90% dans la majorité des études et la spécificité 100%. La valeur prédictive négative reste modeste de l’ordre de 70%. Cela signifie qu’en cas de ponction négative, la médiastinoscopie reste toujours indiquée.

Il est devenu possible aujourd’hui de ponctionner en temps réel sous contrôle endoscopique les anomalies médiastinales. Les gastro-entérologues furent les premiers à disposer de cet outil. On parle d’EUS pour Esophageal UltraSonography. Les progrès de la technologie ont abouti à la conception d’endoscopes autorisant également cette technique au niveau bronchique tout en conservant l’image endoscopique classique en lumière blanche. On la désigne par l’abréviation EBUS pour EndoBronchial UltraSonography.

Le service de pneumologie des Cliniques Universitaires Saint-Luc vient d’acquérir le troisième exemplaire en Belgique (Olympus BF-UCT 160) (Figure 2). L’échographie est dite linéaire. La position de l’aiguille de ponction est connue avec précision, ce qui est un atout important dans l’environnement très vasculaire qu’est le médiastin (Figure 3). Les données de la littérature sont très optimistes. Dans une étude prospective japonaise portant sur 108 patients successifs ayant un cancer bronchique confirmé ou suspecté avec une adénopathie médiastinale de plus d’un cm, la sensibilité, spécificité et valeur prédictive négative sont de l’ordre de 95, 100 et 90% respectivement .A ce jour, les résultats personnels obtenus après le 40 premiers examens sont en accord avec ceux de la littérature : une sensibilité de 85% et une spécificité de 100%. Dans un cas sur trois ou quatre, il est maintenant possible d’éviter la chirurgie pour établir la stadification médiastinale. La technique ne peut aborder toutes les stations ganglionnaires (figure 4). Elle reste donc complémentaire des autres techniques.  Cependant, plus de 90% des adénopathies suspectes dans le contexte d’un cancer bronchique se retrouvent parmi les stations 2 à 7.

L’acquisition de cet outil permettra de mettre en route des protocoles d’études pour affiner la place de cette technique en oncologie dans l’environnement technologique de notre pays.  L’EBUS permettra aussi de faciliter le diagnostic des atteintes métastatiques de cancers extrathoraciques (sein, colon, rein …) et de pathologies non malignes du médiastin comme la sarcoïdose ou la tuberculose.


Légende des figures

Figure 1.   
Survie à 5 ans en fonction du stade du cancer bronchique non à petites cellules.

Figure 2.   
Image virtuelle de l’environnement médiastinal

Figure 3.   
L’endoscope Olympus BF-UCT  160 et une image endoscopique montrant l’aiguille de ponction dans un ganglion.

Figure 4.   
Complémentarité de la médiastinoscopie, de l’EUS et de l’EBUS dans le staging du cancer bronchique.

L'approche thérapeutique de la leucémie myéloïde aiguë

Professeur Augustin Ferrant – Hématologue.

Le traitement de la leucémie myéloïde aiguë (Figure 1) a considérablement évolué durant les trois dernières décennies. Alors que les longues rémissions étaient exceptionnelles avant 1970, le taux de guérison des patients en rémission âgés de moins de 45 ans, est actuellement de 40 à 45 %.
Le traitement d'induction de la rémission est presque standardisé, mais il existe toujours des controverses sur le meilleur traitement à administrer une fois la rémission obtenue.
Les patients à haut risque de rechute sont mieux identifiés grâce à la cytogénétique et la biologie moléculaire, et les traitements optimaux pour consolider et maintenir la rémission doivent être sélectionnés en conséquence.
De nouveaux concepts thérapeutiques comme les intensifications avec sauvetage par greffe de précurseurs hématopoïétiques, l'utilisation de facteurs de croissance hématopoïétiques, les anticorps, sont entrés en scène.

Le traitement d'induction de la rémission


Les traitements d'induction permettent d'obtenir une rémission complète chez 70-80 % des patients âgés de moins de 60 ans. Chez les patients plus âgés, ce taux de rémission est de 50 %.
Les schémas thérapeutiques pour induire des rémissions sont à base d'une anthracycline, surtout l'idarubicine, et la cytosine arabinoside. Des tentatives d'améliorer le taux de rémission en modifiant le traitement d'induction n'ont pas été fructueuses. L'introduction d’autres anthracyclines, la modification des doses de chimiothérapie, l'adjonction d'autres cytostatiques, ne se sont pas avérés plus efficaces que l’association d’idarubicine et de cytosine arabinoside.

Le traitement post-rémission

Le but de ce traitement est d'éliminer la maladie résiduelle. Chez les plus jeunes (< 60 ans), le traitement le plus efficace est à base de cytosine arabinoside à hautes doses avec une anthracycline. L'intensification ainsi réalisée donne de meilleurs résultats que ceux obtenus par chimiothérapie conventionnelle. Le traitement de consolidation/intensification doit comprendre un minimum de deux cures.

L'allogreffe de cellules hématopoïétiques

Les traitements myéloablatifs avec allogreffe ou autogreffe de cellules hématopoïétiques visent à éradiquer la maladie résiduelle de manière plus efficace que la chimiothérapie dite conventionnelle. L'allogreffe de cellules hématopoïétiques apporte en plus un effet <greffon-contre-leucémie>, c’est-à-dire que les cellules lymphoïdes dans le greffon reconnaissent les cellules leucémiques et exercent sur elles une toxicité cytolytique.
L'allogreffe de cellules hématopoïétiques d'un donneur HLA identique, effectuée en première rémission, résulte en une probabilité de survie sans leucémie de 50-60%. Toutefois, la probabilité de décès causé par le traitement reste de 25-30 %. La principale complication en cause est la maladie du greffon contre l'hôte. Néanmoins, d'autres toxicités, comme celles liées aux infections, peuvent être responsables de décès. Le décès par mortalité toxique est moindre avec les greffes à conditionnement d'intensité réduite.  Il est toutefois possible que la limitation de l'intensité du traitement de conditionnement s’accompagne d’une efficacité antileucémique moindre. Une étude est en cours comparant les deux approches : l'allogreffe avec conditionnement myéloablatif, et l'allogreffe à conditionnement non-myéloablatif. Dans ces dernières greffes, c'est l'effet  greffon-contre-leucémie qui devrait apporter le plus grand effet pour l'élimination de la maladie résiduelle.
 

L'autogreffe de cellules hématopoïétiques

L'autogreffe de cellules hématopoïétiques chez les patients en première rémission est un traitement utile parce qu'en l'absence de maladie du greffon contre l'hôte, la toxicité est moindre que celle observée après allogreffe, et ceci est surtout le cas depuis l'introduction des greffes de cellules souches du sang périphérique. Toutefois, en l'absence d'effet greffon-contre-leucémie, la probabilité de rechute (40 %) est plus grande qu'après allogreffe (20-30%).

Chimiothérapie à hautes doses, allogreffe ou autogreffe de cellules hématopoïétiques en première rémission ?

Considérant les analyses des études de Phase III, basées sur le principe de l'intention de traiter, il apparaît que la greffe allogénique, la greffe autologue, et la chimiothérapie d'intensification, apportent une probabilité de survie sans rechute à trois ans, d'environ 50 %.
L'allogreffe se caractérise par une toxicité plus importante, malgré un meilleur effet antileucémique. Alternativement, la toxicité de la chimiothérapie et de l'autogreffe sont plus faibles, mais la probabilité de rechute est plus importante. Dans le but de mieux sélectionner les patients soit pour une allogreffe, soit pour un traitement chimiothérapique plus intensif ou une autogreffe, des facteurs de pronostic ont été établis.

Facteurs de pronostic

Il est difficile d'affirmer qu'il existe, pour une maladie toujours associée à une mortalité importante, des facteurs de pronostic favorable. Néanmoins, certains facteurs peuvent prédire une évolution défavorable, alors que d'autres caractéristiques indiqueront une réponse à la chimiothérapie conventionnelle, ou à des médications particulières, comme l'acide transrétinoïque (VesanoïdR) dans la leucémie aiguë promyélocytaire.
Les facteurs de pronostic peuvent être divisés en deux catégories. D'une part, ceux qui prédisent la survie à un traitement intensif (âge, index de performance, fonction rénale et hépatique), et d'autre part, ceux qui prédisent l'entrée en rémission complète et le maintien de celle-ci. Parmi ces derniers, la cytogénétique est d'une importance majeure. La translocation chromosomique t(8;21), l'inversion du chromosome 16, la translocation t(15;17), sont de bon pronostic. Un caryotype normal (diploïde) est de pronostic intermédiaire. Les anomalies des chromosomes 5 et 7, la trisomie du chromosome 8 (surtout si associée à une autre anomalie cytogénétique) , une anomalie du chromosome 11q23, du chromosome 3 sont de mauvais pronostic.
Le groupe de patients à pronostic intermédiaire (caryotype diploïde) comprend des patients à pronostic plus ou moins favorable, tel qu'établi par biologie moléculaire (flt3, nucléophosmine, MLL).
L'hyperleucocytose au diagnostic est reconnue comme étant de mauvais pronostic, tout comme une myélodysplasie avant l'éclosion de la leucémie aiguë, ou encore la leucémie secondaire à des traitements chimio-et/ou radiothérapique préalables. Le pronostic des patients âgés reste manifestement plus défavorable.
Ces facteurs de pronostic sont valables pour le traitement associant la cytosine arabinoside à une anthracycline. Il s'applique aussi aux patients traités par greffe.
En conséquence, pour éviter les toxicités des greffes, les rémissions des leucémies myéloïdes aiguës avec inversion du chromosome 16, translocation (8;21), t(15;17) ne sont plus consolidées ou intensifiées en premier rémission par greffe.
 

Autres approches thérapeutiques

La leucémie promyélocytaire.

Cette leucémie est caractérisée par l'accumulation de promyélocytes, par la translocation chromosomique (15;17), et par une coagulation intravasculaire disséminée.
L'acide transrétinoïque (VesanoidR) exerce un effet de différentiation sur les blastes de la leucémie promyélocytaire et a modifié l'approche thérapeutique de cette maladie. Le traitement par l'association de chimiothérapie et d'acide transrétinoïque guérit deux tiers des patients. Les patients en rechute peuvent bénéficier du trioxyde d'arsenic (TrisenoxR).

Le traitement par anticorps

Le MylotargR (gentuzumab ozogamycin) est un anticorps anti-CD33 couplé à une toxine, la calicheamycine (Figure 2). Le CD33 est un constituant de la membrane de cellules myéloÎdes, y compris la plupart des myéloblastes. Après fixation de l'anticorps sur la membrane du myéloblaste, une toxine est incorporée dans le noyau de la cellule, et attaque l'ADN.
Chez les patients en rechute d'une leucémie myéloblastique aiguë, le MylotargR, administré seul, permet d'obtenir une réponse chez 30 %.
Le MylotargR en association avec de la chimiothérapie conventionnelle est actuellement à l'étude.

Les facteurs de croissance hématopoïétiques

Les facteurs de croissance (surtout le G-CSF) ont été utilisés pour d'une part diminuer l'incidence d'infections en raccourcissant la durée de la neutropénie, et, d'autre part, pour accroître la sensibilité des blastes à la chimiothérapie.
Administré dans le but de diminuer la morbidité infectieuse liée à la neutropénie, le G-CSF peut être utile. Il permet de diminuer la durée d'hospitalisation.
Utilisé durant la chimiothérapie, le G-CSF augmente la fraction de cellules blastiques en phase de croissance, et permettrait dès lors d'améliorer l'effet cytotoxique de la cytosine arabinoside. Cette hypothèse n'est toutefois pas encore formellement prouvée.

Les nouveaux médicaments

La clorétazine est un alkylant actuellement à l’essai chez des patients atteints de LMA en rechute. Les résultats sont encourageants, avec 31% de réponses chez des patients âgés avec co-morbidités.
Le tipifarmid est un inhibiteur de la farnesyltransferase, et interfère avec l’oncogène RAS. Il est actif par voie orale. Donné seul à des patients âgés atteints de LMA, il a donné un taux de rémission de 20%.
 
En pratique

Chaque partie du traitement de la leucémie myéloblastique aiguë (traitement d'induction de rémission, traitement de consolidation, traitement d'intensification) implique une hospitalisation d'environ cinq semaines. Les traitements induisent non seulement une disparition des cellules anormales, mais induisent également une disparition transitoire des neutrophiles, des plaquettes et des globules rouges, avec en conséquence risque d'infection et d'hémorragies.
Tout patient âgé de moins de 60 ans atteint d'une leucémie myéloblastique aiguë sans facteur de pronostic favorable, sera interrogé sur l'existence ou non d'un membre de la famille, en vue d'un typage HLA et d'une allogreffe. En l’absence de donneur familial et avec des caractères de pronostic défavorables, la recherche d’un donneur compatible, non-apparenté, est entamée.
 

Légende des figures

Figure 1
Les myéloblastes sont les grandes cellules au noyau irrégulier avec nucléole.
Le cytoplasme contient des grains azurophiles (LMA M2).

Figure 2
Le gentuzumab ozogamycin est un anticorps anti-CD33 couplé à une toxine, la calichéamycine. L’anticorps se fixe sur le CD33 de la membrane du myéloblaste. Ceci permet à la toxine de pénétrer dans la cellule et d’exercer son activité sur le noyau de la cellule. Il en résultera un dommage cellulaire avec finalement destruction du myéloblaste anormal.


Le congrès de l'ESTRO 2006

Professeur Vincent Gregoire – Radiothérapeute, Président de l’ESTRO.
Du 8 au 12 octobre 2006 s'est tenu à Leipzig (Allemagne), le 25ème congrès de la Société Européenne de Radiothérapie Oncologique (European Society for Therapeutic Radiology and Oncology, ESTRO). Ce congrès a réuni un peu moins de 4000 participants, venus de 69 pays différents, médecin radiothérapeutes oncologues, oncologues médicaux ou spécialistes d'organes, physiciens médicaux, technologues et infirmières, ou scientifiques. Pour sa vingt cinquième édition, cette réunion s'est tenue dans les bâtiments neufs et ensoleillés du palais des congrès de la ville où Jean Sébastien Bach a officié en tant que Directeur de musique pendant les trente dernières années de sa vie. La cérémonie d'ouverture du congrès s'est d'ailleurs tout naturellement terminée par une remarquable prestation du New Bach Orchestra.
Comment résumer en quelques lignes un congrès au cours duquel 502 communications orales invitées ou sélectionnées ont été présentées, et où 814 posters ont été exposés?
Les trois mots-clefs qui peuvent sans conteste résumer ce congrès sont études randomisées, IMRT, et associations entre radiothérapie et agents biologiques ciblés.
Dans le registre des études randomisées, une étude française à laquelle notre centre a participé a montré l'intérêt et la tolérance acceptable d'une re-irradiation post-opératoire à dose complète chez la patients avec tumeurs de la sphère ORL opérés pour récidive après un premier traitement par radiothérapie. Cette étude va indiscutablement modifier nos pratiques thérapeutiques du moins pour des patients bien sélectionnés. Toujours dans la sphère ORL, une étude randomisée hollandaise n'a pas montré la supériorité de l'administration concomitante à la radiothérapie d'une chimiothérapie intra-artérielle par rapport à une chimiothérapie intraveineuse comme actuellement préconisé.

Dans le domaine des cancers du sein infiltrants, l’ étude de l'EORTC 2218/10882 portant sur le rôle de la radiothérapie post-opératoire après tumorectomie a montré que chez les patientes dont la résection était microscopiquement incomplète, une dose plus élevée de radiothérapie diminuait le risque de récidive locale.  Les Cliniques universitaires St-Luc avaient participé très activement à cette étude. Une autre étude randomisée hongroise portant sur 255 patientes a montré que pour des petites tumeurs (stade T1 de la classification TNM), après lumpectomie, une radiothérapie post-opératoire localisée sur le lit tumoral améliorait le résultat cosmétique par rapport à une irradiation de l'ensemble du sein, tout en ne compromettant pas l'efficacité du traitement. Vu le peu de patientes incluses, cette étude demande confirmation à plus large échelle.

Les tumeurs de la prostate sont un domaine pour lequel de nombreuses études randomisées sont en cours. Une étude anglaise a montré l'avantage d'un traitement combinant une radiothérapie externe à une curiethérapie permettant de délivrer une dose plus importante dans la prostate. Par rapport à un traitement par radiothérapie externe unique, le taux de survie sans élévation du PSA était significativement supérieur pour l'approche combinée sans augmentation de la toxicité du traitement. Cette approche prometteuse doit cependant être discutée à la lumière d'autres études en cours utilisant une technique de radiothérapie externe par IMRT (voir ci-dessous) ou combinant une radiothérapie externe à une hormonothérapie.
L'IMRT (en anglais Intensity Modulated Radiation Therapy) est une technique de radiothérapie qui permet de délivrer une dose de manière bien plus circonscrite dans le volume cible tout en diminuant considérablement la dose en dehors. L'acronyme anglais est mondialement reconnu et utilisé sauf par nos collègues français qui n'ont pu s'empêcher de le traduire en RCMI ou radiothérapie conformationnelle par modulation d'intensité! Cette technique, qu'elle soit déclinée en anglais ou en français, laisse entrevoir une diminution sensible voire importante dans certaines localisations tumorales (par ex. les tumeurs ORL) de la toxicité des traitements. Elle permet aussi d'augmenter la dose prescrite et ainsi améliorer l'efficacité des traitements (par ex. tumeurs de la prostate, tumeurs ORL).

Cette nouvelle technique de radiothérapie qui tente à se répandre dans la plupart des centres de radiothérapie (voir dans le premier numéro de la newsletter, l'article sur l'appareil de Tomothérapie acquis par les Cliniques St-Luc) nécessite tant en amont qu'en aval de repenser bon nombre d'étapes de la prise en charge des patients. Lors du congrès de Leipzig, nombre de présentations traitaient de la définition plus précise des volumes cibles, entre autre par l'utilisation de l'imagerie par PET scan ou par résonance magnétique nucléaire, des algorithmes mathématiques du calcul de la dose, de la vérification du positionnement précis des patients lors de chaque séance, et de l'adaptation du traitement on-line prenant en compte les modifications de position de la tumeur et des tissus normaux ainsi que leur évolution en cours de traitement. Cette notion de traitement adapté (de l'anglais "adaptive treatment") trouve toute sa raison d'être alors que les techniques modernes de radiothérapie permettent une irradiation particulièrement ciblée.
Aux cours des dix dernières années, de nombreuses recherches ont progressivement permis une meilleure compréhension des voies signalétiques menant au cancer. Plusieurs classes de nouvelles molécules biologiques ciblées sur ces voies (inhibiteur du facteur de croissance épidermique, inhibiteur du facteur de croissance endothélial, anti-oncogène RAS, …) ont vu le jour et la plupart d'entre elles ont été (ou sont) testées au laboratoire et en clinique en association avec la radiothérapie. A Leipzig, de nombreuses sessions avaient trait à ces associations soit au stade expérimental, soit au lit du malade. L'intérêt croissant pour ces approches combinées à la radiothérapie est la quasi absence de toxicité combinée au contraire des associations de radiothérapie et de chimiothérapie. L'exemple le plus illustratif est la combinaison d'un anticorps dirigé contre le facteur de croissance épidermique, qui combiné à la radiothérapie dans les tumeurs ORL augmente la survie de plus de 10 % à 3 ans. Une particularité de ces agents ciblés est leur inefficacité pour les tumeurs dépourvues d’anomalies des voies signalétiques auxquelles ils s'attaquent. D'où l'importance de développer des tests prédictifs de la réponse tumorale à ces traitements, sujets abordés à Leipzig au cours de plusieurs sessions.
Rendez-vous a déjà été pris pour septembre 2008 où les brumes nordiques de Göteborg (Suède) accueilleront la prochaine édition de cette réunion internationale. A vos agenda donc…

 

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