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Newsletter 26

Edito

Pierre SCALLIET – rédacteur en chef


La plupart des cancers en Occident sont liés à l’âge ou à un mode de vie mal équilibré (alcool, tabac, sédentarité et obésité), ou parfois aux deux puisque les facteurs de risque s’accumulent avec l’âge.

 

Parfois, un cancer se déclare chez une personne jeune. L’âge est relatif bien sûr, mais, disons avant 50 ans. Limite arbitraire je l’accorde, en vérité l’âge est une variable continue, et sans doute vous trouverez jeune ceux qui le sont plus que vous. Soit.

 

En plus du jeune âge, certains cancers ont tendance à se reproduire chez plusieurs personnes d’une même famille, et passent à travers les générations. Cela signifie-t-il que cette famille est «prédisposée»? Le plus souvent non. Les cas multiples sont plutôt la conséquence du hasard, tant la maladie est fréquente. On peut, hélas, observer plusieurs cas de cancer du sein dans une même famille sans que la génétique n’y joue aucun rôle (aucun rôle connu aujourd’hui tout au moins).

 

Pourtant, certains aspects attirent l’attention, notamment lorsque ces cancers atteignent des membres d’une même famille à un âge anormalement jeune. Le cancer du sein par exemple est fréquent après la ménopause ; il est plus rare avant. Donc l’observation de plusieurs cas en pré-ménopause attirera plus l’attention de l’oncogénéticien. Il en est de même pour les cancers colo-rectaux ou de la prostate, pour ne citer que les plus fréquents.

 

Le présent numéro a pour ambition de faire le point sur nos connaissances dans le domaine de l’oncogénétique, en tentant de répondre à la question de l’hérédité et de la transmission. Cela ne touche qu’une minorité des cancers observés en Belgique, peut-être 10%, mais cela pose des problèmes absolument spécifiques qui méritent d’être discutés.

 

Par exemple, quand suspecter une transmission héréditaire? Comment en parler, quel est le degré de confidentialité qui doit entourer une analyse génétique? Quelles mutations faut-il rechercher? Quel est le risque de développer effectivement un cancer lorsque l’on est porteur? Comment les soignants peuvent-ils rester sensibles aux nombreuses questions que se pose une personne atteinte d’une mutation transmissible? Notamment celle de la culpabilité de «passer» un trait génétique défavorable à sa descendance.

 

Une autre question concerne le dépistage ou la chirurgie préventive. La mammectomie bilatérale de l’actrice Angelina Jolie a secoué les esprits et de nombreuses femmes s’interrogent… Quel programme de surveillance proposer à de jeunes individus qui vont vivre avec un risque anormalement élevé de développer un cancer?

 

Voici donc le sujet de cette nouvelle livraison de notre newsletter. Je vous en souhaite une excellente lecture.

 

La place des syndromes familiaux dans les cancers

François P Duhoux1, Pierre Scalliet2
Institut Roi Albert II ; Services d’oncologie médicale1 et de radiothérapie oncologique2. Cliniques universitaires Saint-Luc
francois.duhoux@uclouvain.be


Le cancer est une maladie fréquente. On estime qu’un homme sur deux et une femme sur trois seront atteints d’un cancer au cours de leur vie (1). Chaque année, en Belgique, plus de 60.000 nouveaux cas de cancer sont diagnostiqués, menant au décès de plus de 25.000 personnes (2).

 

On connaît de mieux en mieux les altérations génétiques qui sont présentes dans les cellules tumorales, et qui représentent autant de cibles thérapeutiques potentielles. On parle là de génétique somatique.

 

La génétique constitutionnelle s’intéresse aux anomalies génétiques héréditaires qui peuvent prédisposer au cancer. Là aussi, les progrès ont été fulgurants. On connaît de mieux en mieux les mutations génétiques favorisant l’apparition de cancers ainsi que les prises en charge recommandées aux personnes qui sont porteuses de telles mutations.

 

Ces avancées spectaculaires ne doivent pas occulter le fait que dans la toute grande majorité des cas, on ne trouve pas d’explication à la survenue des cancers. Une étude récente a en effet démontré que seul un tiers des cas de cancer sont dus à des facteurs environnementaux ou des prédispositions héréditaires (3).

 

Quoi qu’il en soit, il est important que les personnes porteuses de mutations favorisant la survenue de cancers soient dépistées car il a été clairement démontré qu’une prise en charge adaptée aura un impact majeur sur leur survie. L’exemple type est la femme porteuse d’une mutation sur les gènes BRCA1 ou BRCA2 et chez qui une annexectomie prophylactique réduit drastiquement le risque de développer un cancer de l’ovaire, pathologie malheureusement encore trop souvent fatale aujourd’hui (4).

 

Le médecin traitant joue un rôle déterminant dans la détection des familles devant bénéficier d’un dépistage génétique. L’anamnèse familiale fait partie intégrante de l’entretien avec un patient. Elle doit être considérée comme une photo prise à un moment donné, alors que l’histoire familiale est en réalité évolutive ; elle doit donc être mise à jour régulièrement.

 

Le cancer étant une maladie fréquente, il est tout à fait banal d’avoir plusieurs cas de cancer dans une famille. Par contre, il faut s’interroger sur une prédisposition héréditaire si l’âge de survenue d’un cancer est précoce, si plusieurs cas de cancer appartenant à un spectre tumoral bien déterminé surviennent dans une même branche parentale, ou si certains sous-types de cancer sont diagnostiqués. Il faut aussi s’interroger sur un syndrome de prédisposition lorsque des caractéristiques morphologiques pathognomoniques de certains syndromes sont observées.

 

Cette édition de la Newsletter s’est donnée pour mission de fournir au lecteur les clés devant lui permettre de mieux appréhender la prédisposition héréditaire au cancer. Seront abordés les cancers pédiatriques, les tumeurs hématologiques, les syndromes sein-ovaire et de Lynch, la prédisposition héréditaire au cancer de la prostate, au mélanome et aux tumeurs endocriniennes, et enfin quelques associations syndromiques plus rares mais exemplatives de la multitude des formes que peut prendre la prédisposition héréditaire au cancer. L’étiologie de ces entités sera à chaque fois abordée, ainsi que les indices permettant de suspecter leur présence et la prise en charge recommandée en cas de diagnostic établi.

L’Oncogénétique pédiatrique: soin ou recherche ?

B. Brichard, A. Van Damme
Institut Roi Albert II. Groupe multidisciplinaire d’onco-hématologie pédiatrique. Service d’Hématologie et Oncologie Pédiatrique. Cliniques universitaires Saint-Luc
benedicte.brichard@uclouvain.be

 

Le développement rapide de l’oncogénétique adulte, notamment dans le domaine du cancer du sein et des cancers digestifs, a conduit à l’identification de syndromes de prédisposition bien caractérisés dont la connaissance permet non seulement d’organiser une surveillance adaptée des patients et de leurs apparentés mais de plus en plus d’adapter le traitement de première ligne.

 

Chez l’enfant, la situation est cependant différente. On estime qu’au moins 5 à 10% des cancers sont liés à une prédisposition génétique associée à un risque élevé de cancer.  Actuellement, plus de 20 différents syndromes de prédisposition aux cancers de l’enfant ont été identifiés mais, du fait de leur rareté, ils sont encore mal connus et, dans la majorité des cas, le phénotype clinique, la pénétrance, le risque de cancer n’ont pas pu encore être évalués de façon précise.

 

Depuis une dizaine d’années, les consultations d’oncogénétique en pédiatrie répondent à une demande croissante :

 

  • des médecins dont les connaissances sur l’existence de ces syndromes ont évolué, d’autant que les analyses génomiques de tumeurs réalisées dans le cadre thérapeutique vont avoir tendance, dans les années à venir, à donner des informations sur l’existence possible d’une mutation d’un gène de prédisposition génétique.

 

  • des familles, dans un contexte où la connaissance « grand public » des causes génétiques aux maladies s’est également répandue et où la demande de conseil génétique est importante notamment dans le cas du décès de l’enfant malade.

 

Le risque de cancers, associé à ces syndromes de prédisposition aux cancers de l’enfant, reste très mal connu pour beaucoup des syndromes de description récente, ce qui rend le conseil génétique et les recommandations de suivi particulièrement difficiles à établir.  La performance et la pertinence de certains tests, réalisés dans le cadre de ces bilans d’oncogénétique pédiatrique, ne sont pas évaluées, faute d’étude épidémiologique structurée dans ces syndromes rares.  Le bénéfice attendu de tels tests pour les enfants et les familles nécessite d’être évalué en termes de bénéfice médical et de répercussions psychologiques. Les recommandations de suivi doivent également faire l’objet d’une évaluation spécifique. Du fait de la rareté de ces situations, une collaboration internationale est indispensable.

 

Les questions qui se posent aujourd’hui sont :

 

  • Quelles sont les meilleures modalités de suivi des patients pédiatriques porteurs de ces syndromes rares de prédisposition génétique au cancer pour lesquels l’efficacité des modalités de surveillance n’a pas encore été démontrée ?  

 

  • Quels moyens doit-on mettre en œuvre pour identifier les causes d’une agrégation familiale de cancers ou de cancers multiples à l’heure où l’utilisation de panels de gènes et de séquençage à haut débit sont à notre disposition?

 

Il est probable que, dans un futur proche, la possibilité de détecter de l’ADN tumoral circulant simplifiera de façon importante les modalités de suivi des patients impliqués dans ces syndromes de prédisposition. De même, l’utilisation du séquençage à haut débit permettra très probablement de mieux évaluer le risque individuel en prenant en compte les allèles modificateurs et de proposer à chacun une surveillance adaptée à son risque propre.

 

Prédispositions au médulloblastome

B. Brichard1, A. Van Damme1, C. Boulanger1, S. Dupont1, MC Nassogne2

Institut Roi Albert II. Groupe multidisciplinaire d’onco-hématologie pédiatrique. Services d’Hématologie et Oncologie Pédiatrique1 et de Neurologie pédiatrique2. Cliniques universitaires Saint-Luc
benedicte.brichard@uclouvain.be

 

Introduction

Les tumeurs cérébrales sont la première cause de tumeurs solides de l’enfant et représentent 20% des cancers pédiatriques. Les tumeurs neuroectodermiques (PNET) du système nerveux central constituent un groupe hétérogène de tumeurs cérébrales rencontrées essentiellement chez l’enfant.  Les médulloblastomes sont la forme la plus fréquente des PNET et se localisent dans la fosse postérieure. La classification WHO différencie plusieurs sous-groupes histologiques de médulloblastome : classique (70% des cas), anaplasique, à grandes cellules, desmoplasique/ nodulaire et à nodularité extensive (MBEN) (1). Les études de profils transcriptomiques de médulloblastomes ont permis plus récemment d’établir une classification biomoléculaire selon 4 catégories présentant des profils cliniques, biologiques et génétiques différents : WNT, Sonic Hedgehog (SHH), Groupe 3 et Groupe 4 avec amplification de MYC et gain de 17q respectivement (2 - 4) (Figure 1). Les groupes WNT et SHH ont été baptisés selon les voies d’activation qui jouent un rôle prédominant dans la pathogenèse du sous-groupe. La voie SHH joue un rôle dans le développement du cervelet. Elle est activée lorsque le ligand SHH se lie au récepteur Patched 1 (PTCH1), induisant son internalisation. L’inhibition de PTCH sur la protéine oncogénique Smoothened (SMO) est alors levée, entraînant l’activation des facteurs de transcription GLI. Suppressor of fused (SUFU) agit comme un facteur de régulation de la voie SHH en séquestrant GLI 1 dans le cytoplasme (Figure 2). Les médulloblastomes SHH sont fréquents chez les enfants les plus jeunes (< 3 ans) et regroupent une forte proportion de médulloblastome de type desmoplasique/nodulaire (50% des médulloblastomes SHH) (Figure 3).

 

Prédisposition génétique

Bien que la plupart des médulloblastomes apparaissent de manière sporadique, une prédisposition génétique au médulloblastome est observée dans environ 10% des cas. Il est important de bien connaître et identifier ces situations afin d’orienter les patients concernés vers une consultation d’oncogénétique et de rechercher les anomalies moléculaires responsables, dans un but diagnostique mais aussi thérapeutique, à court terme et dans le cadre du suivi du patient et de ses apparentés.
Les principaux syndromes de prédisposition connus correspondent essentiellement, pour les médulloblastomes SHH au syndrome de Gorlin lié aux mutations du gène PTCH1 (9q) (5,6), aux altérations constitutionnelles délétères du gène SUFU (10q24) (7-9) et, dans une moindre mesure, au syndrome de Li-Fraumeni. Les travaux récents concernant le séquençage massif de séries de médulloblastome permettent d’évaluer l’incidence des anomalies génétiques constitutionnelles associées à une prédisposition au médulloblastome (10). Les altérations de la voie de signalisation SHH avec des mutations somatiques de PTCH (60/133), SUFU (10-133) ou SMO (60/133) ont été mises en évidence dans les médulloblastomes du groupe SHH, de même que des niveaux d’amplification élevés des effecteurs GLI1 et GLI2. Ces mutations semblent mutuellement exclusives. Les mutations somatiques de SUFU ne sont identifiées que chez les enfants de moins de 3 ans et sont associées à une mutation germinale dans plus de 50% des cas alors que les mutations de PTCH ne sont présentes que dans la tumeur le plus souvent sans mutation germinales associée. Les mutations germinales de P53, correspondant au syndrome de Li-Fraumeni, sont retrouvées dans 30% environ des médulloblastomes SHH des enfants de 4 à 17 ans. Ils sont caractérisés sur le plan histologique par la présence d’un composant anaplasique à grandes cellules et souvent associés à une  amplification de N-MYC et/ou un chromotrypsis sur la CGH array.

 

Syndrome de Gorlin

Le syndrome de Gorlin est une pathologie autosomique dominante liée à une mutation germinale du gène PTCH et caractérisée par le développement de multiples carcinomes baso-cellulaires, la présence de kystes odontogéniques en association avec un grand nombre d’anomalies phénotypiques (11). L’association entre Gorlin et médulloblastome est maintenant bien connue ; en particulier chez les enfants les plus jeunes (< 3 ans) et pour les histologies de type desmoplasique ou à nodularité extensive (MBEN) (6,12,13).  Cinq pour cent des individus porteurs d’un syndrome de Gorlin développent un médulloblastome, le plus souvent dans les premières années de vie (14,15). L’incidence estimée du Syndrome de Gorlin, au sein des patients atteints d’un médulloblastome, est variable selon les études et, de toute façon, beaucoup plus élevée chez les enfants de moins de 3 ans : 5 à 20% (13,14).

 

Mutations germinales du gène SUFU

Les mutations germinales du gène SUFU ont été identifiées beaucoup plus récemment, initialement par séquençage, en étudiant une perte d’hétérozygotie 10q24 fréquente dans les médulloblastomes (7). L’incidence des mutations germinales de SUFU chez les enfants atteints de médulloblastome est de 6% et s’élève à 18% lorsque l’on considère seulement les patients âgés de moins de 3 ans (16).  Le spectre clinique associé aux mutations de SUFU est encore mal connu et semble recouvrir au moins partiellement celui du syndrome de Gorlin. Les mutations germinales de SUFU seraient responsables d’une très forte proportion (> 50%) de médulloblastome desmoplasique ou MBEN, apparemment sporadique, chez des enfants âgés de moins de 3 ans (8, 9, 16). Certains patients, porteurs de mutations de SUFU, présentent une histoire familiale de médulloblastome et/ou des signes cliniques évocateurs d’un syndrome de Gorlin : en particulier une macrocéphalie familiale, des calcifications de la faux du cerveau ou des anomalies squelettiques (7, 16, 17). Malgré l’absence d’histoire familiale évocatrice, il a été démontré que certaines mutations SUFU étaient héritées et la présence de porteurs sains confirme la pénétrance incomplète de la maladie avec un risque de médulloblastome qui reste encore difficile à évaluer (probablement +/- 30%) (16). Le risque de développer un médulloblastome semble 20 fois plus élevé en cas de mutations de SUFU que de mutation de PTCH et le risque tumoral, en particulier radio-induit, ne semble pas limité aux premières années de vie : la survenue de différents type de tumeurs a été décrite (carcinomes baso-cellulaires, méningiomes, sarcomes, astrocytomes, fibromes ovariens) (16, 17). Ceci justifie le dépistage des mutations et la surveillance des patients porteurs même sains, selon des modalités qui restent à définir.

 

Autres syndromes de prédisposition

Les autres syndromes de prédisposition au médulloblastome sont beaucoup plus rares. Des mutations germinales inactivatrices d’APC sont responsables de la polypose adénomateuse familiale et associées à une augmentation du risque de médulloblastomes de la voie WNT (18, 19). Le syndrome de Rubinstein-Taybri a été décrit comme syndrome de prédisposition aux médulloblastomes non-WNT, non-SHH du groupe 3 (20). Plus rarement, l’apparition d’un médulloblastome peut être liée à des anomalies de réparation : anémies de Fanconi et mutations BRCA2, syndrome CMMRD caractérisé par des mutations bialléliques de MMR, syndrome de Nijmegen.

 

Quand y penser en cas de médulloblastome ?

La survenue d’un médulloblastome dans certaines situations (histoire familiale, signes cliniques ou apparition de la maladie dans les premières années de vie) fait suspecter qu’il ne s’agit pas d’un cas sporadique. De nombreux syndromes de prédisposition génétique au médulloblastome sont connus (syndrome de Gorlin) et des mutations identifiées (PTCH1, SUFU). De manière générale, il semble important que tous les enfants porteurs d’un médulloblastome diagnostiqué avant l’âge de 5 ans soient vus en consultation d’oncogénétique. En cas de médulloblastome desmoplasique/MBEN ou d’autres éléments évocateurs (macrocrânie, antécédents familiaux de carcinomes basocellulaires ou de méningiomes) chez un enfant de moins de 5 ans, la recherche de mutation du gène SUFU doit être proposée.  En fonction des données cliniques et familiales, d’autres syndromes de prédisposition (LFS, CMMRD ….) peuvent être évoqués. 

Dans le contexte de prédisposition génétique au médulloblastome, la consultation d’oncogénétique permet de confirmer le diagnostic (mise en évidence des anomalies moléculaires responsables) mais aussi d’organiser le conseil génétique et de définir les modalités de surveillance du patient et de ses apparentés.

Hémopathies malignes et génétique

Hélène ANTOINE-POIREL
Institut Roi Albert II. Groupes multidisciplinaires d’hématologie adulte et d’onco-hématologie pédiatrique. Centre de génétique Humaine. Cliniques universitaires Saint-Luc
helene.antoine-poirel@uclouvain.be

 

RESUME

La prédisposition héréditaire aux hémopathies malignes a longtemps été méconnue. La caractérisation génétique de la prédisposition aux syndromes myélodysplasiques / leucémies myéloïdes aiguës, a récemment connu un essor considérable grâce aux nouvelles techniques de séquençage haut débit du génome. L’identification précoce des individus prédisposés est importante car ils peuvent nécessiter une prise en charge clinique adaptée dans un centre spécialisé nécessitant une collaboration étroite entre hématologues et généticiens.

 

INTRODUCTION

La nature génétique des cancers et plus particulièrement des hémopathies malignes est maintenant bien établie. La caractérisation des anomalies génétiques acquises, c’est-à-dire présentes uniquement dans les cellules hématopoïétiques, a ainsi permis à la fois de mieux comprendre la physiopathogénie des différentes hémopathies malignes et d’améliorer la prise en charge des patients, en permettant de poser un diagnostic et un pronostic précis, de suivre la maladie résiduelle après traitement et depuis une quinzaine d’années de proposer dans certains cas un traitement ciblé sur certaines anomalies génétiques déterminantes.


En revanche, la prédisposition génétique aux hémopathies malignes a longtemps été considérée comme marginale, touchant en moyenne moins de 1% des patients, à la différence de la plupart des tumeurs solides dont 5 à 10% surviennent dans le cadre d’une prédisposition héréditaire.


Une meilleure détection de ces syndromes de prédisposition couplée à l’essor récent des nouvelles techniques de séquençage à haut débit du génome permettent la caractérisation de nouvelles formes héréditaires d’hémopathies malignes. Ceci suggère qu’elles sont vraisemblablement sous-estimées, notamment dans la population adulte où les tableaux cliniques sont souvent plus frustres et les signes extra-hématologiques fréquemment absents [1]. L’identification génétique précoce de ces syndromes est pourtant importante car ils peuvent nécessiter une prise en charge spécifique pour le patient et sa famille.

 

DEUX TYPES DE PREDISPOSITION HEREDITAIRE

1/ Les prédispositions héréditaires à déterminisme simple ou monogéniques
Elles sont attribuables à la mutation germinale (présente dans toutes les cellules de l’organisme et donc transmissible à la descendance) dans un seul gène de prédisposition: elles sont associées à un risque élevé et donc à une pénétrance forte (expression fréquente de la maladie en présence de la mutation); le mode de transmission peut être autosomique dominant (mutation d’un seul allèle), autosomique récessif (mutation des 2 allèles d’un même gène) ou récessif lié à l’X (mutation d’un gène situé sur le chromosome X).


A ce jour, plus d’une soixantaine de gènes ont ainsi été identifiés comme étant à l’origine de syndromes associés à un risque variable de survenue d’une hémopathie maligne, principalement myéloïdes, syndromes myélodysplasiques (SMD) et / ou leucémies myéloïdes aiguës (LMA), mais également certains syndromes myéloprolifératifs [1-8] et très récemment les leucémies aiguës lymphoblastiques (LLA) [9-11].


Ces gènes codent pour des protéines jouant un rôle dans différents processus cellulaires importants comme la réparation des lésions de l’ADN (ex : différents groupes de complémentation de l’anémie de Fanconi), le maintien des télomères (ex : TERC, TERT), les ribosomes (ex : RSP19, SDBS), la différenciation des progéniteurs hématopoïétiques (CEPBA, RUNX1, PAX5, ETV6),… [Tableau 1].

 

Concernant les hémopathies malignes myéloïdes, on peut distinguer deux types de syndromes familiaux :


-  les syndromes d’insuffisance médullaire :
C’est un groupe bien caractérisé de maladies se présentant classiquement dans l’enfance avec des signes phénotypiques additionnels à l’insuffisance médullaire et à la prédisposition aux SMD/LMA voire la possibilité de développer d’autres cancers [Tableau 1]. Ceci dit, certaines formes peuvent être diagnostiquées à l’âge adulte d’emblée au stade de SMD/LA: le tableau clinique est alors le plus souvent très frustre voire limité aux symptômes hématologiques [2-5]. Par exemple, 25% à 40% des patients adultes (jusque près de 50 ans) atteints d’anémie de Fanconi peuvent ne pas présenter la petite taille ni l’aplasie radiale caractéristiques.


- les syndromes de prédisposition familiale aux hémopathies malignes myéloïdes :
Actuellement, il y a 3 syndromes reconnus pour lesquels un test génétique peut être proposé [1]. La prédisposition est associée à une transmission le plus souvent autosomique dominante. Les gènes impliqués ont un rôle-clé dans le développement de l’hématopoïèse et sont également connus pour être mutés de façon acquise dans les formes sporadiques (CEPBA, RUNX1, GATA2). Certains gènes peuvent être associés à la fois à des SMD/LMA isolées ou syndromiques (GATA2) [8].


Grâce aux nouvelles technologies de séquençage haut débit, des nouveaux syndromes de prédispositions aux SMD/LMA ont été récemment caractérisés [1,11] (Tableau 1).

 

En revanche, les syndromes de prédispositions héréditaires monogéniques aux hémopathies lymphoïdes sont extrêmement rares, le plus souvent dans le cas d’altérations de gènes impliqués dans les anomalies de réparation de l’ADN (Ataxie-télengiectasie, syndromes de Nijmegen, de Bloom et de Li-Fraumeni [6,9]) et récemment le séquençage exomique a permis l’identification d’un syndrome de prédisposition restreint aux LLA [10] (Tableau 1).

 

2/ Les prédispositions héréditaires à déterminisme complexe ou polygéniques

A côté de ces rares syndromes bien individualisés de prédisposition héréditaire à forte pénétrance, on sait depuis longtemps qu’une histoire familiale d’hémopathies malignes est en soi un facteur de risque significatif de développer une hémopathie maligne, en particulier pour les syndromes lymphoprolifératifs comme la leucémie lymphoïde chronique (LLC). En effet, 15 à 20% des patients atteints de LLC ont un membre de la famille avec une LLC ou un syndrome lymphoprolifératif chronique apparenté. De plus, les apparentés de patients atteints d’une hémopathie maligne ont un risque augmenté de développer d’autres types d’hémopathies malignes (qu’elles soient myéloïdes ou lymphoïdes).


Les analyses d’association pan-génomiques de familles de LLC n’ont cependant toujours pas réussi à identifier un locus de la maladie à risque élevé de LLC, ce qui en fait un modèle polygénique de la prédisposition héréditaire fondé sur le co-héritage de plusieurs allèles de susceptibilité à faible risque et donc à une faible pénétrance. Il n’y a donc pas lieu de les dépister dans le cadre d’un conseil oncogénétique. La seule recommandation est donc de surveiller de façon plus régulière l’hémogramme des apparentés [12].


La majorité des formes familiales d’hémopathies lymphoïdes, leucémies lymphoblastiques aiguës [13], leucémies lymphoïdes chroniques [12], lymphomes B matures, myélomes [14] relèvent principalement de ce type de déterminisme génétique ainsi que les néoplasmes myéloprolifératifs [15].

 

POURQUOI EST-CE IMPORTANT D’IDENTIFIER LES FORMES HEREDITAIRES D’HEMOPATHIES MALIGNES ?

L’identification des patients prédisposés dans une famille est d’autant plus importante que pour les patients avec SMD et/ou LMA, une greffe de CSH allogénique urgente avec un donneur apparenté HLA-compatible peut représenter un des traitements de choix [16] :


- Dans ce contexte, la possibilité d’un test génétique pour éliminer de façon précise les personnes prédisposées est la meilleure garantie pour éviter d’injecter des CSH porteuses d’une mutation prédisposante ;

- D’autre part, certaines formes de prédisposition sont liées à une instabilité génomique, comme la fragilité chromosomique (cf anémie de Fanconi), les anomalies des télomères (cf dyskératoses congénitales), qui entraîne une hypersensibilité à la chimiothérapie et à la radiothérapie. L’information au préalable permet de limiter une morbidité excessive liée à la greffe grâce à un conditionnement adapté.


De plus, l’identification précise du syndrome permet de prendre en charge les autres caractéristiques phénotypiques.

 

QUELS SONT LES POINTS D’APPEL EVOCATEURS D’UNE PREDISPOSITION HEREDITAIRE ?

L’interrogatoire détaillé de tout patient sur ses antécédents personnels et familiaux est l’étape préalable. L’établissement d’un arbre généalogique détaillé doit entrer dans la pratique clinique courante et doit être actualisé régulièrement. Une bonne connaissance des caractéristiques associées aux hémopathies malignes héréditaires syndromiques ou non, est nécessaire, en particulier pour les SMD/LA qui sont les mieux caractérisées au niveau génétique [17]. Les cas familiaux d’hémopathies malignes diagnostiquées à l’âge adultes sont souvent sous-estimés, d’autant que les formes syndromiques sont souvent plus frustres que lorsqu’elles apparaissent dans l’enfance. Les signes hématologiques peuvent être isolés (cf Fanconi…).


Une forme familiale ou syndromique de SMD/LA doit être évoquée chez :


- tout patient avec une LA ou un SMD ayant un apparenté au 1er degré (parents, enfants, fratrie) présentant une LA, un SMD, une aplasie médullaire, une thrombopénie, une tendance aux saignements, une macrocytose, des anomalies des ongles, de la pigmentation cutanée, une leucoplasie orale, une fibrose pulmonaire idiopathique ou une protéinose alvéolaire, une pathologie hépatique inexpliquée, un lymphœdème, des infections atypiques, un déficit immunitaire, des anomalies congénitales des membres ;


- tout patient avec une hémopathie maligne avant 45 ans ayant un apparenté au 1er degré avec un cancer avant 45 ans, ou plusieurs apparentés avec des cancers (en particulier, sarcomes, cancers du sein précoces, tumeurs cérébrales) ;

 
- tout donneur sain apparenté de cellules souches hématopoïétiques (CSH), pour un membre de la famille ayant une hémopathie maligne requérant une greffe de CSH allogéniques, ayant une tendance au saignement, des anomalies des ongles, de la pigmentation cutanée, une leucoplasie orale, un hémogramme avec des valeurs à la limite inférieure de la normale (thrombopénie, neutropénie, même modérées), une macrocytose ou une difficulté de mobilisation des CSH avec les protocoles standards [16].


Les patients identifiés doivent être référés dans un centre ayant une expertise dans le diagnostic génétique des hémopathies malignes familiales, leur prise en charge hématologique adaptée et le conseil génétique pour le propositus et les apparentés. Ceci nécessite une collaboration entre hématologues et généticiens dans un centre spécialisé pour :


1/ déterminer le syndrome génétique le plus vraisemblable dans la famille
2/ offrir un test génétique dans le cadre d’un conseil génétique
3/ assurer la meilleure prise en charge thérapeutique.

 

RECOMMANDATIONS POUR LA PRISE EN CHARGE DU PATIENT ET DE SA FAMILLE

Le conseil génétique permet de fournir les informations détaillées pour le patient et sa famille sur le principe du test génétique, sur l’état des connaissances concernant le syndrome héréditaire évoqué. Ces informations sont nécessaires pour que le patient mesure l’impact potentiel des résultats du test pour lui et sa famille et donne ainsi son consentement éclairé.


A noter qu’en cas d’hémopathie maligne avec envahissement médullaire, le test génétique ne doit pas être effectué sur un prélèvement sanguin. En effet, celui-ci est susceptible de contenir des cellules anormales porteuses de mutations somatiques en plus des mutations germinales (les mêmes gènes pouvant être mutés de façon somatiques et/ou germinales). L’alternative est alors la biopsie cutanée de préférence au frottis buccal qui peut être contaminé par du sang périphérique.


En cas de greffe de CSH allogénique, le test génétique ne peut également être effectué sur du sang prélevé après la greffe (qui comporte les cellules hématopoïétiques du donneur) : le test serait le reflet du statut mutationnel du donneur et non du receveur. En pratique, pour évaluer le statut germinal du receveur, le test génétique doit être effectué sur du sang prélevé avant la greffe ou, après greffe, sur une biopsie cutanée.


Le patient doit être informé de sa responsabilité de contacter les autres apparentés à risque afin de permettre une consultation de conseil génétique, y compris les mineurs pour les prédispositions aux SMD/LMA étant donné l’âge de survenue souvent jeune et la possibilité de prévenir les complications liées à la maladie.

 

CONCLUSIONS - PERSPECTIVES

Les développements technologiques récents de séquençage à haut débit du génome contribuent à l’amélioration de l’identification des mutations géniques à l’origine de prédisposition héréditaire aux hémopathies malignes. Ceci permet à la fois une meilleure compréhension de l’hématopoïèse normale, de la physiopathogénie des différentes hémopathies malignes et également une meilleure prise en charge des patients et de leur famille.


Etant donné la rareté des familles avec ces syndromes déjà identifiés, il est nécessaire de mettre en place des réseaux de collaboration (comme le « clubGATA2 ») afin de répondre aux nombreux défis pour les années à venir :


1/ identification de la cause génétique des cas de prédisposition non définis ;
2/ établissement de biomarqueurs permettant d’estimer le risque immédiat et futur de progression du statut de porteur sain au développement de l’hémopathie ;
3/ développement de nouvelles molécules thérapeutiques ciblées sur les conséquences de l’anomalie génétique voire des méthodes de prévention en corrigeant l’anomalie génétique dans les cellules souches pluripotentes (thérapie génique).

La prédisposition héréditaire aux cancers du sein et de l’ovaire


François P Duhoux1, 3, Jean-Luc Squifflet2, 4, Martine Berlière1, 4
Institut Roi Albert II, Clinique du sein1 et groupe multidisciplinaire d’onco-gynécologie pelvienne2; Services d’oncologie médicale3 et de gynécologie et d’andrologie4. Cliniques universitaires Saint-Luc
francois.duhoux@uclouvain.be

 

INTRODUCTION

Le cancer du sein est une maladie fréquente. Une femme sur 9 sera atteinte de cette pathologie au cours de sa vie. Concrètement, en Belgique, en 2012, 10.531 femmes et 79 hommes ont été atteints d’un cancer du sein.


Le cancer de l’ovaire quant à lui est nettement plus rare, puisqu’il touche environ une femme sur 100. Cela représentait 820 nouveaux cas en 2012 dans notre pays (1).


Une étude récente a démontré que deux tiers des cancers se développent par le simple fait du hasard (2), l’environnement et les prédispositions génétiques expliquant le tiers restant. L’objectif de cet article est de donner au lecteur les clés lui permettant d’appréhender la prédisposition héréditaire au cancer du sein et de l’ovaire et d’en comprendre les enjeux en termes de prévention et de traitement.

 

EPIDEMIOLOGIE

Statistiques
La présence d'une histoire familiale de cancer du sein et/ou de l'ovaire est le facteur de risque le plus important pour développer un cancer du sein (3). Les membres d’une même famille partageant généralement le même environnement, on peut se poser la question de l’influence de l’environnement et de la génétique sur ce facteur de risque. Des études réalisées chez des jumeaux monozygotes et dizygotes ont bien démontré que pour le cancer du sein, c'est surtout l'hérédité qui compte (4).

 
Si tout le monde naît égal en droit, il existe dès la naissance une inégalité en ce qui concerne le risque de développer un jour un cancer du sein. Ainsi, le fait d'avoir une apparentée au premier degré atteinte d'un cancer du sein augmente d'environ 2,1 fois le risque de développer soi-même un cancer du sein. Si on a une apparentée au premier degré atteinte d'un cancer de l'ovaire, le risque de développer un cancer du sein est environ 1,6 fois plus élevé que pour une femme de la population générale (5).  On peut affiner ces statistiques en tenant compte du nombre de cas et de l’âge de survenue du cancer dans la famille.  Les risques relatifs d'une femme apparentée au premier degré d'une, deux ou trois femmes atteintes d’un cancer du sein, sont respectivement de 1,8, 2,9  et 3,9 (5). En ce qui concerne l’âge du diagnostic des cancers du sein dans la famille, à titre d’exemple, une femme dont la fille a été atteinte à l’âge de 50 ans a un risque augmenté de 1,7, alors qu’il est augmenté de 2,7 et 4,3 pour la mère de femmes atteintes respectivement à 40 ou 30 ans (6).


On le voit donc, avant même de parler de génétique, on peut déjà avoir une première idée du risque qu’a une personne de développer un cancer du sein en se basant uniquement sur le nombre de cas diagnostiqués dans sa famille et sur les âges au diagnostic.


Gènes impliqués
20 à 30% des cancers du sein dus à une prédisposition génétique sont liés à une mutation sur les gènes BRCA1 et BRCA2. Lorsqu'une femme est porteuse d'une mutation sur l'un de ces deux gènes, elle a un risque de développer un cancer du sein au cours de la vie qui est de 80% pour BRCA1 et 50% pour BRCA2. Elle a aussi respectivement 50 et 20% de risque de développer un cancer de l'ovaire. Il existe d'autres gènes de prédisposition au cancer du sein dits "majeurs", qui, comme BRCA1 et BRCA2, donnent un risque élevé de cancer du sein, mais sont rarement mutés. Tous n'ont pas encore été identifiés. PALB2 est l’un de ces « nouveaux gènes » de prédisposition au cancer du sein. Les femmes porteuses d’une mutation sur ce gène ont 35% de risque de développer un cancer du sein au cours de la vie (7).


Il existe par ailleurs des gènes de prédisposition mineurs, qui vont augmenter le risque de 2 à 4 fois. Ils sont plus fréquents mais donnent ce qu'on appelle des formes familiales "incomplètes": le risque étant moins élevé, la survenue d'un cancer saute plus souvent une génération.
Enfin, il existe une 3ème catégorie de gènes de prédisposition, qui appartiennent à la classe dite "polygénique": c'est l'association par hasard de mutations sur plusieurs gènes qui individuellement n'augmentent que très peu le risque de cancer du sein.


Conduite à tenir en cas de suspicion de prédisposition héréditaire au cancer du sein et/ou de l’ovaire
Si l'histoire personnelle ou familiale d’une patiente fait suspecter une prédisposition héréditaire au cancer du sein ou de l'ovaire, il est conseillé de la faire bénéficier d’une consultation en milieu spécialisé. En effet, une étude génétique à la recherche d'une mutation sur les gènes BRCA1 et BRCA2, voire un panel plus large de gènes, pourra lui être proposée. Cette étude est généralement réalisée chez une personne qui a été atteinte de cancer du sein ou de l'ovaire, mais elle peut aussi exceptionnellement être réalisée chez une personne indemne, si son histoire familiale est très évocatrice et qu'aucune apparentée atteinte ne peut faire le test. Les critères retenus par le centre fédéral d’expertise des soins de santé pour orienter une patiente vers un centre de génétique humaine spécialisé en génétique oncologique sont repris dans le Tableau I (8).


Le Docteur Mary-Claire King, découvreuse du gène BRCA1 en 1990, défend actuellement le principe d’un testing génétique beaucoup plus large, au niveau de l’entièreté de la population (9) ; bien que cette approche ne soit absolument pas recommandée aujourd’hui, on voit que les critères menant à une étude génétique peuvent évoluer au cours du temps, en fonction des avancées technologiques mais aussi de la collecte de données définissant la pénétrance des mutations identifiées, c.-à-d. du risque qu’a une personne de développer un cancer si elle est porteuse d’une altération génétique donnée.

 

PRISE EN CHARGE DES PATIENTES A HAUT RISQUE

Statistiques

Les tests génétiques permettent d’identifier les patientes porteuses d’une mutation sur les gènes BRCA1 et BRCA2, voire d’autres gènes tels que PALB2, CHEK2, etc. En l’absence de mutation identifiée, une prise en charge adaptée peut malgré tout parfois être nécessaire. En effet, si l’histoire personnelle et familiale est très évocatrice d’une prédisposition héréditaire au cancer du sein et de l’ovaire, l’hypothèse d’une mutation génétique sur un gène encore inconnu à ce jour pourra être retenue. Chez ces patientes, il peut donc au cas par cas être proposé la même prise en charge que chez les patientes chez qui une mutation a été identifiée. Un calcul de risque est effectué en consultation afin de déterminer la prise en charge idéale. Ces patientes peuvent également être incluses dans une étude que nous menons actuellement et qui vise à identifier de nouveaux gènes de prédisposition au cancer du sein. En un mot, grâce aux nouvelles techniques de séquençage de nouvelle génération, nous étudions l'ensemble des 23.000 gènes, et non plus uniquement les 2 gènes les plus fréquemment impliqués. Si nous parvenons à identifier des gènes de prédisposition, nous pourrons rechercher spécifiquement ces mutations chez les apparentées indemnes, et adapter leur prise en charge en fonction de la présence ou de l'absence de la mutation familiale.

 

Les patientes à haut risque de cancer du sein doivent bénéficier d’une prise en charge de type FAR (femmes à risque). Elles doivent bénéficier d’un examen clinique tous les 6 mois. Pour leur suivi mammaire, elles auront régulièrement des examens d'imagerie adaptés à leur âge. Ceux-ci consisteront en une IRM annuelle à partir de 25 ou 30 ans et un bilan sénologique annuel, ces deux examens étant réalisés en alternance tous les 6 mois. Le bilan sénologique comportera au minimum une échographie mammaire ; une mammographie sera rajoutée à cet examen à partir de l’âge de 35 ou 40 ans. L’option de la mastectomie prophylactique est discutée en consultation. Elle n’est pas recommandée mais constitue une option parfaitement recevable.

 

Si les modalités de surveillance des patientes à haut risque de cancer du sein sont aujourd’hui bien codifiées, il n’existe malheureusement aujourd’hui aucune stratégie efficace (imagerie, prises de sang) dans la détection précoce du cancer de l'ovaire. Il sera donc recommandé à ces patientes une annexectomie prophylactique à un âge qui dépend du type de mutation, et bien sûr jamais avant que le projet parental n'ait été accompli.

 

TRAITEMENTS ADAPTES AUX PATIENTES PORTEUSES D’UNE MUTATION GENETIQUE

Aujourd'hui, en pratique clinique, et en dehors du cadre d’une étude, lorsque les patientes porteuses d’une mutation sur les gènes BRCA1 et BRCA2 développent un cancer du sein, elles sont traitées de la même façon que les autres patientes non porteuses de mutation. De nouveaux traitements sont en cours de mise au point. Ils tirent parti du fait que dans les cancers du sein dus à une mutation sur les gènes BRCA1 ou BRCA2,  la voie de réparation de l’ADN de type «recombinaison homologue» (HR) est déficiente. Cette inactivation de BRCA1 ou BRCA2 rend inefficace dans les cellules tumorales la voie de réparation de l’ADN HR, mais il persiste encore la voie de réparation « Base Excision Repair » (BER). Lorsque les cellules tumorales sont endommagées par la chimiothérapie, elles peuvent donc encore réparer leur ADN par cette seconde voie et de la sorte résister au traitement. De nouveaux traitements, les inhibiteurs de PARP (poly-ADP-ribose-polymérase-1), inactivent cette seconde voie de réparation de l’ADN et pourraient donc améliorer l’efficacité des chimiothérapies (Figure 1). Plusieurs molécules de ce type sont actuellement en cours d’essai dans notre institution, en situation néo-adjuvante, adjuvante et métastatique.


Dans le cancer de l’ovaire, les traitements par inhibiteur de PARP sont déjà plus avancés dans leur développement. L’olaparib vient ainsi d’être approuvé par l’EMEA et devrait prochainement être remboursé dans notre pays, dans des situations bien particulières (10).

 

CONCLUSIONS

Le cancer du sein est une maladie fréquente, le cancer de l’ovaire étant quant à lui nettement plus rare. Une minorité de cas sont dus à des mutations génétiques constitutionnelles, héréditaires. Les patientes porteuses de ce type de mutation ont un risque nettement majoré de développer un cancer au cours de leur vie. Il est important d’identifier ces patientes car des mesures très concrètes de surveillance ou de chirurgie prophylactique peuvent leur être proposées, améliorant ainsi très nettement leur espérance de vie. Par ailleurs, de nouveaux traitements ciblant les voies de réparation de l’ADN peuvent être proposés à ces patientes au cas où elles devraient développer un cancer.

 

RECOMMANDATIONS PRATIQUES

A l’Institut Roi Albert II, des spécialistes issus des services de génétique, gynécologie et oncologie médicale travaillent main dans la main pour améliorer la prise en charge des patientes à haut risque de développer un cancer du sein ou de l’ovaire, dans le cadre des consultations FAR (femmes à risque). Les patientes identifiées comme pouvant bénéficier d’un test génétique seront adressées à la consultation du Docteur Nicolas Janin (02/764.67.74). Les patientes indemnes mais à haut risque de développer un cancer du sein seront quant à elles adressées à la consultation du Professeur Martine Berlière (02/764.18.18 ou 02/764.19.92). Enfin, les patientes ayant un antécédent de cancer du sein et devant bénéficier d’une surveillance de type FAR pourront être adressées à la consultation du Professeur François Duhoux (02/764.19.92).

Une infirmière coordinatrice s’assure de la prise en charge optimale de ces patientes (Madame Caroline Dumont, 02/764.42.26, caroline.dumont@uclouvain.be). Notons qu’en fonction des situations individuelles, les patientes pourront être amenées à rencontrer d’autres intervenants, tels que le Docteur Aurore Lafosse en chirurgie plastique et reconstructrice, l’équipe des onco-psychologues, …

Place de l’oncogénétique constitutionnelle dans la prise en charge des cancers du côlon et du rectum : l’objectif de la prévention

Nicolas Janin,
Institut Roi Albert II, Clinique des Pathologies Tumorales du côlon et du Rectum, Centre de génétique humaine. Cliniques universitaires Saint-Luc.

nicolas.janin@uclouvain.be


INTRODUCTION

Moins de 5% de l’ensemble des cancers du côlon et du rectum sont imputables à un syndrome de prédisposition génétique au cancer à forte pénétrance. Le diagnostic de ces prédispositions est essentiel car il est aujourd’hui bien établi qu’une prise en charge préventive correcte des sujets prédisposés leur permet de mener une vie normale à l’abri du danger. Nous ne rappellerons ici que quelques diagnostics typiques qui serviront à illustrer la démarche diagnostique et l’intérêt de la génétique.


DIAGNOSTICS EVIDENTS: LES POLYPOSES ADENOMATEUSES

Aucun sujet normal ne développe des centaines ou des milliers de polypes adénomateux dans le côlon et le rectum. Tout sujet présentant une polypose adénomateuse est donc atteint d’une maladie génétique. D’une manière très étonnante a priori, deux voies totalement distinctes peuvent entraîner le développement d’un tableau clinique de polypose adénomateuse.


La polypose autosomique dominante (FAP = Familial Adenomatous Polyposis), prototype de prédisposition due à une mutation germinale inactivant un allèle d’un gène suppresseur de tumeur
La polypose rectocolique familiale dominante est due à la présence dans toutes les cellules de l’organisme d’une mutation inactivant un des deux allèles du gène APC. Le gène APC a un rôle de gène suppresseur de tumeur typique dans la muqueuse digestive : la perte de la fonction d’APC confère à la cellule un avantage sélectif et une croissance excessive débouchant sur le développement d’un adénome. L’inactivation du gène APC est la première anomalie génétique acquise qui sous-tend le développement des polypes adénomateux ordinaires. Le polype adénomateux ordinaire est une tumeur bénigne qui évolue lentement et rarement vers le cancer colorectal. Seuls quelques pourcents des polypes adénomateux de moins d’un centimètre de diamètre évoluent en une dizaine d’années vers un cancer infiltrant.
Chez le sujet atteint d’une polypose dominante, le chemin vers le polype est raccourci d’une étape par rapport au sujet normal : le développement d’un adénome suppose l’inactivation d’un seul des deux allèles du gène APC au lieu des deux.

 

Chez le sujet atteint d’une polypose dominante, le nombre de polypes observés reflète le nombre de fois qu’une cellule souche digestive a perdu de manière totalement aléatoire l’allèle APC de type sauvage (celui qui fonctionne normalement). Cet événement rare survient des centaines ou des milliers de fois tout au long de la vie des sujets atteints étant donné le nombre de cellules à risque et la durée de l’exposition au risque. Toutes les cellules de notre tube digestif sont renouvelées chaque semaine tout au long de notre vie, ce qui implique bien sûr un très grand nombre de mitoses. Chaque mitose étant une occasion de rare mutation aléatoire, la relation génotype-phénotype de la polypose dominante est parfaitement cohérente avec ce que nous savons de la cinétique du renouvellement de la muqueuse digestive et du rôle du gène APC dans le développement des adénomes.


Les sujets atteints d’une polypose dominante présentent typiquement une innombrable quantité de polypes à tous les stades du développement. L’évolution des polypes adénomateux de la polypose dominante est superposable à celle de l’immense majorité des polypes adénomateux sporadiques : à un stade précoce, tous ces polypes sont des tumeurs bénignes susceptibles d’évoluer lentement vers un adénocarcinome. Dans la polypose dominante, la colectomie préventive est rendue nécessaire non pas par la dangerosité de chaque polype pris individuellement mais par l’impossibilité de surveiller un très grand nombre de polypes. Le risque de cancer est presque de 100% dans les polyposes car, du fait de leur très grand nombre, l’évolution vers le cancer d’au moins un des polypes est quasi-inéluctable au cours de la vie.
Cela fait plus de cinquante ans que les gastroentérologues et les chirurgiens digestifs savent prendre en charge les familles touchées par une polypose : une coloscopie permet de poser le diagnostic clinique. Dans la polypose dominante, les apparentés au premier degré d’un sujet atteint (les frères et sœurs et les enfants) ont une probabilité a priori égale à 50% d’avoir hérité de la mutation responsable. L’intérêt de connaître la mutation APC responsable de la polypose dans une famille n’est pas tant la confirmation d’un diagnostic évident que l’ouverture des possibilités suivantes :


1. Cibler la surveillance aux sujets qui en ont réellement besoin en épargnant des coloscopies inutiles aux sujets testés non porteurs de la mutation. Etant donné que les plus précoces des cancers coliques ont été rapportés chez des enfants, il est indiscutablement bénéfique de pouvoir rassurer les parents sur l’avenir d’un enfant testé non-porteur ;
2. Permettre aux sujets qui en font la demande de ne pas transmettre la polypose à leur descendance. Cet objectif peut être obtenu grâce aux techniques du diagnostic prénatal ou bien du diagnostic préimplantatoire. L’information donnée en consultation de génétique permet parfois à des sujets atteints de polypose de prendre conscience de cette possibilité.


La polypose autosomique récessive à forte pénétrance, prédisposition due à un déficit constitutionnel dans un caretaker (MAP = MYH-associated Adenomatous Polyposis)


La polypose rectocolique récessive est due à la présence dans toutes les cellules de l’organisme d’une mutation inactivant les deux allèles du gène MYH. Le gène MYH est  un caretaker, c’est-à-dire un gène impliqué dans la maintenance de l’intégrité de notre patrimoine génétique. La perte de la fonction de MYH ne confère strictement aucun avantage sélectif à la cellule qui en est dépourvue, mais augmente son taux de mutation. Les sujets atteints d’une polypose récessive présentent donc un phénotype mutateur constitutionnel qui ne se manifeste que dans le tube digestif.


L’expression de la maladie est extraordinairement variable chez les sujets porteurs d’une mutation biallélique de MYH. Le tableau clinique peut aller d’un phénotype rigoureusement normal (sans aucun polype) jusqu’à celui d’une polypose typique (dans laquelle il n’y a toutefois jamais plus de 750 polypes alors que leur nombre peut atteindre plusieurs milliers dans la FAP) en passant par un tableau de polypose atténuée avec seulement quelques dizaines de polypes. L’absence possible de tout polype chez les sujets porteurs d’une mutation biallélique de MYH pose tout de même un problème nosologique : comment parler de polypose en l’absence de polype ?


Les polypes adénomateux d’une MAP ne se distinguent en rien de ceux d’une FAP à l’examen anatomopathologique, mais la carence du système BER permet d’affirmer que ces polypes (comme toutes les cellules de l’organisme de ces sujets) présentent un phénotype mutateur particulier. Ce point a été confirmé par l’étude des anomalies génétiques acquises dans les cancers coliques chez les sujets atteints de MAP 1: ces cancers ne présentent ni l’instabilité chromosomique caractéristique des cancers coliques de la FAP ni l’instabilité des microsatellites caractéristique des cancers coliques du syndrome de Lynch (cf. infra). Bien que ce point ne soit pas établi à notre connaissance à ce jour, la biologie de la polypose récessive incite à la considérer comme potentiellement plus dangereuse pour le patient qu’une polypose dominante : en théorie en tous cas, un polype présentant un phénotype mutateur BER devrait pouvoir dégénérer en cancer plus rapidement qu’un polype adénomateux ordinaire.


Dans la polypose récessive, les frères et sœurs du sujet atteint ont une probabilité a priori égale à 25% d’être atteint également. Les enfants d’un sujet atteint de polypose récessive sont nécessairement porteurs à l’état hétérozygote d’une mutation MYH. Ce génotype ne donne pas de polypose mais confère une petite augmentation du risque de cancer colique justifiant un dépistage par coloscopie une fois tous les cinq ans à partir de l’âge de 50 ans.


Le diagnostic d’une polypose isolée
L’aide de la génétique est particulièrement utile devant un premier cas de polypose dans une famille. Etant donné que la FAP et la MAP peuvent donner un même tableau clinique, la clinique seule ne permet pas toujours de trancher entre une FAP due à une néomutation du gène APC ou bien une MAP. Le diagnostic moléculaire permet le plus souvent de trancher et d’assurer un prise en charge correcte des apparentés.


UN DIAGNOSTICS DIFFICILE : LE SYNDROME DE LYNCH

Responsable d’approximativement 3 % de l’ensemble des cancers du côlon, le syndrome de Lynch est le plus fréquent des syndromes de prédisposition génétique aux cancers du côlon. Le syndrome de Lynch est dû à la présence dans toutes les cellules de l’organisme d’une mutation inactivant un des deux allèles d’un gène impliqué dans la réparation des mésappariements (MMR = mismatch repair). Comme le gène MYH, les gènes MMR appartiennent à la famille des caretakers. Leur fonction est de réparer les erreurs de réplication de l’ADN. La perte des deux allèles d’un gène MMR entraîne un phénotype mutateur par erreurs de réplication qui est aussi appelé phénotype MSI-H (forte instabilité des microsatellites).

 
Le syndrome de Lynch est la prédisposition autosomique dominante aux cancers MSI-H. Le diagnostic en est particulièrement difficile sur des arguments cliniques pour les raisons suivantes :


1) les sujets prédisposés ne présentent aucune caractéristique clinique qui permettrait de les distinguer des sujets normaux,
2) les antécédents familiaux peuvent être très frustes et parfois même inexistants.


Une des difficultés du diagnostic du syndrome de Lynch est historique : le syndrome de Lynch n’a pas été défini pour ce qu’il est, mais comme la prédisposition autosomique dominante à forte pénétrance au cancer colique qui n’est pas une polypose dominante. A l’origine des critères d’Amsterdam, cette conception du syndrome de Lynch n’est malheureusement pas en adéquation avec la réalité de cette maladie dont le phénotype présente de très nombreuses curiosités encore fort mal connues. Nous n’en citerons que quelques-unes :


- les cancers coliques MSI-H sporadiques (approximativement 15% de l’ensemble des cancers coliques) sont localisés essentiellement dans le côlon droit alors que les cancers coliques MSI-H du syndrome de Lynch sont localisés à l’ensemble du cadre colique ;
- les cancers coliques MSI-H peuvent se voir dès l’âge de 20 ans et jusqu’à plus de 80 ans chez les sujets atteints d’un syndrome de Lynch, avec une incidence annuelle très étonnamment stable tout au long de la vie adulte ;
- les cancers coliques MSI-H se développent très rapidement une fois déclenché le processus de cancérogenèse (un cancer MSI-H infiltrant peut ainsi être découvert un an après une coloscopie totale ne montrant aucun polype) ;
- la pénétrance du syndrome de Lynch ne peut pas être qualifiée de forte mais de modérée (approximativement un sujet prédisposé sur deux développe une tumeur) ;
- la prédisposition ne concerne pas que le cadre colique mais touche plusieurs organes dans lesquels peuvent se développer des cancers MSI-H. 


En dehors du côlon, le risque principal dans le syndrome de Lynch concerne l’utérus avec un risque cumulé de cancer de l’endomètre avoisinant les 50 % à l’âge de 70 ans. Des cancers sont également possibles dans les organes suivants : estomac, intestin grêle, ovaires, voies excrétrices de l’urine, voies hépatobiliaires, peau (tumeurs sébacées), système nerveux central (glioblastome). Pour chacun de ces autres organes, le risque cumulé de développer un cancer est inférieur à 10 % au cours de la vie entière chez les sujets à risque dans le syndrome de Lynch.


Il semble pertinent de retenir une liste de critères valable pour tous les syndromes et applicable facilement dans toutes les situations de la pratique quotidienne (tableau 1).
 
Tableau 1 : la sémiologie de base de l’oncogénétique   
1- risque transmis sur le mode autosomique dominant à forte pénétrance   
2- pénétrance élevée mais incomplète   
3- âge au diagnostic du cancer souvent inférieur à l’âge au diagnostic dans la population générale   
4- tumeur souvent multifocale et/ou bilatérale dans les organes pairs    
5- le même sujet développe plusieurs tumeurs primitives dans des organes différents   
6- le cancer développé chez le sujet prédisposé est a priori identique à la tumeur sporadique 


L’application de ces critères généraux au diagnostic d’un syndrome de Lynch demande les ajustements suivants :


- connaître le spectre des tumeurs observées dans le syndrome de Lynch
- savoir que la pénétrance est très incomplète (tumeur chez approximativement un sujet sur deux) et peut être très tardive ;
- savoir que les cancers observés dans le syndrome de Lynch sont des tumeurs MSI-H et connaître leurs caractéristiques.

 
Une pratique très utile : l’aide très précieuse des pathologistes
Alors que le diagnostic de l’immense majorité des syndromes de prédisposition génétique au cancer ne repose que sur la clinique (c’est-à-dire sur le recueil des antécédents tumoraux personnels et familiaux), le syndrome de Lynch constitue une exception remarquable dans laquelle le pathologiste apporte une aide infiniment précieuse au diagnostic. En effet, le résultat de l’étude de l’expression des protéines MMR dans les noyaux des cellules tumorales permet bien souvent d’alerter le médecin référent vers un diagnostic de syndrome de Lynch. Cette aide suppose la recherche systématique d’une perte d’expression d’une ou plusieurs des protéines du système MMR (MLH1, MSH2, MSH6 et PMS2) au sein de la tumeur. Une perte d’une ou plusieurs des protéines MMR dans les noyaux des cellules tumorales attire l’attention du médecin vers un possible syndrome de Lynch et oriente la recherche du généticien vers un gène particulier. Aussi simple que l’étude de l’expression des récepteurs hormonaux dans les cancers du sein, cette étude par immunohistochimie (IHC) de l’expression des protéines MMR devrait aujourd’hui être faite en routine dans les deux principaux cancers associés au syndrome de Lynch : les cancers du côlon et les cancers de l’endomètre. On devrait aussi y ajouter les carcinomes sébacés, des tumeurs rares parfois associées à des syndromes de Lynch et définissant alors sa variété dite de Muir Torre.


Quand l’IHC met en évidence une expression normale de toutes les protéines MMR, un syndrome de Lynch est très hautement improbable. De très rares faux négatifs sont possibles et on conseillera une consultation d’oncogénétique si des arguments cliniques sont évocateurs d’une prédisposition.


Quand l’IHC met en évidence une perte de MSH2 et/ou de MSH6, un syndrome de Lynch sera suspecté. Une cause de résultat faussement positif est connue : la perte de MSH6 secondaire à une chimiothérapie. Une perte isolée de PMS2 sera également évocatrice d’un syndrome de Lynch. Quand l’IHC met en évidence une perte de MLH1, on ne peut pas a priori pas savoir si nous avons affaire à une tumeur sporadique ou bien à une tumeur développée chez un sujet atteint d’un syndrome de Lynch par mutation germinale hMLH1. Les Tableaux 2 et 3 présentent les critères qui permettront de retenir l’hypothèse la plus probable face à un CRC présentant une perte de MLH1.
Indépendamment de l’aide au diagnostic des syndromes de Lynch, l’autre intérêt de l’IHC des protéines MMR faite à titre systématique devant tout CRC est de permettre une adaptation du traitement systémique sachant que les tumeurs MSI-H sont de meilleur pronostic que les tumeurs MSS et qu’elles sont intrinsèquement résistantes au 5-FU, drogue de base de toutes les chimiothérapies utilisées dans le traitement des CRC.


Une prise en charge prouvée efficace
Il a été établi il y a plus de dix ans que le dépistage par endoscopies permet de réduire très fortement la mortalité dans le syndrome de Lynch. Certaines de ces études ont été initiées à une époque où on ne connaissait pas encore la très grande rapidité possible d’évolution du polype vers le cancer dans la voie MSI-H, avec pour conséquent de nombreux cancers d’intervalle. Cela étant, dans les études où l’intervalle entre les coloscopies est inférieur à 2 ans, de 80 à 95% des cancers d’intervalle sont des cancers d’excellent pronostic de stade I et II 3. Bien que cela ne fasse pas aujourd’hui l’objet d’un consensus, il nous semble que l’intervalle devrait être de 12 mois dans l’idéal entre les coloscopies de surveillance : ce dépistage rapproché devrait permettre de réduire à zéro le risque de mort par cancer du côlon dans le syndrome de Lynch.

 
Beaucoup plus récemment, il a été démontré que le risque tumoral peut être réduit de plus de moitié dans le syndrome de Lynch par un traitement médicamenteux préventif très peu toxique, très facile à prendre par voie orale et très bon marché. Publiés fin 20114, les résultats de l’essai CAPP2 prouvent que la prise d’aspirine à la dose de 600 mg par jour pendant plus de deux ans diminue de plus de 60% le nombre de cancers par rapport au groupe prenant le placebo avec un recul de trois ans seulement. Les résultats de l’essai CAPP2 sont à marquer d’une pierre blanche dans l’histoire de la médecine : c’est la première fois qu’un tel bénéfice est prouvé avec un traitement aussi simple à administrer.


Notons ici en passant qu’une théorie appelée run-initiation décrit les mécanismes physiologiques impliqués dans le déclenchement de la cancérogenèse des tumeurs MSI-H. Publiée en l’an 2000, la run-initiation permet à la fois d’expliquer de manière cohérente toutes les curiosités de la relation génotype-phénotype du syndrome de Lynch et de prédire la grande efficacité théorique de l’aspirine en prévention des cancers coliques MSI-H5. Avec un passé d’oncologue médical habitué à prescrire des drogues autrement plus toxiques, nous avons osé recommander la prise d’aspirine à la dose de 1000 mg en une prise hebdomadaire aux patients atteints d’un syndrome de Lynch reçus en consultation. Sur des arguments théoriques, nous restons aujourd’hui convaincus qu’il doit être a priori bien plus intéressant d’administrer l’aspirine en doses espacées plutôt qu’en continu. Depuis la publication des résultats de l’essai CAPP2 (dans lequel la posologie prouvée efficace donne une dose cumulée de 4200 mg / semaine), nous recommandons la prise d’aspirine à la dose de 2000 mg en une prise unique hebdomadaire.


CONCLUSIONS

La découverte des gènes responsables des syndromes de prédisposition au cancer ont amené les médecins à prendre conscience de la possible dimension héréditaire du cancer, dimension souvent négligée en routine lors de la prise en charge des sujets atteints de cancer jusqu’à la fin du 20ème siècle, sauf bien sûr dans les cas où les sujets prédisposés présentaient un phénotype évident comme une polypose. Tout est allé à une vitesse folle depuis la découverte du gène du RB1 en 1986 6. En moins de 30 ans, plus d’une cinquantaine de gènes responsables d’une prédisposition au cancer ont été identifiés et la médecine en a été bouleversée. Nous sommes aujourd’hui en mesure d’identifier l’anomalie génétique responsable dans la plupart des familles touchées par un syndrome de prédisposition génétique au cancer à forte pénétrance. La connaissance de la mutation responsable de la prédisposition dans les familles touchées permet de proposer des tests prédictifs utiles chez les sujets apparentés en bonne santé. Comme nous l’avons vu à propos du syndrome de Lynch, les progrès très fondamentaux du domaine de la génétique moléculaire ont bien concrètement débouché sur une amélioration de la prise en charge des sujets à risque qui peuvent aujourd’hui être identifiés et mis à l’abri d’une catastrophe grâce à une stratégie préventive compatible avec une vie normale.
Nous traversons donc une époque fascinante en raison des améliorations indiscutables de la prise en charge des sujets à risque. Comme nous l’avons très brièvement abordé, notre époque est également fascinante du fait des obstacles théoriques qu’il nous faut encore surmonter. Il est vraiment réjouissant de savoir que le cadre théorique du caretaker censé faire le lien entre phénotype mutateur et cancer est parfaitement inadapté à décrire l’évolution des cancers avec un fort phénotype mutateur : ceci constitue la promesse d’avancées conceptuelles sans doute tout aussi fascinantes que la découverte de nouveaux gènes.

La génétique des phéochromocytomes et paragangliomes : un domaine en pleine expansion

L. Evenepoel1,2, S. Aydin3, M. Vikkula2,4, A. Persu1,5.


Institut de Recherche Expérimentale et Clinique, Pôle de recherche cardiovasculaire, Université Catholique de Louvain.1
Institut de Duve, Génétique Moléculaire Humaine, Université Catholique de Louvain.2
Institut Roi Albert II, Groupe multidisciplinaire des tumeurs endocrines, Service d’Anatomie pathologique3 et Centre de Génétique Humaine4, Cliniques universitaires Saint-Luc.
Service de Pathologie Cardiovasculaire, Cliniques universitaires Saint-Luc.5

alexandre.persu@uclouvain.be


QUAND PENSER A UN PHEOCHROMOCYTOME FAMILIAL ?

Un phéochromocytome familial doit être évoqué lorsqu’il existe au moins un autre cas de phéochromocytome et/ou paragangliome dans la famille ou lorsque l’on retrouve chez le sujet ou ses proches une constellation de symptômes suggestifs de l’existence d’une forme syndromique (Néoplasie Endocrinienne Multiple de type 2, syndrome de von Hippel Lindau ou neurofibromatose de type 1). Cependant, des mutations du gène VHL mais aussi des nouveaux gènes de prédisposition (notamment les gènes SDHx, voir plus bas) peuvent également être retrouvées en l’absence de ces caractéristiques et même d’une histoire familiale, soit en raison d’une mutation de novo soit, le plus souvent, d’une pénétrance incomplète. Enfin, les paragangliomes et/ou phéochromocytomes d’hérédité autosomique dominante, associés à des mutations de certains gènes (en particulier SDHD) sont sujets à un mécanisme d’empreinte maternelle (les sujets ayant hérité la mutation de leur mère auront une chance sur deux d’être transmetteurs mais ne développeront pas le phénotype). Dans ce cas de figure, la maladie peut « sauter une génération » selon le terme populaire et/ou n’être retrouvée que chez un sujet, a fortiori dans les petites familles nucléaires fréquentes actuellement.

 

QUELLE EST LA FREQUENCE DES FORMES FAMILIALES DE PHEOCHROMOCYTOME ?

Jusqu’il y a peu, on parlait du phéochromocytome comme de la tumeur des 10% : 10% de formes bilatérales, 10 % de formes extra-surrénaliennes, 10% de formes malignes et 10 % de formes familiales. Cette caractérisation doit toutefois être révisée, en particulier pour ce qui est de la fréquence des phéochromocytomes héréditaires. En effet, suite à la mise en évidence des nouveaux gènes de prédisposition dont il sera question plus bas, la prévalence de mutations dans les grandes cohortes récentes de phéochromocytomes/ paragangliomes est  de l’ordre de 20 à 40 %.

 

QUELS SONT LES GENES IMPLIQUES ?

Jusqu’à la fin des années ‘90, les seuls gènes de prédisposition connus étaient les gènes RET, VHL et NF1, associés respectivement à la Néoplasie Endocrinienne Multiple de type 2 (MEN2), au syndrome de von Hippel Lindau et à la neurofibromatose de type 1 (et, pour ce qui est du gène VHL, à des phéochromocytomes sans autre manifestation associée, correspondant au syndrome de von Hippel Lindau de type 2C).


Depuis le début des années 2000, des mutations germinales des gènes SDHD, SDHB et plus rarement SDHC et SDHA, codant pour les  4 sous-unités de la succinate déshydrogénase, - une enzyme du cycle de Krebs également impliquée dans la phosphorylation oxydative mitochondriale - ont également été décrites chez 5 à 20% des patients. Enfin, ces dernières années, plusieurs autres nouveaux gènes de susceptibilité ont été mis en évidence dans une faible proportion de cas, en particulier SDHAF2, codant pour une enzyme de flavination de la succinate déshydrogénase, les gènes suppresseurs de tumeurs TMEM127 et MAX (MYC-associated factor X) et enfin le gène FH, codant pour la fumarate hydratase, une autre enzyme du cycle de Krebs. Au total, 10 à 15 gènes de susceptibilité aux phéochromocytomes et paragangliomes ont été identifiés, et la liste pourrait encore s’allonger !

 

QUEL EST L’INTERET D’UN DEPISTAGE GENETIQUE CHEZ UN PATIENT ATTEINT DE PHEOCHROMOCYTOME?

L’intérêt du dépistage génétique en cas de suspicion de forme syndromique est évident et sort du cadre de cette brève mise au point.  Dans tous les cas, la mise en évidence d’une mutation d’un des gènes de susceptibilité à l’origine d’un phéochromocytome doit faire recommander un dépistage et un conseil génétique dans la famille, idéalement dans le cadre d’une consultation spécialisée (oncogénéticien). La mise en évidence d’une mutation germinale de certains gènes peut également avoir une importance diagnostique et pronostique pour le patient lui-même. En particulier, l’existence d’une mutation du gène SDHB a été associée de manière consistante à un risque accru de récidive et de malignité de la tumeur. Avec la localisation extra-surrénalienne, l’existence d’une mutation du gène SDHB constitue le plus puissant prédicteur d’évolution maligne d’un phéochromocytome, ce qui n’est pas dénué d’intérêt vu le caractère peu spécifique des marqueurs histologiques de malignité disponibles actuellement.

 

CHEZ QUI FAUT-IL PROPOSER UN SCREENING GENETIQUE EN CAS DE PHEOCHROMOCYTOME ?

Les indications les plus évidentes sont une suspicion de forme syndromique, l’existence d’au moins un autre cas dans la famille, une forme extra-surrénalienne, multifocale, maligne ou survenant précocement (avant 45 ans). Etant donné le caractère imparfait des corrélations génotype-phénotype et l’importance pronostique de la mise en évidence d’une mutation pour l’individu et sa famille, beaucoup d’experts recommandent toutefois de réaliser ce screening chez tout patient présentant un phéochromocytome, ce qui est actuellement notre politique aux Cliniques Universitaires Saint-Luc.

 

QUELS GENES FAUT-IL TESTER EN PRIORITE ?

Plusieurs algorithmes de  screening - de plus en plus complexes à mesure de la mise en évidence de nouveaux gènes de susceptibilité - ont été proposés (Figure). Aucun ne donne entièrement satisfaction. Quel que soit l’algorithme utilisé, il existe toutefois des lignes directrices indiscutables :


• En cas de présentation évoquant un MEN2 ou un syndrome de von Hippel Lindau, les gènes correspondant - RET et VHL, respectivement - doivent bien entendu être criblés en premier. Le gène NF1 est un gène de grande taille et les critères cliniques suffisent en principe à établir le diagnostic de neurofibromatose.
• En cas de paragangliome familial de la tête et du cou, le candidat numéro un est le gène SDHD.
• En cas de phéochromocytome extra-surrénalien abdominal et/ou thoracique, de tumeur maligne, pédiatrique ou dans les rares cas d’association à un cancer rénal, on pensera d’abord à SDHB.
• Enfin, face à un phéochromocytome bilatéral, la priorité est le screening de VHL.

 

En pratique, dans bien des cas, en l’absence d’élément en faveur d’une forme syndromique, il est plus pratique de tester d’emblée les gènes SDHD, SDHB, VHL et éventuellement SDHC. Outre la recherche de mutations ponctuelles des régions codantes et/ou des jonctions intron-exon, une analyse complète comprendra aussi la recherche de réarrangements, en particulier de délétions (le plus souvent en utilisant la technique « MLPA »), retrouvées dans environ 10% des cas. Lorsque le criblage de ces gènes s’avère négatif, la recherche de mutations germinales d’autres gènes de prédisposition plus rares (SDHA, SDHAF2, TMEM127, MAX, FH...) peut être envisagée en fonction de la présentation clinique et des caractéristiques de la tumeur (Figure 1).

 

QUE PEUT APPORTER L’ANALYSE IMMUNOHISTOCHIMIQUE DU TISSU TUMORAL ?

Plusieurs publications émanant des groupes de l’Erasmus Medical Centre à Rotterdam et de l’Hôpital Européen Georges Pompidou à Paris ont démontré l’intérêt de l’immunohistochimie utilisant des anticorps dirigés contre les sous-unités SDHB et SDHA de la succinate déshydrogénase pour la caractérisation génétique des phéochromocytomes. Sur base de ces travaux préliminaires, l’existence d’une mutation des sous-unités SDHB mais aussi SDHD et SDHC est associée à une déstabilisation de l’enzyme, entraînant dans presque 100% des cas une abolition ou une nette diminution du marquage par les anticorps dirigés contre la sous-unité SDHB, sans que le marquage pour SDHA n’en soit affecté. Les mutations de SDHA - beaucoup plus rares - entraînent quant à elles une abolition du marquage tant par les anticorps dirigés contre SDHA que contre SDHB. Récemment, dans le cadre d’un effort européen coordonné par le groupe de Rotterdam, la fiabilité de l’immunohistochimie pour la détection des mutations des gènes SDHx a été confirmée sur un vaste panel de 351 tumeurs, dont près d’une centaine provenant de l’UCL. L’immunohistochimie étant moins coûteuse, moins laborieuse et plus rapide que l’analyse génétique classique, elle pourrait à terme la remplacer comme premier test screening dans la recherche des mutations des gènes SDHx. Dans cette hypothèse, le criblage génétique classique à partir de l’ADN germinal (prélèvement sanguin) serait réalisé seulement en cas d’anomalie à l’immunohistochimie, afin de déterminer la sous-unité SDH incriminée (Figure 1).

 

QUELLES SONT LES VOIES DE RECHERCHE ?

Des travaux récents basés sur les microarrays d’expression ont montré l’existence de deux profils d’activation génique, reflétant des mécanismes physiopathologiques différents. Le premier - appelé cluster 1 - est associé à une activation des gènes de l’hypoxie en l’absence d’hypoxie (pattern pseudo-hypoxique) et retrouvé dans les tumeurs associées à des mutations de VHL et des gènes SDHx. Le second - ou cluster 2 -, caractérisé par une activation des voies PI3 kinase/AKT, RAS/RAF/ERK et mTORC1/p70S6K,  est retrouvé en cas de mutation des gènes RET, TMEM 127 et MAX. Au-delà de ces deux grands groupes, des anomalies plus subtiles devraient progressivement permettre d’identifier une signature particulière associée à chacun des gènes de prédisposition. Les profils d’expression pourraient également permettre d’identifier de nouveaux marqueurs prédictifs de malignité.


Enfin, dans une proportion élevée de cas de phéochromocytomes, en l’absence de mutation germinale, on a mis en évidence des mutations somatiques de NF1 ou d’autres gènes de prédisposition. Dans un futur pas si éloigné, ces anomalies pourraient également nous renseigner sur le pronostic et orienter le suivi et la prise en charge. Si ces résultats se confirment, la majorité des phéochromocytomes pourraient être liés à des anomalies génétiques, qu’elles soient germinales ou somatiques. L’apport de la génétique, qui ne concernait qu’une minorité de cas avant 2000, pourrait s’avérer demain un outil essentiel dans la caractérisation et la prise en charge de la majorité des phéochromocytomes et paragangliomes.

 

Début de l’encadré. Screening génétique des phéochromocytomes aux Cliniques universitaires Saint-Luc/UCL.
Envoyer un tube de sang EDTA avec le formulaire de demande complété et le questionnaire (disponible sur demande ; contact: alexandre.persu@uclouvain.be) au Centre de Génétique Humaine (Tour R. Franklin, avenue Mounier, entrée F). Le screening des gènes RET (en cas de suspicion de MEN2), VHL, et, depuis 2012 des gènes SDHD, SDHB et SDHC est effectué en routine avec un délai de rendu des résultats de l’ordre de 3 mois. La recherche de mutations au niveau des séquences codantes et des jonctions intron-exon (séquençage) est systématiquement complétée par une recherche de délétion (MLPA).  Ce panel est particulièrement complet et n’est disponible que dans peu de centres en Belgique. A ce jour, la recherche de mutations des autres gènes de prédisposition (TMEM 127, MAX, SDHA, SDHAF2…) peut être effectuée seulement sur demande motivée et à titre de recherche dans le Laboratoire de Génétique Moléculaire Humaine, Institut de Duve, UCL.
L’immunohistochimie des gènes SDHx est maintenant effectuée en routine dans le cadre de l’analyse anatomo-pathologique de la pièce opératoire chez les patients opérés d’un phéochromocytome ou d’un paragangliome.
Les Cliniques universitaires Saint-Luc sont à l’origine de plusieurs publications dans le domaine de la génétique des phéochromocytomes et à ce titre participent à différentes initiatives internationales. Les auteurs de cet article s’efforcent en outre de constituer un réseau national consacré à la génétique des phéochromocytomes et sont intéressés à discuter de toute collaboration dans ce sens.

REMERCIEMENTS
Le développement de la génétique des phéochromocytomes et paragangliomes aux Cliniques universitaires Saint-Luc n’aurait pas été possible sans  la collaboration active de nombreux spécialistes appartenant à plus de vingt hôpitaux belges. Nous tenons à remercier tout particulièrement les Professeurs Dominique Maiter (Service d’Endocrinologie) et Marc Hamoir (Service d’Otorhinolaryngologie) pour leurs précieux conseils et leur soutien actif depuis le début de ce programme d’excellence clinique et de recherche, il y a maintenant une décennie. Notre reconnaissance va également au Professeur Anne Mourin (Service d’Anatomie Pathologique) pour le soutien apporté à l’implantation de l’immunohistochimie des gènes SDHx dans nos Cliniques.

Génétique et cancer : L’exemple des néoplasies endocriniennes multiples

Dominique Maiter
Institut Roi Albert II, Groupes multidisciplinaires de Neuro-Oncologie et des tumeurs endocrines, Service d’endocrinologie et nutrition. Cliniques universitaires Saint Luc

dominique.maiter@uclouvain.be

 

Avant-propos : La prise en charge des néoplasies endocriniennes multiples ne relève pas d’un seul groupe de concertation oncologique multidisciplinaire mais de plusieurs, principalement  les groupes d’oncologie endocrinienne, digestive et neurologique. De multiples intervenants apportent leur grande expertise au diagnostic et au traitement de ces tumeurs,  notamment les Prof. I. Borbath, Ch. Daumerie, Em. Coche, P. Deprez, Th. Duprez, D. Gruson, C. Hubert, F. Jamar, N. Janin, M. Mourad, A. Persu et C. Raftopoulos.  Je veux ici les remercier pour l’excellente collaboration que nous entretenons et qui est indispensable à l’optimisation des soins apportés à ces patients.

 

INTRODUCTION

Les néoplasies endocriniennes multiples (NEM) sont des syndromes héréditaires rares prédisposant l’individu porteur d’une mutation inactivatrice d’un gène suppresseur de tumeur ou d’une mutation activatrice d’un proto-oncogène à la formation de tumeurs bénignes et/ou malignes dans de multiples organes, en particulier des glandes endocrines (1).


Il en existe plusieurs types et sous-types dont nous ne reverrons ici que les principales formes :


- La néoplasie endocrinienne multiple de type 1 (anciennement syndrome de Wermer – OMIM 131100)
- La néoplasie endocrinienne multiple de type 2 qui se subdivise en trois sous-types (cancer médullaire familial de la thyroïde ; NEM 2A ou anciennement syndrome de Sipple ; NEM 2B ou anciennement syndrome de Gorlin)
- La néoplasie endocrinienne multiple de type 4, qui associe habituellement une tumeur de l’hypophyse, une hyperparathyroïdie primaire et des angiomyolipomes rénaux, est due à une mutation du gène CDKN1B situé sur le chromosome 12p13.

 

LA NÉOPLASIE ENDOCRINIENNE MULTIPLE DE TYPE 1 (NEM1)

La NEM1 est un syndrome héréditaire caractérisé par la présence de tumeurs, principalement développées aux dépens de diverses glandes endocrines (glandes parathyroïdes, pancréas endocrine et antéhypophyse) (1-3). Sa prévalence est d'environ 1/30 000 personnes. Son incidence est estimée à environ 1–10% des patients avec hyperparathyroïdie primaire, 16–38% des patients avec un gastrinome, et moins de 3% des patients avec une tumeur hypophysaire.


Sur le plan clinique, le diagnostic de NEM1 doit être évoqué :


- en présence de deux des trois tumeurs endocrines classiquement associées au syndrome : hyperparathyroïdie primaire (HPTP), tumeur neuroendocrine du pancréas et/ou adénome hypophysaire chez un même sujet ;
- lorsque plusieurs personnes apparentées sont atteintes de l'une des tumeurs endocrines caractéristiques.


D'autres lésions ont été décrites, incluant tumeurs des corticosurrénales, carcinoïde bronchique ou digestif, tumeurs thymiques, lipomes, angiofibromes de la face, …


Sur le plan génétique,  le syndrome NEM1 se transmet sur un mode autosomique dominant (risque de 50% chez les enfants) avec une pénétrance très élevée. Il est dû à une parmi les 300 mutations décrites qui inactivent un gène suppresseur de tumeurs, le gène MEN1,  situé sur le chromosome 11q13 et qui code une protéine nucléaire de 610 acides aminés, la ménine.  Ce gène est probablement impliqué dans la régulation de plusieurs fonctions cellulaires dont la réparation et la réplication de l'ADN.

 
La prise en charge de ces patients est multidisciplinaire et l’apport de la génétique est important pour faire un diagnostic de certitude chez les membres de la famille à risque. Les tests ADN permettent en effet de confirmer formellement le diagnostic et d'identifier précocement dans la famille les mutations chez les porteurs asymptomatiques, pour qui une surveillance médicale de routine est recommandée (recherche biochimique et/ou radiologique régulière de la présence des tumeurs et lésions associées à la NEM1) (3,4). Les traitements font principalement appel à l’exérèse chirurgicale des tumeurs et/ou à un traitement médical très efficace pour certaines d’entre elles (agonistes dopaminergiques pour les prolactinomes, cinacalcet en cas d’HPTP récidivante et non opérable, inhibiteurs de la pompe à protons en cas de gastrinome).


Le pronostic est surtout conditionné par les tumeurs pancréatiques et thymiques qui peuvent devenir malignes. Dans ces cas, la chimiothérapie ciblée et/ou la radiothérapie peuvent également être utiles.

 

LA NÉOPLASIE ENDOCRINIENNE MULTIPLE DE TYPE 2 (NEM2)

La NEM 2 est un syndrome multiglandulaire héréditaire caractérisé par la survenue d'un cancer médullaire de la thyroïde (CMT), d'un phéochromocytome (PHEO) et, dans une variante, d'une hyperparathyroïdie primitive (HPTP).  Sa prévalence est estimée à environ 1/35 000 (5).


Il existe trois variantes de NEM2 :
- le type 2A (NEM2A) qui représente environ 60% des cas,
- le CMT familial (CMTF) qui représente 35% des cas et
- le type 2B (NEM2B), le plus grave et le plus précoce, qui représente 5% des cas. 

Les manifestations cliniques sont liées au type de NEM2 (Tableau 1) (5-7). Le CMT est présent dans toutes les formes de NEM2 et est en général révélateur du syndrome.  Il est classiquement précédé d’une hyperplasie des cellules C (qui sécrètent la calcitonine), est souvent multifocal et évolue, après un intervalle variable, vers la formation de métastases ganglionnaires ou systémiques.  Dans la NEM2A, le CMT est associé à un PHEO dans 50% des cas et à une HPTP dans 20% à 30% des cas.  La NEM2B se caractérise par la survenue d’un CMT précoce et agressif, associé à un ou plusieurs PHEO dans 50 % des cas ainsi qu’à des neuromes de la langue et des lèvres, une ganglioneuromatose du tractus digestif et une morphologie marfanoïde.

   
Sur le plan clinique, le diagnostic d’une NEM2 doit être systématiquement évoqué devant tout CMT, même s’il est apparemment sporadique, d’autant plus que le patient est jeune, qu’il existe une hyperplasie des cellules C (HCC) et que l’atteinte est multifocale. Il doit bien sûr être évoqué si le CMT est associé à un PHEO et/ou une HPTP, ainsi que chez les membres apparentés d’un sujet porteur de l’affection. La recherche d’une mutation ret en cas de PHEO isolé est plus discutée (voir partie ‘phéochromocytomes et paragangliomes’).


Le diagnostic du CMT repose sur la tomodensitométrie thyroïdienne et le dosage de la calcitonine plasmatique ; l'élévation du taux de base supérieure à 100 pg/ml est spécifique de la maladie. Pour des valeurs intermédiaires (10-100 pg/ml), un test de stimulation par calcium peut être utile (8). Toutefois dans un contexte de mutation ret positive, une élévation même minime de la calcitonine est suffisante que pour poser le diagnostic et envisager la thyroïdectomie. Le diagnostic du PHEO repose sur le dosage plasmatique des catécholamines et métanéphrines et/ou de leur excrétion urinaire des 24 heures et sur l'imagerie IRM.


Sur le plan génétique, la NEM2 est due à des mutations germinales activatrices du proto-oncogène RET (situé sur le chromosome 10q11.2) qui code un récepteur tyrosine-kinase qui relaie des signaux de croissance et de différentiation dans diverses cellules dérivées embryologiquement de la crête neurale (9). La transmission est autosomique dominante. Le parent atteint a un risque de 50% de transmettre la maladie à ses enfants.
Dans la NEM2, il existe une association entre le génotype (le type de mutation) et le phénotype (le type d’atteinte et notamment l'agressivité du CMT et la présence d'autres tumeurs endocrines) (Figure 1). Le diagnostic génétique est donc important non seulement pour confirmer la NEM2 et identifier les membres apparentés porteurs du gène muté, mais aussi pour prédire l’évolutivité de la maladie et le risque de PHEO et d’HPTP. L’âge auquel une thyroïdectomie prophylactique est recommandée chez les sujets pré-symptomatiques dépistés dépend aujourd’hui du type de mutation et du phénotype associé (6,9).


La prise en charge de la NEM2 est également multidisciplinaire. La thyroïdectomie totale avec curage ganglionnaire systématique est le traitement de base capital du CMT. En cas de PHEO, la surrénalectomie laparoscopique est le traitement de choix. Elle doit parfois être bilatérale et la conservation de tissu surrénalien sain est conseillée mais parfois difficile. Le phéochromoctyme doit toujours être enlevé avant la thyroïdectomie ou toute autre intervention chirurgicale. Comme dans la NEM1, l'HPTP peut être traitée par excision élective des glandes hypertrophiques, la moitié d’une glande au moins étant laissée en place. 

 
Le pronostic dépend du stade auquel le CMT est diagnostiqué et de la qualité du traitement chirurgical initial. Le diagnostic précoce et la résection d'emblée complète des tumeurs augmentent l'espérance de vie (7).

Les syndromes rares de prédisposition héréditaire au cancer

François P Duhoux
Institut Roi Albert II; Service d’oncologie médicale; Cliniques universitaires Saint-Luc

 

INTRODUCTION

Grâce aux avancées majeures de la biologie moléculaire effectuées ces dernières années, la liste des syndromes de prédisposition héréditaire au cancer et des gènes impliqués a littéralement explosé. Mis à part le syndrome sein-ovaire et le syndrome de Lynch, la plupart de ces syndromes sont extrêmement rares. Au cours de leur carrière, la majorité des médecins ne seront jamais confrontés à la plupart d’entre eux. Le médecin de famille, par son rôle unique de médecin « de la famille », se trouve dans une position privilégiée lui permettant d’intégrer des données issues de dossiers de plusieurs individus reliés par des liens génétiques. Intrigué par certaines associations de cancers qui ne semblent pas être liées au hasard, il lui appartiendra d’orienter vers un centre de génétique les personnes qui lui semblent susceptibles d’être porteuses d’un facteur favorisant l’apparition de certaines formes bien particulières de cancer.


L’objet de cet article n’est pas de dresser un tableau exhaustif de toutes les associations familiales possibles de cancer. Des bases de données très fournies, telles que « Orphanet » (www.orpha.net) permettront en quelques clics d’en connaître bien plus que la plupart des experts sur une maladie rare bien déterminée. Nous allons donc ici nous limiter à quelques exemples.
D’un point de vue clinique, on peut distinguer d’une part les syndromes de prédisposition pour lesquels il n’existe aucun critère morphologique permettant de suspecter une prédisposition héréditaire au cancer, et d’autre part des syndromes pour lesquels certains signes morphologiques, parfois très discrets, peuvent attirer l’attention d’un œil avisé.

 

LES SYNDROMES SANS SIGNES MORPHOLOGIQUES

Ces syndromes ressemblent au syndrome sein-ovaire et au syndrome de Lynch, dans le sens où il est impossible de les suspecter sur base de caractéristiques morphologiques particulières.


Le syndrome de Li-Fraumeni
La première définition du syndrome de Li-Fraumeni date de 1969 (1). On sait depuis lors que ce syndrome est le plus souvent dû à une mutation constitutionnelle sur le gène suppresseur de tumeur TP53, qui encode la protéine p53, mieux connue sous le nom de « gardien du génome ». Ce syndrome est particulièrement effrayant parce qu’il prédispose à des cancers touchant essentiellement les sujets jeunes, et en particulier des cancers du sein, sarcomes, tumeurs cérébrales et corticosurrénalomes, qui à eux quatre représentent environ 80% des tumeurs survenant dans ce contexte. Sa prévalence est estimée à 1-9/100.000. On explique que ce syndrome ait pu persister malgré la mortalité élevée avant que les sujets n’aient pu atteindre l’âge de procréer par la fréquence élevée de néo-mutations (c.-à-d. des mutations qui n’étaient présentes chez aucun des parents).


Les critères diagnostiques sont explicités dans le Tableau I. La pénétrance (c.-à-d. le risque de développer un cancer) est plus élevée chez les femmes que chez les hommes, la différence s’expliquant entièrement par la survenue de cancers du sein. Elle est de 15% à l’âge de 15 ans, de 80% pour les femmes à 45 ans et de 40% pour les hommes au même âge (2)!

 
Le risque de 2nd cancer, en particulier radio-induit, est très élevé. Les personnes porteuses d’une mutation sur le gène TP53 sont en effet particulièrement sensibles aux radiations ionisantes. Ceci doit absolument être pris en compte dans l’algorithme thérapeutique d’un cancer chez une personne chez qui ce syndrome est suspecté.


En raison du large spectre de tumeurs et des âges de survenue, le conseil génétique est particulièrement ardu. Un diagnostic pré-implantatoire peut être proposé afin d’éviter la transmission d’un gène muté, étant donné le spectre tumoral et le très jeune âge de survenue des cancers.


La seule mesure recommandée aux personnes porteuses de mutation est une surveillance de type « FAR – femmes à risque » (3), avec des IRM annuelles à partir de l’âge de 25 ans ; les mammographies sont contre-indiquées dans cette population en raison du risque de cancer radio-induit. Des protocoles d’étude sont en cours pour évaluer l’intérêt de l’IRM corps entier dans le dépistage précoce des cancers (étude LIFSCREEN).

 

LES SYNDROMES AVEC SIGNES MORPHOLOGIQUES

Ces syndromes associent un morphotype particulier à un risque accru de développer un cancer au cours de la vie.


Le syndrome de Cowden
Ce syndrome se caractérise par la survenue d’hamartomes multiples au niveau des tissus (peau, côlon, thyroïde, … ) et par un risque accru de certains cancers, et en particulier de cancer du sein, de la thyroïde et de l’endomètre. A titre d’exemple, le risque de cancer du sein est estimé à 30-50% à l’âge de 70 ans (4). Ce syndrome est lui aussi extrêmement rare, puisque sa fréquence est estimée à 1-9/1.000.000. Les critères de tests diagnostiques sont bien résumés par le rapport 236 du KCE (3). Ils se basent sur la présence de critères morphologiques tels que la macrocéphalie ou des manifestations muco-cutanées telles que les trichilemmomes, des kératoses palmo-plantaires multiples ou une papillomatose diffuse, ainsi que sur la survenue de cancers appartenant au spectre syndromique. Si ces critères sont réunis, ils doivent mener à la recherche d’une mutation sur le gène PTEN. La surveillance est essentiellement mammaire, là aussi de type FAR, avec des IRM annuelles à partir de 25 ans et une mammographie annuelle à partir de 40 ans, ces deux examens étant réalisés en alternance tous les 6 mois. L’option de la mastectomie prophylactique est recevable. Un dépistage annuel du cancer folliculaire de la thyroïde par échographie est recommandé dès l’âge de 18 ans. Une surveillance endométriale et colique est aussi recommandée, ainsi que dans certains cas une surveillance au niveau  des voies urinaires.


Le syndrome de Peutz-Jeghers
Ce syndrome est dû à une mutation germinale sur le gène STK11. Il affecte 1-9 naissances sur 100.000. Les patients porteurs d’une mutation développent des polypes hamartomateux au niveau gastro-intestinal et se reconnaissent à une pigmentation anormale de la peau et des muqueuses. Ils présentent un risque accru de divers cancers, dont en particulier un risque de cancer du sein pouvant atteindre 45% à l’âge de 70 ans (4).


Xeroderma pigmentosum
Ce syndrome autosomique récessif est dû à une mutation sur un gène entraînant un déficit de la voie de réparation NER (nucleotide excision repair). Il a une prévalence de 1/300.000 aux Etats-Unis et en Europe et de 1/100.000 au Japon. Il est beaucoup plus fréquent au Maghreb et au Moyen-Orient, puisqu’il affecte une naissance sur 10.000 dans ces populations.

 
Au niveau clinique, ce syndrome se caractérise essentiellement par une photosensibilité extrême, se manifestant sous la forme d’érythèmes et bulles, éphélides, xérose et desquamation cutanée, hyper- et hypopigmentation, télangiectasies, … Il existe aussi des atteintes oculaires bilatérales entraînant une photophobie extrême et des signes neurologiques tels qu’un retard mental modéré et une neuropathie périphérique, un retard staturo-pondéral et un hypogonadisme.


L’incidence des carcinomes cutanés est multipliée par 4.000 et celle du mélanome par 1.000. Il existe aussi un risque accru d’autres cancers tels que des gliomes, astrocytomes, leucémies, … Le diagnostic anténatal est possible dans cette pathologie. En pratique, les enfants atteints de ce syndrome doivent bénéficier d’une photoprotection maximale, raison pour laquelle on les surnomme les enfants de la lune.

 

CONCLUSIONS

Il existe de nombreux syndromes de prédisposition héréditaire au cancer. Il est impossible pour les médecins généralistes de tous les connaître. De par sa position privilégiée de médecin « de la famille », il lui incombe de s’interroger sur des histoires familiales inhabituelles. Des bases de données extensives telles que Orphanet (www.orpha.net) sont à la disposition des professionnels de la santé qui s’interrogent sur des associations familiales de cancers, que celles-ci soient ou non accompagnées d’autres signes cliniques pouvant faire suspecter le diagnostic.

 

RECOMMANDATIONS PRATIQUES

Les médecins qui s’interrogent sur l’existence d’un syndrome de prédisposition héréditaire au cancer peuvent adresser leurs patients au Centre de Génétique Humaine de l’UCL. Les opératrices, joignable au 02/764.67.74, orienteront les patientes vers la consultation la plus adéquate. Lorsqu’un risque accru de développer un cancer du sein est identifié, les patientes peuvent être adressées à la consultation FAR – femmes à risque. Les patientes indemnes mais à haut risque de développer un cancer du sein seront adressées à la consultation du Professeur Martine Berlière (02/764.18.18 ou 02/764.19.92), et les patientes ayant un antécédent de cancer du sein et devant bénéficier d’une surveillance de type FAR pourront être adressées à la consultation du Professeur François Duhoux (02/764.19.92). Une infirmière coordinatrice s’assure de la prise en charge optimale de ces patientes (Madame Caroline Dumont, 02/764.42.26, caroline.dumont@uclouvain.be).

Dépistage génétique et conséquences bio-psycho-sociales: Quelle place pour la psychologie?

C. Fantini-Hauwel, D. Ogez 2.

Faculté des sciences psychologiques et de l’éducation, Université Libre de Bruxelles. 1
Institut Roi Albert II, Unité d’Onco-psychologie, Cliniques universitaires Saint-Luc. 2

david.ogez@uclouvain.be

 

L’oncogénétique est une discipline relativement récente qui ne cesse de se développer et dont le but est l’identification des prédispositions génétiques aux cancers (cancers familiaux héréditaires). Elle concerne de nombreuses formes de cancers dont les plus connus touchent le colon, le sein ou encore le foie. On estime que 5 à 10% des cancers sont d’origine génétique. L’identification des gènes responsables de la survenue de ces cancers est en évolution permanente et amène à proposer des dépistages génétiques pour les familles dites à risque. Ces dépistages s’adressent ainsi aux individus symptomatiques (atteints par la maladie) pour lesquels se pose la question d’une anomalie génétique eu égard à l’âge de survenue de la maladie et l’histoire familiale. L’identification du gène responsable de l’apparition du cancer permettra de proposer alors la réalisation d’un test diagnostique prédictif  chez les apparentés non atteints mais susceptibles d’être porteurs de la même anomalie.


L’intérêt de ces diagnostics réside ainsi dans la surveillance à proposer dès lors qu’une mutation familiale est identifiée. Si les analyses génétiques permettent d’anticiper le risque de développer un cancer, et de diminuer la mortalité par le recours à des protocoles de surveillances spécifiques, elles offrent également la possibilité de se soustraire à ces examens lourds tant physiquement que psychiquement.


Ces dernières années ont vu s’ouvrir tout un pan de recherches sur les dépistages des cancers héréditaires dans une démarche d’amélioration des pratiques. En effet, l’oncogénétique est une discipline médicale particulière par certains aspects. L’individu est ici exposé à un paradoxe : l’annonce d’une anomalie génétique qui l’expose à un risque élevé, voire complet, d’être malade dans un laps de temps inconnu, alors qu’il est en parfaite santé au moment de cette annonce. Au delà de ce paradoxe, l’annonce de la présence d’une anomalie génétique, compte tenu des modalités de transmission autosomique dominante, induit de facto la possibilité d’avoir transmis cette anomalie à sa propre descendance avec un risque de 1/2. A contrario, si intuitivement on pourrait penser que l’absence d’anomalie génétique est sans conséquence, il s’avère qu’elle bouscule l’économie familiale comme nous le verrons plus loin. Enfin, les dépistages génétiques posent la question de la compréhension de l’information notamment quant au risque de développer la maladie et aux mesures de surveillance qui accompagnent nécessairement un diagnostic positif. Si cela semble logique et peu problématique du point de vue scientifique, nous verrons que cette logique est loin d’être supportée dans la réalité.


Certaines études se sont attachées à investiguer les motivations qui sous-tendaient l’inscription dans une démarche de génétique. Il en ressort que le besoin d’information pour la descendance, la nécessité de réduire l’incertitude, le besoin de prendre des décisions pour le futur (mariage, enfants, emploi, maison…) ou la modification des comportements en lien avec la santé, sont les raisons principalement évoquées (Claes & al. 2004, Esplen, 2001). Mais qu’en est il de ceux qui ne s’inscrivent pas dans cette démarche alors qu’ils sont pourtant concernés par le risque familial? Quels sont les freins qui expliquent que nombre d’apparentés ne consultent pas? Il ne s’agit pas ici de dire qu’il faut obligatoirement se faire dépister, dans une sorte de normalisation des attitudes en lien avec la santé, mais plutôt de se demander si la peur du processus, des conséquences personnelles mais aussi familiales d’un résultat défavorable, ne sont pas des freins puissants pour certaines personnes. Ici, l’organisation des prises en charge mériterait de se pencher sur ce qui, concrètement, pourrait être mis en place à destination de ces personnes, sans qu’elles ne se sentent obligée de prendre une décision ou de souscrire au dépistage. Bien sur qu’il n’y a pas d’obligation en consultation de génétique, mais la démarche étant engagée, il est parfois difficile de la différer  ou simplement saisir la possibilité qui est souvent offerte de réfléchir et de venir procéder au prélèvement à un autre moment (« maintenant que je suis là, on y va hein…. »).


La rencontre avec le généticien est un moment peu ordinaire qui renvoie à l’histoire familiale,  imposant un retour douloureux sur celle-ci qui peut faire effraction avec ce que la personne redoute, les représentations qu’elle a pu mettre à distance pour se protéger contre ce que certains appellent « le fléau familial ou la malédiction familiale ». Ces démarches sont souvent lourdes affectivement lorsque la famille paye un tribu conséquent face à la maladie héréditaire, objectivable par le climat qui entoure la consultation et la détresse qui est associée à la démarche. A l’inverse, ce qui n’est pas forcément rassurant, lorsque la famille n’a pas été marquée par de nombreux décès ou par une histoire médicale difficile, nous avons remarqué que les apparentés qui venaient consulter semblaient nettement moins inquiets quant aux résultats génétiques, la démarche apparaissant parfois banalisée ou ramenée au même titre qu’un simple prélèvement sanguin pour un bilan de routine. La encore, cela pose question.


Nous avons pu souligner que contrairement à ce que semblaient montrer la grande majorité des études (en contradiction avec l’expérience des cliniciens qu’ils soient médecins ou psychologues), l’annonce d’un résultat défavorable n’était pas sans conséquences psychologiques sur le plan affectif, mais ces conséquences n’étaient pas prévisibles par l’état émotionnel des personnes lors de la première consultation de génétique d’une part et que d’autre part, l’anxiété anticipatrice exprimée quant au risque d’être porteur lors de cette rencontre pouvait avoir un effet protecteur à l’annonce d’un résultat défavorable alors que l’absence d’anxiété pouvait en revanche être associée à une détresse plus marquée dans le même contexte (Fantini & al. 2011). Ceci illustre la complexité d’anticiper les conséquences émotionnelles de tels dépistages, d’autant que si l’annonce d’un résultat défavorable peux ne pas s’ensuivre de difficultés à court termes, rien ne dit que vivre en permanence avec une épée de Damoclès au dessus de la tête ou vivre avec l’incertitude au quotidien n’est pas sans conséquences au long cours.


L’incertitude quant au risque de devenir malade est au cœur de la problématique qu’induisent ces dépistages. D’ailleurs, la réduction de celle-ci, pour soi mais aussi pour la descendance, est un des motifs les plus fréquents de demande de dépistage génétique. La communication des risques est ainsi un des aspects essentiels dans les consultations : si l’on doit parler de risque quant au développement de la maladie, doit on parler de risque de transmission ou de chance de ne pas transmettre la mutation à sa descendance? Il y a aussi une dichotomie à ne pas négliger. En effet, évoquer le risque de devenir malade est une chose et doit être clairement abordé, mais souligner qu’il y a aussi une chance de ne pas développer la maladie (en cas de pénétrance incomplète) permet de situer au plus juste l’information transmise. Toutefois, la communication des risques est une affaire complexe. De nombreuses études observent que les personnes mutées et non mutées n’estiment pas correctement leur risque de devenir malade. Récemment, une étude financée par la Ligue contre le Cancer, portant sur les dépistages prédictifs des cancers colorectaux et du sein a observée que 32% des personnes porteuses et 53% des personnes non porteuses d’une mutation prédisposant aux cancers du colon ou du sein estimaient leur risque de développer la maladie de manière similaire, à savoir 50% de risque (Fantini & al, 2014). Plus étonnant, 32% des personnes mutées estimaient un risque inférieur ou égal à 40%. Ces données sont récurrentes dans la littérature scientifique. Elles viennent rappeler la difficulté à modifier les représentations personnelles des personnes et l’opposition entre les représentations scientifiques et les représentations naïves (Julian-Reynier & al. 1998). Ainsi, la question de la non observance des protocoles de surveillance se pose, mais aussi celle qui a trait au maintien d’une surveillance étroite chez les personnes finalement non à risque.


Nous avons pu constater à maintes reprises au décours de notre pratique que les demandeurs de tests prédictifs abordaient la recherche de leur statut génétique différemment selon l’expérience qu’ils en ont au sein de leur famille, ou selon le devenir des proches malades. A l’inconnu se substitue parfois une appropriation du vécu de l’Autre, qui va colorer les réponses émotionnelles des personnes qui se soumettent à ces tests, tant dans les représentations qu’elles ont de leur risque, que dans celles inhérentes au fait d’être porteur d’une anomalie génétique. Ces représentations ne sont pas anodines et servent souvent un certain nombre de fonctions. Cliniquement, nous avons pu observer (Fantini & al, 2007) :


1. Une réaffirmation de la filiation par le jeu des identifications au parent malade qui est lui-même porteur d’une anomalie qu’il a transmise à sa descendance.
2. Des représentations quant au risque personnel qui peuvent également être étayées par la proximité physique ou psychologique des protagonistes, mais pas uniquement.
3. Une recherche des facteurs communs aux différentes personnes de la famille qui ont été atteintes, afin de déterminer si elles appartiennent ou non à la branche malade.


Ces représentations sont difficiles à remettre en question et s’apparentent parfois à de véritables convictions que ne manquent pas d’étayer le résultat génétique annoncé. En effet, l’individu qui estime avoir un risque très élevé d’être porteur d’une anomalie, et ce sur la base de ses théories personnelles (par opposition aux théories médicales), voit sa « prévision » confirmée en cas de mutation identifiée. Si jusque ici cela ne semble pas problématique, il faut savoir que la représentation en terme de risque d’être porteur et souvent associée à d’autres quant à la maladie, l’utilité et l’efficacité de la surveillance par exemple. Si ces représentations sont correctes, alors elles ne posent pas de problèmes en soi. En revanche, si la personne a développée tout un réseau de croyance sous-tendues par le fait que l’issue de son devenir est similaire à celui d’un autre membre de la famille décédé de cette maladie, le risque est évidemment de valider par le même coup, l’ensemble de ce réseau, entrainant potentiellement des troubles de l’adaptation et des difficultés de suivi médical. L’examen attentif des représentations ou croyances associées au dépistage, de même que leur fonction, sont essentiels durant les consultations d’oncogénétique. Cela ne signifie évidemment pas qu’il faille bousculer ou modifier à tout prix ces représentations. Si nous avons mentionné plus haut l’idée selon laquelle les représentations réaffirment la filiation biologique et subjective, elles soutiennent également la perception subjective du risque, et s’apparentent parfois à de véritables stratégies d’anticipation à visée défensive. En effet, l’anticipation d’un mauvais résultat est souvent exprimée comme un phénomène d’habituation qui aurait pour fonction d’amoindrir l’annonce d’un résultat délétère.


La génétique se prête particulièrement bien aux interprétations subjectives, ou aux élaborations fantasmatiques. Or, compte tenu de leur ténacité et des conséquences délétères qu’elles peuvent engendrer en termes de qualité de vie ou de surveillance thérapeutique, il convient d’y être particulièrement attentif. De même, l’absence d’anticipation, la conviction de ne pas être porteur, l’absence d’émotion ou la banalisation de la démarche sont autant de facteurs qui devraient alerter les cliniciens quant aux difficultés possibles à l’issue de l’annonce du résultat (Fantini & al. 2011).


Les conséquences proximales des dépistages ne sont cependant pas les seules à considérer. Comme indiqué plus haut, ces tests s’inscrivent dans l’histoire familiale impliquant des positions relationnelles et psychiques entre les différents membres de la famille ou clans familiaux. Il n’est pas rare de rencontrer des familles qui n’ont plus de lien avec certaines branches familiales suite à l’identification d’un gène prédisposant au cancer soulignant à plus d’un titre la difficulté à laquelle sont exposées les personnes chez qui l’anomalie à d’abord été identifiée. En effet, cette identification suppose que l’information puisse circuler dans la famille à ce propos, ce qui n’est pas toujours le cas. Ceci a alors rendu nécessaire une réflexion éthique et l’encadrement de la diffusion de l’information lorsque celle-ci ne pouvait pas être faite par la famille directement. La transmission de l’information est problématique tant elle véhicule de culpabilité, qui, à l’excès empêche toute communication à ce sujet. Les praticiens sont fréquemment exposés à des personnes qui consultent pour survenue d’un cancer évocateur d’une étiologie génétique, alors même que l’anomalie familiale est connue depuis de nombreuses années. La culpabilité ne s’exprime pas uniquement chez la personne mutée envers ses proches. Elle est aussi fréquente au sein d’une même famille ou au sein de la fratrie chez les personnes non mutées vis à vis des proches qui sont concernés par le risque. La encore, les représentations personnelles quant à la capacité à faire face, la fragilité supposée ou les difficultés du proche muté, la position au sein de la fratrie (ainé..) sont actives et rendent parfois nécessaire la prise en charge psychologique des personnes non à risque.

 

Au travers de ce bref exposé, nous avons voulu montrer la complexité à laquelle les personnes, qui consultent dans le cadre d’un dépistage génétique des cancers héréditaires, sont confrontées mais aussi celles avec lesquelles les cliniciens sont aux prises. Si la réduction de l’incertitude quant à son risque d’être porteur ou non d’une anomalie génétique, la présence d’une mutation induit une nouvelle incertitude : celle de devenir malade ou pas et quand. La temporalité n’est pas une question anodine si l’on considère la surveillance. En effet, celle-ci durera tout au long de la vie, y compris lorsqu’un cancer est apparu puisque la récidive est également plus fréquente dans ces cancers. Il n’est pas certain que les personnes poursuivent leur surveillance sur un laps de temps aussi long…Là encore, les représentations que chacun développe au fil du temps peuvent diminuer l’adhésion thérapeutique (« cela fait 10 ans que je me fait suivre, il ne m’est rien arrivé, donc je ne développerai pas la maladie… »). L’oncogénétique est un domaine qui soulève de nombreux questionnements mais à ce jour, il est une évidence, d’ailleurs commune à l’ensemble des consultations de génétique (et non uniquement en oncogénétique) que l’accompagnement psychologique durant tout le processus et en lien avec les généticiens, est une nécessité. Ces consultations ne revêtent pas un caractère exclusivement médical comme nous l’avons montré. Au contraire, les aspects médicaux s’enchevêtrent en permanence avec les éléments psychologiques, familiaux, émotionnels… Ne pas en tenir compte revient à ne pas considérer l’expérience avec laquelle les personnes sont au prise et peut s’avérer contre-productif eu égard aux raisons qui sous-tendent le développement de ces dépistages…Si la plupart des cliniciens, généticiens ou non, en sont conscients, il faut bien dire que l’encadrement psychologique reste relativement restreint en Belgique, contrairement à nos voisins européens.

 

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