Nouveau patient au Centre du Cancer et d'hématologie ? Appelez le 02 764 12 00

Newsletter 28

Edito


Le mélanome, une maladie mal connue il y a quelques décennies, est devenu un véritable problème de santé publique au XXIe siècle… Tout cela à cause du bronzage!

 

Alors que l’exposition au soleil est globalement bénéfique, le bronzage signe une réaction de défense de la peau à une exposition inhabituelle et prolongée. Une réaction de défense? Il y a un danger à s’exposer inconsidérément ? Oui, les rayons ultraviolets (naturels ou artificiels d’ailleurs) peuvent à la longue abîmer la peau, lui ôter de la souplesse, aggraver les rides, et ce n’est pas bien grave, mais ils sont aussi faiblement cancérigènes, et c’est nettement plus sérieux.

 

Nous ne sommes pas égaux devant le risque de cancer lié au soleil, cela dépend entre autre de notre couleur naturelle. En règle générale, plus notre teint est clair, plus nous sommes sensibles à l’action bénéfique (production de vitamine D par exemple) mais aussi à l’action délétère des rayons ultraviolets. L’exemple le plus connu est celui des colons anglo-saxons installés en Australie au XIXe siècle, dans un pays à la très forte insolation à laquelle leur peau naturellement claire n’est absolument pas adaptée. On y enregistre aujourd’hui une véritable épidémie de mélanomes. Les aborigènes d’Australie, eux, ont eu quelques milliers d’années pour s’adapter, et leur peau est devenue très foncée. Les Africains ont la peau foncée pour la même raison. On peut même prédire que ceux installés dans les pays du nord perdront peu à peu leur peau sombre…

 

Pourquoi une peau claire ici et une peau sombre là ? Cela a sans doute quelque chose à voir avec la production de vitamine D. En se déplaçant vers le nord, les populations humaines ont « blanchi » peu à peu afin de compenser le raccourcissement des périodes d’insolation. Nos ancêtres étaient tous noirs…

 

Pratiquement tous les cancers de la peau, les cancers basocellulaires, spinocellulaires et les mélanomes, ont une fréquence fortement augmentée en cas d’insolation régulière, spécialement dans l’enfance. Mais le mélanome présente un problème particulier lié à son haut potentiel métastatique. Il est donc considéré comme une maladie beaucoup plus dangereuse que les deux premiers, même s’il est moins fréquent. Et son traitement ne souffre pas d’approximation, il doit être d’une rigueur absolue. Oui, le mélanome est un cancer dangereux qui demande une expertise particulière et une grande coordination entre le dermatologue, le chirurgien, l’immunologiste, l’oncologue, l’anatomo-pathologiste et j’en oublie.

 

Le groupe mélanome des cliniques a accepté de préparer ce numéro de la newsletter de l’Institut Roi Albert II pour partager avec ses lecteurs leur expertise dans ce domaine. Je vous en souhaite une bonne lecture.

 

J’en profite pour vous annoncer une nouvelle formule « paperless » de la newsletter dès l’année 2016, plus fréquente mais plus courte, qui tombera régulièrement dans vos boîtes  mails. Plus de problème d’archivage du papier, et un accès facilité aux numéros passés.

 

P Scalliet

Le pluridisciplinaire dans le traitement des mélanomes à l’Institut Roi Albert II 

Anne-Catherine Deswysen1, Jean-François Baurain2
Institut Roi Albert II. Clinique du mélanome. Services de dermatologie1 et d’oncologie médicale2. Cliniques universitaires Saint-Luc

anne-catherine.deswysen@uclouvain.be@uclouvain.be


Le mélanome est la forme la plus grave du cancer de la peau. Il est clairement lié à l’exposition aux UV. Dans les pays développés, son incidence n’a cessé de croître depuis plusieurs décennies.  En Belgique plus de 2500 nouveaux cas sont diagnostiqués chaque année. En cas de diagnostic précoce, il est curable par la chirurgie seule.  A un stade plus avancé, l’espoir de guérison est plus faible quoiqu’avec les nouveaux traitements le nombre de patients guéris augmente significativement.

 

Le traitement du cancer a bien changé en quelques décennies. D’un plan de traitement monomodal tel que la chirurgie, la radiothérapie ou la chimiothérapie, nous sommes passés à des traitements multimodaux combinant dans le temps différents traitements.  Ceci implique qu’aujourd’hui plus aucun clinicien ne traite un patient atteint d’un cancer tout seul dans son coin ; c’est devenu un véritable travail d’équipe, l’interdisciplinarité étant la pierre angulaire de l’approche diagnostique et thérapeutique optimale du cancer. Ceci se traduit par une augmentation du nombre de patients guéris de leur cancer du simple fait de cette prise en charge pluridisciplinaire centrée sur le patient.

 

C’est à l’aube de ce nouveau siècle que la première concertation oncologique pluridisciplinaire pour le mélanome voit le jour aux Cliniques universitaires Saint-Luc, l’objectif étant de réunir plusieurs spécialistes autour d’un patient, chacun apportant un éclairage propre à l’élaboration d’un plan thérapeutique optimal pour chaque patient. En 2008, cette consultation pluridisciplinaire est appelée Clinique du Mélanome.

 

Initialement, ils étaient 4 mousquetaires à se lancer dans l’aventure…  Avec les années, cette équipe dynamique et compétente s’est étoffée. A ce jour, nous sommes 18 : 4 dermatologues, 2 oncologues, 2 anatomopathologistes, 2 chirurgiens, 1 psychologue, 2 infirmières de coordination, 2 coordinateurs d’études cliniques et 3 infirmières spécialisées dans les plaies, à travailler main dans la main pour apporter les meilleurs soins à nos patients.

 

Les défis de notre clinique du mélanome sont multiples : veiller à une prise en charge personnalisée pour chaque patient tout en respectant les recommandations, suivre avec rigueur la bonne évolution des malades pendant et après leur traitement, proposer des traitements issus des dernières avancées dans la recherche médicale contre le mélanome en participant activement à de nouvelles études cliniques, partager les connaissances entre les différentes disciplines, assurer un soutien psychologique personnalisé.

 

De plus, la diffusion de l’information médicale vers les autres acteurs de terrain, tels que les médecins traitants et les dermatologues référents, est également un souci constant pour notre équipe.

 

Enfin, au sein des Cliniques universitaires Saint-Luc, nous travaillons en étroite collaboration avec d’autres services médicaux, notamment celui d’ORL pour les mélanomes de l’extrémité céphalique (ou tête et cou) nécessitant la réalisation d’un ganglion sentinelle sur le territoire cervical, ou celui d’urologie et de gynécologie pour les mélanomes muqueux.

 

Aujourd’hui, l’intérêt d’une prise en charge multidisciplinaire de nos patients atteints d’un cancer est bien établi dans la communauté scientifique et n’est plus à démontrer. Non seulement, les concertations pluridisciplinaires ont permis d’améliorer la qualité des soins oncologiques délivrés aux patients mais en plus elles sont associées à une meilleure survie globale.

 

Quelques informations pratiques :

 

La concertation oncologique multidisciplinaire des tumeurs mélanocytaires a lieu tous les mardis, à 12h30, salle Meerseman (tour Rosalind Franklin). Les médecins traitants et les dermatologues référents sont les bienvenus.

 

La consultation pluridisciplinaire se déroule quant à elle dans le service de dermatologie, -1, route 413, les mardis après-midi et mercredis matin.

 

Pour toute demande de prise en charge rapide d’un de vos patients atteint d’un mélanome (haute suspicion clinique, lésion déjà excisée, récidive d’un mélanome connu), vous pouvez prendre contact avec nos infirmières de coordination, mesdames Agnès Cardella et Nathalie Legrand via :

 

  • Fax : 02/764 90 96
  • Bureau : 02/764 35 12, 02/764 35 16.

 

Les informations pertinentes à transmettre sont : nom-prénom-date de naissance du patient, médecin référent, protocole anatomopathologique si une exérèse/biopsie a déjà été réalisée, résultat d’éventuels examens complémentaires déjà réalisés, une photo clinique, les antécédents médico-chirurgicaux pertinents pour établir une prise en charge la plus appropriée et rapide possible.

Approche thérapeutique et diagnostique du mélanome cutané débutant : l’apport de la dermoscopie simple et de la dermoscopie digitalisée.

Anne-Catherine Deswysen, Isabelle Tromme
Institut Roi Albert II. Clinique du Mélanome. Service de dermatologie. Cliniques universitaires Saint-Luc

anne-catherine.deswysen@uclouvain.be


Le mélanome cutané est une tumeur rare, représentant seulement 1 % de tous les cancers.  Ces 30 dernières années, son incidence a doublé tous les 10 ans, notamment du fait d’une modification de nos «habitudes solaires». Parallèlement, sa mortalité n’a que faiblement augmenté, grâce aux importants progrès en matière de dépistage et à une meilleure connaissance de la maladie.
En effet, lorsque le mélanome est diagnostiqué à un stade local (T1), plus de 90% des patients survivent à 15 ans. Malheureusement, s’il y a envahissement ganglionnaire ou à distance, le pronostic se péjore. Le dépistage précoce du mélanome au stade in situ ou de faible épaisseur est donc devenu une priorité pour la communauté médicale. Ainsi, ces vingts dernières années, des techniques de dépistage précoce telles que la dermoscopie et/ou la dermoscopie digitalisée ont été développées et se sont révélées d’une grande utilité. Des campagnes de sensibilisation au dépistage de ce cancer visible à l’œil nu ont également été menées auprès des médecins, des paramédicaux et du grand public.

 

La dermoscopie (également connue sous le nom de microscopie par épiluminescence) est devenue depuis une dizaine d’années l’examen non invasif de référence dans le dépistage du mélanome et, de façon plus générale, dans le diagnostic clinique des tumeurs pigmentées (et non pigmentées) de la peau. Elle permet d’observer une lésion avec un grossissement x 10. En outre, grâce à un phénomène optique, les structures cutanées (épiderme, derme papillaire et, dans une moindre mesure, réticulaire) deviennent visibles. On distingue la dermoscopie polarisée et non polarisée, cette dernière nécessitant l’utilisation d’un liquide d’immersion pour rendre la surface cutanée transparente, réduisant ainsi la réflexion au minimum. Ces deux techniques permettent d’observer les mêmes structures, mieux ou moins bien, selon la nature de celles-ci. Idéalement, elles sont donc utilisées de façon combinée. 

 

A ce jour, plus d’une centaine de critères dermoscopiques ont été décrits, et des corrélations assez précises ont pu être établies entre l’histologie et les images dermoscopiques.
Grâce à la dermoscopie, la spécificité diagnostique du mélanome a fortement augmenté. Ainsi, le nombre d’excisions de naevus bénins nécessaires pour trouver un mélanome est passé d’environ 30 avant l’ère de la dermoscopie à moins de 9 depuis l’utilisation généralisée de celle-ci.
L’interprétation des images est cependant loin d’être aisée et nécessite une formation précise et une expérience quotidienne. Pour les examinateurs non formés et non expérimentés, la performance diagnostique reste meilleure sans dermoscope (examen à l’œil nu seul) qu’avec l’aide de celui-ci.

 

Concernant la sensibilité diagnostique, celle-ci est également augmentée par la dermoscopie, mais dans une moindre mesure que par la dermoscopie digitalisée (ou cartographie).

 

Cette dernière technique consiste à prendre tout d’abord en photo l’ensemble du tégument cutané. Le mélanome étant une lésion apparue de novo dans 75 % des cas, il est en effet important d’avoir des photos cliniques afin de dépister toute nouvelle lésion pigmentée.

 

Ensuite, des clichés microscopiques (grossissement x 20) des naevus plus atypiques en dermoscopie sont réalisés, à des intervalles temps bien définis (à 3 mois et 12 mois). Ceci permet d’évaluer l’évolution d’une même lésion dans le temps, en comparant les clichés, et ainsi dépister des mélanomes, encore non suspects à l’œil nu, ni même parfois en dermoscopie simple (aucun signe dermoscopique de mélanome observable aux stades tout débutants), simplement sur base de la notion de modification de la lésion dans le temps.

 

Les mélanomes repérés par dermoscopie digitalisée comparative sont donc toujours des lésions très débutantes (mélanomes in situ ou d’indice de Breslow inférieur à 0,5 mm), d’excellent pronostic.

 

En 2006, le service de dermatologie a fait l’acquisition d’un Fotofinder ®, appareil dédié à la dermoscopie digitalisée. En 2008, victime de son succès, un deuxième appareil était acheté.  Cette année, tout notre système de dermoscopie digitalisée a été revu et « upgradé », et une troisième machine a été acquise, laquelle est équipée d’un nouveau système Bodystudio (programme informatique permettant de dépister automatiquement des modifications de lésions pigmentées pré-existantes ou de détecter de nouvelles lésions en comparant les photos cliniques). Cette dernière technologie trouve tout son intérêt chez les patients prédisposés génétiquement à développer un mélanome (mélanome familial caractérisé par l’existence d’une mutation sous-jacente et xeroderma pigmentosum principalement) ou présentant un syndrome de naevus atypiques sévère.

 

Le diagnostic de mélanome est d’abord visuel mais doit toujours être confirmé par une exérèse. Lorsque le diagnostic est confirmé, un traitement complémentaire doit être instauré. Celui-ci est fonction du stade du mélanome.
Pour les mélanomes cutanés dits débutants in situ ou de stade pT1a (indice de Breslow < 1mm, sans ulcération ni mitose), la prise en charge thérapeutique est essentiellement chirurgicale. Il s’agit de réaliser une reprise de la cicatrice d’exérèse avec des marges variant de 5 mm pour les mélanomes in situ à 10 mm pour les mélanomes de stade pT1a.
Ce geste chirurgical est réalisé afin d’éviter une récidive locale, le risque d’envahissement du ganglion sentinelle à ce stade est proche de zéro.

 

Par la suite, un suivi dermatologique (avec/sans dermoscopie digitalisée) semestriel les 3 premières années puis annuel à vie est recommandé.

 

Si le mélanome excisé présente une ulcération, des mitoses, ou est caractérisé par un indice de Breslow de 1 à 2 mm , soit un stade pT1b – pT2b, ou encore un stade pT1a avec un indice de Clarck > 4, la recherche et l’exérèse du ganglion sentinelle sont systématiquement réalisées. Celui-ci a une valeur pronostique importante mais n’impacte pas la survie sauf si le ganglion est envahi.
Ainsi, si l’analyse histopathologique du dit ganglion sentinelle ne montre pas de signe d’envahissement néoplasique, on reste au stade de mélanome local pour lequel le pronostic est bon et aucun autre traitement chirurgical supplémentaire n’est proposé. Un suivi oncologique par échographie de l’aire ganglionnaire de drainage à 3 mois puis par scanner thoraco-abdominal annuellement pendant 3 ans complète le suivi dermatologique.
Par contre, si celui-ci est envahi par le mélanome, un évidemment ganglionnaire complet (retrait des ganglions résiduels autour du ganglion sentinelle), un suivi oncologique intensifié, éventuellement un traitement adjuvant peut être proposé dans le cadre d’une étude clinique.

 

Enfin, cette prise en charge ne serait pas complète si nous n’insistions pas auprès des patients sur les dangers du soleil, la nécessité d’une photoprotection solaire 50+, l’éviction solaire entre 12h et 16h, ainsi que l’importance de l’autosurveillance trimestrielle de ses naevus.

 

En conclusion, la majorité des mélanomes diagnostiqués actuellement le sont à des stades débutants (T1) et ce, grâce à l’amélioration de nos techniques diagnostiques devenues très sensibles et spécifiques ces 20 dernières années avec le développement de la dermoscopie simple et digitalisée et à nos campagnes de sensibilisation de la population concernant les dangers du soleil.
Une exérèse large avec marge d’1 cm, éventuellement associée à l’analyse du ganglion sentinelle, constitue la prise en charge thérapeutique la plus efficiente pour ces mélanomes de stade débutant.
Cependant, le mélanome métastatique n’a pas encore disparu et même si ces 5 dernières années, d’importantes découvertes ont été faites dans le domaine des traitements adjuvants, lesquels permettraient même pour certains d’augmenter l’espérance de vie globale, le diagnostic précoce reste la clé de voûte dans notre combat contre le mélanome.

Prise en charge des mélanomes stades I à III

JF Baurain1, F. Chateau2, P. Scalliet3, AC. Deswysen4
Institut Roi Albert II. Clinique du mélanome. Services d’oncologie médicale1, de chirurgie plastique2, de radiothérapie oncologique3 et de dermatologie4. Cliniques universitaires Saint-Luc
jean-francois.baurain@uclouvain.be

Le mélanome est un des cancers de la peau le plus agressif.  Il pose un problème majeur de santé publique car son incidence ne cesse d’augmenter (doublement en dix ans).  Pire encore, il touche les jeunes adultes et les patients atteints du mélanome sont de plus en plus jeunes. Cette double problématique associée à un nombre de décès important lorsqu’il est diagnostiqué à un stade avancé justifie sa mauvaise réputation.  Le facteur causal le plus important est et reste l’exposition aux ultraviolets.  Le point le plus frustrant est que son diagnostic peut être aisé car la peau est facilement accessible à nos yeux.  Les campagnes de sensibilisation à l’exposition solaire plus modérée et celles visant à un dépistage sont importantes afin de prévenir l’occurrence du mélanome et/ou de faire le diagnostic à un stade le plus précoce possible.  Nous nous consacrerons dans cet article à la prise en charge des stades précoces.  Le traitement de la maladie métastatique est décrit ailleurs.  Ce dernier a complètement changé cette dernière décennie avec l’avènement des thérapies ciblées et de l’immunothérapie.  Nous ne parlons plus de chimiothérapie palliative mais de traitements pouvant guérir certains patients.

 

1- La classification

  Nous nous basons actuellement sur la 7ème édition de la classification proposée par AJCC/UICC (1).  Par rapport à la version précédente, la classification de la tumeur primitive n’est plus basée sur le niveau de Clark. Elle a été remplacée par l’index mitotique pour stratifier les petits mélanomes de moins de 1 mm d’épaisseur.  L’autre adaptation est l’inclusion des micrométastases ganglionnaires détectées par immunohistochimie (anciennement les N0i+) dans le groupe N1a.  Le descriptif complet de la classification est repris dans les 4 tableaux qui suivent.

 

2- le traitement et la mise au point des stades 0 et IA

  Pour les mélanomes in situ (stade 0), nous recommandons par sécurité une marge de résection supplémentaire de 0,5 cm au delà de la biopsie excisionnelle.  Bien entendu, aucun bilan d’imagerie n’est nécessaire.

 

Nous considérons un mélanome de stade IAa toute lésion qui ne fait pas plus de 1 mm d’épaisseur et où aucune mitose ou ulcération n’est observée.  Aucun bilan d’imagerie complémentaire telle que des échographies ou scanners n’est requis.  Le traitement consiste en une marge de résection supplémentaire de 1 cm au delà de la biopsie excisionnelle.

 

3- le traitement et la mise au point des stades IB à IIB

  De nombreuses études cliniques ont été réalisées afin de définir la taille de la marge de résection complémentaire pour les mélanomes de plus de 1 mm.  Ces études montrent que des marges plus larges permettent d’éviter des récidives ganglionnaires et des décès liés aux mélanomes métastatiques.  Il n’y a pas d’impact sur la survie globale.  Ces études ont été réalisées avant la recherche systématique du ganglion sentinelle.  A l’heure actuelle, nous recommandons des marges de résection de 1 cm pour les mélanomes avec un indice de Breslow entre 1.01 et 2 mm, et de 2 cm pour ceux ayant un indice supérieur à 2 mm.  Etant donné, l’absence d’impact sur la survie globale des patients ayant un mélanome, des marges plus petites peuvent être considérées chez les patients âgés et fragiles qui ont un risque élevé de mortalité non lié au mélanome.

Nous recommandons la réalisation systématique de la recherche du ganglion sentinelle pour tous les patients ayant un mélanome avec un indice de Breslow supérieur à 1 mm ainsi que pour les patients avec un mélanome inférieur à 1 mm d’épaisseur mais présentant une ulcération ou des mitoses. Il est vrai qu’il n’y a pas d’avantage en terme de survie globale à réaliser une recherche de ganglion sentinelle (2).  Cependant, un ganglion sentinelle positif est un facteur pronostic important et indépendant des autres facteurs de mauvais pronostic.  Sa recherche est un des critères d’inclusion pour toutes les études cliniques visant à étudier un traitement adjuvant. Tous stades confondus 18% des patients atteints d’un mélanome avec un Breslow supérieur à 1 mm ont un ganglion sentinelle positif.  Dans le sous-groupe des patients ayant un ganglion sentinelle positif, il y a un avantage en survie globale à réaliser ce geste.  La technique du ganglion sentinelle doit être réalisée dans des centres ayant l’expertise clinique.

 

  La mise au point initiale doit consister en une échographie de la région de drainage lymphatique et en un scanner thoraco-abdominal triphasé.

 

4- le traitement et la mise au point des stades IIC à IIIB

  Les mélanomes de stade IIC à IIIB sont de mauvais pronostic avec un risque de décès de plus de 50% à 5 ans. La mise au point doit consister en la réalisation d’un PET-scan corps entier et d’une IRM de la tête.  Si ces examens ne sont pas disponibles, une alternative pourrait être le CT-scan triphasé de la tête, du cou, du thorax et de l’abdomen.

 

  Les marges de résection complémentaire d’un mélanome ulcéré ayant un indice de Breslow supérieur à 4 mm reste de 2 cm.  La détection du ganglion sentinelle est un facteur pronostique important qui est incorporé à la classification de l’AJCC.  La détection d’un envahissement microscopique de 1 ou 2 ganglions sentinelle (N1a/N2a) ou la détection de cellules tumorales à l’immunohistochimie sont regroupées dans la même stadification IIIA pour autant que le mélanome primaire n’était pas ulcéré.  Si la tumeur primitive est ulcérée ou s’il existe un envahissement ganglionnaire macroscopique, il s’agit alors d’un stade IIIB.

 

  Il existe un dogme qui veut que l’on réalise un curage ganglionnaire complémentaire si le ganglion sentinelle est positif.  Ce geste n’est pas anodin, il se solde par une morbidité accrue pour le patient qui consiste en un lymphoedème et un risque accru d’érysipèle. Nous attendons toujours les résultats de l’étude randomisée MSLT-2 qui compare un curage complémentaire versus un simple suivi chez les patients ayant eu un ganglion sentinelle positif.  En attendant, il a été présenté les résultats d’une plus petite étude allemande avec un suivi médian relativement court de 33 mois.  Cet essai clinique de phase II randomisé DeCOG-SLN a randomisé 473 patients avec un ganglion sentinelle positif entre un curage complémentaire et un suivi échographique trimestriel.  Seuls étaient exclus les mélanomes de la tête et du cou, les patients avec un ganglion macroscopiquement envahi ou avec une rupture capsulaire. La conclusion était la suivante : le curage complémentaire permet de diminuer le risque de récidive ganglionnaire (14.6% vs 8.3%) mais n’augmente pas la survie globale des patients.  Dès lors, nous recommandons l’omission du curage ganglionnaire chez les patients avec un faible envahissement tumoral dans le ganglion sentinelle et qui ont des facteurs de comorbidités non négligeables.  Cependant, pour pouvoir être inclus dans des études cliniques visant à étudier l’efficacité d’un traitement adjuvant, il est indispensable qu’un curage complémentaire soit réalisé.

 

5- le traitement adjuvant

  De nombreuses études cliniques ont été réalisées afin d’évaluer différents traitements adjuvants.  La plupart de ces études visaient à étudier l’impact d’une stimulation du système immunitaire (Interféron, ganglioside et MAGE-3 ASCI).  Des méta-analyses ont été réalisées afin d’évaluer le bénéfice de l’Interféron alpha (IFN-A).  Aucune augmentation de la survie globale n’a été observée lors de ces études ou méta-analyses.  Il n’existe aucun consensus sur l’indication, ni sur les doses à utiliser.  Une synthèse a été publiée sous la forme d’une méta-analyse Cochrane en 2013 (3). Dix-sept études avec un total de 10345 patients ont contribué à l’analyse de la survie sans récidive. Celle-ci est meilleure chez les patients recevant de l’Interféron (HR=0.83 ; IC95% : 0.78-0.87 ; p< 0.00001).  Quinze études avec un total de 9927 patients ont contribué à l’analyse de la survie globale, laquelle est également meilleure chez les patients sous interféron (HR=0.91 ; IC95% : 0.85-0.97 ; p<0.003).  L’analyse statistique plus précise montre que cet effet positif est du à deux sous-groupes : ceux recevant des faibles doses (1 à 3 MU/m2 ; 7 essais) et ceux avec un stade II (1 seul essai).  L’EORTC a également réalisé de façon indépendante une méta-analyse sur leurs deux essais randomisés et a pu montré que c’étaient les stades IIB-C et les stades III avec une tumeur ulcérée qui bénéficiaient d’un traitement adjuvant d’interféron en terme d’augmentation de leurs survies (4).  Le problème de l’interféron reste sa tolérance.  La majorité des patients ne le tolère pas et doit l’arrêter.  Dès lors, nous recommandons l’utilisation de l’interféron que chez les patients ayant une tumeur primitive ulcérée et qui ont un risque de plus de 50% de rechute (stade IIC et IIIB).

 

  L’ipilimumab, un anticorps anti-CTLA4, a été testé dans une étude randomisée comme traitement adjuvant pour des patients avec un mélanome stade III (5).  La moitié des patients ont du arrêter leur traitement pour toxicité et 1% de décès iatrogène a été observé.  Cette étude est positive pour son objectif primaire qui était l’augmentation de la survie sans rechute : durée médiane 26.1 versus 17.1 mois (HR=0.75 ; IC95% : 0.64-0.9 ; p=0.0013).  Tout comme les auteurs, nous ne recommandons pas l’utilisation de ce médicament en situation adjuvante au vue de la balance risque - bénéfice.  Cette position sera peut être revue à la lumière des résultats matures de survie globale attendus pour 2017.
  Nous encourageons tous les patients à participer à des études cliniques afin de trouver un traitement adjuvant efficace et peu toxique, tel que par exemple les anticorps anti-PD1 (Nivolumab et Pembrolizumab).

 

6 - La radiothérapie

  Peu d’études ont été réalisées sur la place de la radiothérapie comme traitement adjuvant dans les mélanomes avec un envahissement ganglionnaire.  Deux études rétrospectives monocentriques ont été publiées.  Elles suggèrent un bénéfice de la radiothérapie.  Une étude prospective australienne de phase III a inclus 250 patients présentant un mélanome avec un envahissement ganglionnaire (6).  Ces patients ont été randomisés après leur curage entre une surveillance ou une radiothérapie de 46 Gy sur la région du curage.  Le suivi médian était de 3 ans. Les résultats furent les suivants : la radiothérapie permet de réduire de 31% à 19% le risque de récidive locale au prix d’une toxicité modérée, sans cependant de bénéfice en terme de survie globale.  Ces données nécessiteront d’être confirmées par un suivi à plus long terme.

 

  En attendant, nous proposons une radiothérapie complémentaire post curage ganglionnaire aux patients qui ne sont pas inclus dans un essai clinique et qui ont un risque important de récidive ganglionnaire.  Il s’agit des patients ayant soit un ganglion envahi avec une rupture capsulaire, soit plus de trois ganglions envahis ou un ganglion envahi de plus de 3cm.

 

Conclusion

  Le traitement du mélanome débutant reste exclusivement chirurgical.  Il doit consister en une reprise de la cicatrice du mélanome primaire afin d’obtenir des marges de résection saines de 1 à 2 cm en fonction de l’indice de Breslow. La recherche et analyse du ganglion sentinelle sont réalisées à partir du stade pT1b. Sa positivité est un facteur pronostique indépendant.  Un curage complémentaire sera proposé au patient en cas d’envahissement ganglionnaire sauf en présence de facteurs de comorbidité importants.  Les patients doivent être encouragés à participer à des études cliniques visant à étudier de nouveaux traitements adjuvants.  Si le patient ne peut ou ne veut pas participer à une étude clinique, une radiothérapie sur le site de curage ganglionnaire doit être discutée s’il y a un haut risque de récidive ganglionnaire, et un traitement à base d’interféron peut être proposé s’il présente une ulcération de son mélanome.

 

L’immunothérapie du cancer: notions de base

Nicolas van Baren1, Pierre Coulie1 et Jean-François Baurain2
Christian de Duve Institute of Cellular Pathology1, Université catholique de Louvain
Institut Roi Albert II. Clinique du mélanome. Service d’oncologie médicale2. Cliniques universitaires Saint-Luc
nicolas.vanbaren@uclouvain.be

 

1. Introduction

 Durant le siècle précédent, le traitement du cancer s’est développé en s’appuyant sur la chirurgie, la radiothérapie et la chimiothérapie. Des progrès remarquables ont pu être obtenus en apprenant à combiner ces traitements, à réduire leurs effets secondaires, à sélectionner les patients les plus à même de répondre, tout en développant le dépistage des tumeurs à des stades précoces. Toutefois, ces traitements ont montré leurs limites dans de nombreux cas. En effet, les tumeurs cancéreuses ont deux propriétés qui les rendent particulièrement redoutables: (i) au cours de leur progression, les tumeurs les plus agressives se disséminent dans l’organisme et forment des métastases, ce qui ne permet plus de les traiter par chirurgie ou radiothérapie, et (ii) leur sensibilité  aux traitements change avec le temps suite à l’élimination des cellules tumorales les plus sensibles et à la persistance des cellules résistantes aux traitements. Cette résistance se développe aussi fréquemment au cours des traitements par thérapies ciblées, une nouvelle classe de médicaments qui bloquent les signaux anormaux qui poussent les cellules tumorales à se diviser.

 

 Le système immunitaire est l’ensemble des organes, tissus et cellules qui nous protègent contre les agressions par les microbes (virus, bactéries, parasites), mais aussi par les tumeurs. Pour ce faire, il dispose de cellules spécialisées, les lymphocytes (un genre de globules blancs), qui sont capables de reconnaître des molécules, les antigènes, lesquels sont présents sur les agresseurs et les cellules anormales, mais pas sur nos tissus et cellules normaux. Le système immunitaire agit partout dans l’organisme, et concentre son action dans les sites où sévit l’agression. Il peut en outre adapter son action au cours du temps. Il est donc bien armé contre les tumeurs pour combler les lacunes des autres traitements.
 La recherche a permis de faire des avancées majeures dans notre compréhension du système immunitaire et du cancer, dans l’identification de nombreux antigènes des tumeurs (notre laboratoire a joué un rôle pionnier dans ce domaine) et, plus récemment, dans la caractérisation des mécanismes qui permettent aux tumeurs de continuer à progresser malgré des réponses immunitaires qui tentent de les détruire. Ces connaissances aboutissent aujourd’hui à de nouveaux traitements qui agissent sur la réponse immunitaire pour la renforcer contre les tumeurs et qu’on appelle l’immunothérapie. Cet article n’a d’autre ambition que d’expliquer en termes simples les principes de base des différentes approches d’immunothérapie qui sont proposées aux patients atteints de certains cancers, que ces traitements soient entrés dans la routine clinique ou, pour la plupart, expérimentaux. Au vu des progrès rapides dans ce domaine, il ne fait aucun doute que de nouvelles approches d’immunothérapie vont faire leur apparition dans les mois et années à venir.

 

2. Les lymphocytes et la réponse immunitaire: quelques notions de base

 Les lymphocytes sont les globules blancs responsables de la reconnaissance des antigènes. Il y en a deux types. Les lymphocytes B produisent et libèrent les anticorps, lesquels sont des protéines qui se fixent sur les antigènes externes aux cellules (soit libres, soit fixés à la surface des cellules). Chaque lymphocyte B ne produit qu’un seul type d’anticorps, qui ne reconnaît qu’un seul antigène. Il y a des millions de lymphocytes B différents, ce qui permet de couvrir à peu près tous les antigènes possibles. Prenons l’exemple d’une infection par un virus, qui pénètre dans une cellule dans un tissu (figure 1A). Le virus se multiplie à l’intérieur de cette cellule qui va finir par libérer un grand nombre de nouveaux virus, lesquels vont à leur tour infecter d’autres cellules (figure 1B). Un petit nombre de lymphocytes B dont l’anticorps reconnaît un antigène externe du virus vont s’activer, proliférer et produire de grandes quantités d’anticorps dirigés contre ces antigènes. Ces anticorps vont se fixer sur les virus et les neutraliser (figure 1C). Toutefois, les virus qui se trouvent dans les cellules échappent aux anticorps. Il y a donc un deuxième niveau de défense, les lymphocytes T. Ceux-ci reconnaissent un autre type d’antigènes, qui proviennent de l’intérieur de la cellule infectée. Ces antigènes sont de petits fragments de protéines du virus (des peptides), qui apparaissent à la surface de la cellule infectée. Les lymphocytes T reconnaissent ces antigènes internes grâce à leur récepteur T. Ces lymphocytes T sont en mesure de se coller aux cellules présentant ces antigènes et de les tuer, comme par exemple les cellules infectées par un virus (figure 1D). Chaque lymphocyte T n’a qu’un seul type de récepteur T, qui ne reconnaît qu’un seul antigène. Il y a des millions de lymphocytes T différents. L’action conjointe des lymphocytes B et T anti-viraux permet d'éliminer des virus, qu’ils soient présents à l’extérieur ou à l’intérieur des cellules. L’action du système immunitaire est très efficace: il reconnaît une très grande diversité d’antigènes et peut faire face à de nombreuses agressions. Son action est aussi très spécifique: il cible les éléments étrangers et les cellules anormales en les distinguant des cellules et tissus normaux, qu’il laisse intacts. En outre, une partie des lymphocytes B et T qui ont réagi vont persister dans le corps pendant des années, se tenant prêts à réagir immédiatement en cas de nouveau contact avec le même virus. C’est la mémoire immunitaire. Grâce à cette réponse qui est beaucoup plus rapide que lors du premier contact, l’infection est neutralisée avant de causer une maladie.

 

3. Réponses immunitaires contre le cancer

 De façon générale, les cellules cancéreuses ont peu d’antigènes externes qui les distinguent des cellules normales. Les lymphocytes B du malade atteint d’une tumeur et les anticorps qu’ils fabriquent sont donc peu ou pas efficaces contre celle-ci. En revanche, les cellules cancéreuses ont  beaucoup d’antigènes internes, car elles ont de nombreuses anomalies génétiques qui font que de nombreux peptides anormaux apparaissent à leur surface, et en font des cibles pour les lymphocytes T. Les tumeurs humaines sont souvent infiltrées par des lymphocytes T, et celles qui en ont beaucoup sont souvent associées à un meilleur pronostic que celles qui en ont peu.
 La plupart des tumeurs augmentent en taille même lorsqu’elles sont infiltrées par des lymphocytes T, ce qui montre que la réponse immunitaire n’est pas assez efficace pour les contrôler. Or cette réponse est très efficace contre les maladies infectieuses. En fait, le système immunitaire modifie les tumeurs en éliminant les cellules tumorales qui y sont le plus sensibles, sans avoir beaucoup d’effet sur les rares cellules résistantes, lesquelles finissent par prendre le dessus. Nous comprenons mieux les mécanismes de cette résistance tumorale à l’immunothérapie. Certains de ces mécanismes peuvent être bloqués par de nouveaux médicaments (voir section 4.3).

 

4. Principes de l’immunothérapie du cancer

 Il y a plusieurs approches possibles pour tirer parti du système immunitaire afin de combattre les tumeurs.

 

4.1. L’immunothérapie par anticorps anti-tumoraux

 Cette approche est souvent considérée aussi comme une thérapie ciblée. Le patient reçoit à plusieurs reprises une injection d’un anticorps qui reconnaît un antigène de surface présent sur les cellules de sa tumeur (figure 2). L’anticorps va se fixer sur ces cellules et induire leur mort, soit en déclenchant dans ces cellules un mécanisme appelé apoptose les poussant à se suicider, soit en les marquant pour être détruites par d’autres cellules immunitaires (les macrophages et les cellules NK) ou par des composants du plasma (le complément). Idéalement, l’antigène ciblé devrait être présent uniquement sur les cellules tumorales et pas sur des cellules normales, ce qui est rarement le cas. Dans environ un tiers des cancers du sein, il y a une protéine appelée HER2 présente en abondance sur les cellules cancéreuses, et qu’on trouve peu sur les cellules normales. L’anticorps “trastuzumab” qui reconnaît HER2 est utilisé avec succès dans le traitement des patientes atteintes d’une tumeur positive pour HER2. Un autre exemple est l’antigène  EGFR, présent sur environ 10% des cancers du poumon. Dans d’autres cas, l’antigène est présent sur les cellules tumorales et certaines cellules normales. Ces dernières sont aussi détruites par l’anticorps, mais cela n’entraîne pas de toxicité importante. L’anticorps “rituximab” reconnaît la molécule CD20, présente sur les lymphocytes B normaux et les cancers qui en dérivent, c.à.d. certains lymphomes et leucémies. Les malades atteints de lymphome exprimant CD20 sont souvent traités par rituximab en plus d’une chimiothérapie, ce qui améliore les réponses. La disparition des lymphocytes B normaux causée par le rituximab est sans conséquence, car ces cellules sont reformées après la fin du traitement. Les anticorps fabriqués par les lymphocytes B avant le traitement persistent dans le corps pendant plusieurs mois et continuent à protéger le patient contre les infections durant la période de réduction des lymphocytes B.
 Le facteur limitant de cette approche est le faible nombre d’antigènes externes sur les tumeurs qui peuvent servir de cible spécifique à des anticorps. Il faut aussi que la fixation de ces anticorps induise la mort des cellules tumorales, ce qui n’est pas toujours le cas. En outre, certaines tumeurs finissent par résister au traitement. L’approche suivante permet de contourner ces deux derniers inconvénients.

 

4.2. L’immunothérapie par anticorps bispécifiques

 Tout anticorps est bivalent parce que composé de deux moitiés identiques, chacune reconnaissant un même antigène. Par génie génétique, on a fabriqué des anticorps ou des molécules similaires qui associent deux moitiés différentes, chacune reconnaissant un antigène externe différent. L’un d’eux est présent sur les tumeurs, l’autre est le récepteur CD3, qui active les lymphocytes T. Ces anticorps bispécifiques vont activer les lymphocytes T et les attacher aux cellules tumorales, ce qui va diriger l’activité tueuse des lymphocytes T sur ces cellules tumorales (figure 3). Des anticorps bispécifiques reconnaissant CD3 (présent sur les lymphocytes T) et CD19, présent tout comme CD20 sur des lymphomes et leucémies de type B, sont prometteurs pour traiter ces types de cancer.

 

4.3. L’immunothérapie par anticorps immunomodulateurs

 On peut agir sur les lymphocytes T pour renforcer leur activité tueuse. On utilise des anticorps qui bloquent à la surface des lymphocytes T des mécanismes qui inhibent leur activité tueuse (figure 4A). Plusieurs de ces mécanismes ont été identifiés. L’un d’eux est CTLA-4, une molécule qui apparaît sur les lymphocytes T un certain temps après leur activation et les inhibe (figure 4B). Si on cible CTLA-4 avec un anticorps anti-CTLA-4, on “réveille” ces lymphocytes inhibés, ce qui les rend à nouveau capables de tuer leurs cibles (figure 4C). Dix à 15% des patients atteints de mélanome au stade métastatique répondent au traitement par “ipilimumab”, un anticorps anti-CTLA-4. Fait important, beaucoup de ces malades ont des rémissions prolongées, et sont probablement guéris, ce qu’aucun traitement jusqu’à présent ne permettait d’obtenir. Une autre molécule qui bloque les lymphocytes T est PD-1. Les résultats cliniques obtenus avec des anticorps anti-PD-1 (“nivolumab” ou “pembrolizumab”) sont encore meilleurs. Jusqu’à 40% des patients atteints de mélanome avancé montrent une réponse, souvent prolongée. En plus, ce traitement agit aussi dans d’autres types de cancers, comme les cancers du poumon ou du rein et les lymphomes de Hodgkin. L’association des deux types d’anticorps améliore encore le résultat, avec environ 60% de réponses dans le mélanome. C’est une révolution en oncologie. Il y a un revers à la médaille, ces traitements réveillent d’autres lymphocytes T inhibés, qui reconnaissent des tissus normaux de l’organisme. Apparaissent alors des inflammations de la peau, du foie, de l’intestin, des poumons, de la thyroïde ou de l’hypophyse, qui peuvent être sévères. Une surveillance spécialisée et une prise en charge rapide permettent de les contrôler.

 

4.4. Le transfert adoptif de lymphocytes T

 Ici, des lymphocytes sont obtenus à partir du sang ou d’une métastase d’un patient atteint d’un cancer, enrichis en lymphocytes T spécifiques de la tumeur, puis amplifiés et réinjectés en très grand nombre (plusieurs dizaines de milliards) au patient (figure 5A). Souvent, celui-ci reçoit auparavant un traitement par chimiothérapie qui détruit beaucoup de lymphocytes T de son organisme, ce qui permet aux lymphocytes T réinjectés de prendre leur place et de continuer à être amplifiés dans le corps.

 

 Au départ, les lymphocytes T peuvent être obtenus et purifiés à partir d’une tumeur opérée. Ceci fournit peu de lymphocytes T, mais beaucoup d’entre eux reconnaissent des antigènes internes de la tumeur. Plus souvent, ils sont obtenus à partir du sang (par leucaphérèse). Parmi les très nombreux lymphocytes T, seul un petit nombre est dirigé contre la tumeur. Il y a plusieurs approches pour les enrichir en lymphocytes T anti-tumoraux. On peut les stimuler avec le ou les antigènes cibles, ce qui va privilégier la prolifération des lymphocytes T spécifiques (figure 5B). On peut aussi modifier tous ces lymphocytes T en les forçant à exprimer un récepteur T qui reconnaît un antigène interne de la tumeur (ceci se fait par génie génétique, en introduisant le gène du récepteur dans les lymphocytes T). Ils deviennent alors des lymphocytes T anti-tumoraux (figure 5C). Finalement, on peut les forcer à exprimer un récepteur modifié, dont la partie externe est remplacée par un anticorps qui reconnaît un antigène externe tel que CD19 ou CD20 (figure 5D).  Ils deviennent alors capables de reconnaître et de tuer des cellules de lymphome ou de leucémie.

 

 Tous ces traitements ont été testés en clinique avec des résultats positifs dans un certain nombre de tumeurs avancées. Elles nécessitent des laboratoires spécialisés en thérapie cellulaire et génique, et des procédures qui doivent être répétées pour chaque malade (traitement individualisé). Si l’antigène cible n’est pas entièrement spécifique des tumeurs, mais est exprimé sur certains tissus normaux, il peut y avoir une toxicité auto-immune sévère, qui peut être définitive étant donné que les lymphocytes T réinjectés peuvent persister très longtemps dans l’organisme.

 

4.5. La vaccination

 Un ou plusieurs antigènes tumoraux sont administrés en très faible quantité au patient dont la tumeur exprime ces antigènes (figure 6). Ce vaccin va stimuler spécifiquement les lymphocytes T qui reconnaissent ces antigènes. Cette réponse immunitaire se produit dans les ganglions. Les lymphocytes T stimulés vont proliférer, quitter le ganglion et via le sang rejoindre la tumeur, où ils vont tuer les cellules tumorales. Il s’agit d’une vaccination thérapeutique (on traite une maladie qui est présente au moment du traitement), contrairement aux vaccinations habituelles, qui sont préventives (on apprend au système immunitaire à reconnaître des antigènes d’un virus ou d’autres microbes avant que l’infection ne se produise, pour la prévenir). Comme on l’a vu, ce sont les antigènes internes, cibles des lymphocytes T, qui sont les meilleurs candidats pour les vaccins contre les tumeurs.

 

 Notre équipe et d’autres ont testé de nombreux vaccins anti-tumoraux sur des patients cancéreux volontaires. Dans l’ensemble, ces traitements sont très bien tolérés, et certains malades ont vu leur tumeur régresser. Toutefois l’efficacité jusqu’à présent a été très limitée, probablement parce que ces vaccins ne stimulent pas assez les lymphocytes T et parce que la résistance tumorale aux lymphocytes T est trop forte. La recherche se poursuit pour développer des méthodes de vaccination plus performantes et les associer avec d’autres immunothérapies. La vaccination reste en effet la meilleure approche pour exploiter au mieux la spécificité d’action du système immunitaire.

 

4.6. Les virus oncolytiques

 Certains virus infectent et se divisent préférentiellement dans des cellules tumorales plutôt que dans des cellules normales, ce sont les virus oncolytiques. C’est le cas du virus HSV1 qui cause l’herpès labial (bouton de fièvre) et qui infecte surtout les cellules des nerfs et les cellules de mélanome. Une souche de ce virus cultivée en laboratoire a été manipulée génétiquement pour être moins agressive vis-à-vis des cellules nerveuses. On y a aussi introduit un gène qui attire et stimule des cellules inflammatoires, et on a neutralisé un gène du virus qui l’empêche d’être reconnu par le système immunitaire. L’injection de ce virus, appelé “T-VEC”, dans des métastases superficielles de mélanome induit souvent leur régression, et entraîne parfois la régression d’autres métastases qui n’ont pas été traitées (figure 7). Les cellules tumorales sont tuées par deux mécanismes: par le virus lui-même qui a proliféré dans ces cellules, et par des lymphocytes T qui reconnaissent des antigènes internes provenant du virus ou des antigènes internes de la tumeur. Ce sont ces derniers lymphocytes T qui vont agir sur les tumeurs distantes. D’autres virus oncolytiques sont en cours de développement clinique.

 

5. Conclusions

 Nous avons encore beaucoup à apprendre pour maîtriser pleinement les ressources de l’immunité pour contrôler les tumeurs. Mais d’ores et déjà nous savons que cet objectif peut être atteint. Les résultats les plus impressionnants sont obtenus par les anticorps immunomodulateurs, qui se présentent déjà comme des thérapies majeures de certains cancers. L’avantage principal de l’immunothérapie est qu’elle peut induire des réponses durables chez des patients au stade avancé.

 

 Les chercheurs redoublent d’efforts pour identifier de nouvelles cibles, afin d’améliorer l’efficacité de ces traitements, d’en diminuer les effets secondaires et de pouvoir en faire bénéficier davantage de patients. Il y a encore des défis importants à surmonter. Ces traitements peuvent entraîner des toxicités sévères, et ne sont pas efficaces chez tous les malades. Ils sont extrêmement coûteux. Il est donc crucial d’identifier les facteurs qui en déterminent l’efficacité, afin d’éviter les désagréments et les coûts de traitement à des malades qui n’en bénéficient pas.

Génétique constitutionnelle du mélanome cutané

Anne-Catherine Deswysen1, Jean-François Baurain2 et Nicolas Janin3.
Institut Roi Albert II. Clinique du mélanome. Services de dermatologie1, d’oncologie médicale2, Centre de génétique humaine3. Cliniques universitaires Saint-Luc
anne-catherine.deswysen@uclouvain.be@uclouvain.be

 

Le mélanome provient de la transformation maligne du mélanocyte. Celui-ci produit un pigment noir naturel appelé mélanine et est présent au niveau de la peau, de l’oeil et plus rarement au niveau des muqueuses.  Les événements génétiques menant à la transformation maligne des mélanomes cutanés, oculaires et muqueux sont différents.

 

Le mélanome affecte tous les âges (pic vers 55-60 ans) avec une petite prédominance féminine. Il s’agit d’une tumeur rare, représentant seulement 1 % de tous les cancers. En Belgique, le taux d’incidence annuel du mélanome invasif se situe autour de 22,5/100.000 chez les femmes et 17/100.000 chez les hommes.  L’incidence du mélanome oculaire est de 6/100.000 et celui du mélanome muqueux inférieur à 1/100.000. (réf www.kankerregister.org).  En 2012, un peu plus de 2500 cas de mélanomes ont été rapportés en Belgique avec malheureusement 300 décès lié aux mélanomes.

 

Les facteurs de risque du mélanome sont multiples et bien connus. Il faut distinguer deux types de facteurs ; Les premiers sont extrinsèques et prépondérants dans la genèse du mélanome cutané, les deuxièmes sont intrinsèques et liés à une prédisposition génétique.

 

Le facteur de risque extrinsèque le plus important est l’exposition aux ultraviolets (UV). L’exposition solaire intense et répétée (avec brûlures solaires) surtout durant l’enfance, l’usage des bancs solaires et les séjours prolongés dans des pays proche de l’Equateur augmentent le risque de développer un mélanome.

 

Concernant les facteurs de risque intrinsèques, on peut distinguer les gènes de faible et de haute pénétrance. Ainsi, certaines caractéristiques phénotypiques, sous-tendues par des gènes de faible pénétrance, sont associées à un risque majoré de mélanome. Le phototype cutané d’une personne, lequel va de 6 (peau noire, jamais de coups de soleil) à 1 (éphélides + yeux bleus/verts + cheveux roux/blonds, toujours coups de soleil) est lié au génotype d’un récepteur à la mélanocortine (MC1R) conduisant à la production plus ou moins importante de mélanine ainsi qu’à la production d’un rapport eumélanonine (noir) ou phéomélanine (rouge) plus ou moins important. La présence de plus de 100 naevus et de plus de 5 naevus atypiques sont également des facteurs phénotypiques conférant un risque accru. En outre, un antécédent personnel et/ou familial au 1er et 2ème degré de mélanome majore également le risque de développer un mélanome.

 

Dans la grande majorité des cas, le mélanome est un cancer sporadique. Il existe cependant des cas familiaux de mélanome (5-10% des mélanomes), où plusieurs membres d’une même famille ont présenté un ou plusieurs mélanomes. La présence de facteurs de risque intrinsèques liés à des mutations germinales de certains gènes doit alors être évoquée.

 

Actuellement, 3 gènes à haute pénétrance prédisposant au mélanome ont été identifiés. Ceux-ci ne sont cependant observés que pour un faible pourcentage des mélanomes familiaux.

 

Le premier gène de prédisposition au mélanome est le gène CDKN2A, présent sur le chromosome 9 (9p21). Il s’agit d’un gène suppresseur de tumeur codant pour 2 protéines, p16 et p14. Les mutations du gène CDKN2A inactiveront la protéine p16 et/ou p14.


La protéine p16 intervient dans le contrôle du cycle cellulaire. C’est la mutation la plus fréquemment observée dans les mélanomes familiaux. Elle prédispose au mélanome mais elle est également associée à un risque augmenté de cancer pancréatique en Europe et en Amérique du Nord. Ainsi, à l’anamnèse, on peut retrouver des antécédents de mélanome et de cancers pancréatiques conjointement.

 

La protéine p14 est quant à elle exceptionnellement associée à des mélanomes familiaux. A ce jour et dans le monde, seulement une dizaine de familles présentent une mutation inactivant cette protéine. Elle prédispose au mélanome et aux tumeurs neurales.

 

Le deuxième gène de prédisposition est le gène CDK4, localisé sur le chromosome 12 (12q13) Il code pour une cycline, qui sera inhibée par la protéine p16. Les mutations le concernant sont également exceptionnelles, représentant seulement 2% des mélanomes familiaux avec une mutation génétique.

 

Le troisième gène de prédisposition au mélanome est le gène BAP1. Muté, il augmente surtout le risque de développer un mélanome oculaire, et dans une moindre mesure le mélanome cutané.

 

D’autres gènes ont été identifiés tels que le gène MITF.  La présence de mutations dans ces nouveaux gènes parmi les patients atteints d’un mélanome familial est excessivement rare.

 

Toutes ces mutations sont transmises sur un mode autosomique dominant. Cependant, une mutation génétique ne suffit pas à elle seule pour développer un mélanome. Il faut une cascade d’événements activant des oncogènes et supprimant l’activité des anti-oncogènes.

 

Enfin, il existe des maladies génétiques héréditaires où les mutations prédisposent au développement de différents cancers dont le mélanome. Il s’agit du syndrome de Li-Fraumeni (mutation du gène p53), du rétinoblastome (mutation du gène Rb) et du xeroderma pigmentosum (mutation dans les DNA hélicases), pour lesquels le risque de développer un mélanome est respectivement faible, modéré et très élevé.

 

En pratique, la probabilité d’observer un gène muté prédisposant au mélanome est d’autant plus élevée que le nombre de parents ayant présenté un mélanome au sein de la famille est élevé, que le nombre de mélanomes primitifs observés chez une même personne au cours de sa vie est élevé, que l’âge d’apparition du premier mélanome est précoce (avant 40 ans) et qu’il y ait un antécédent familial de cancer du pancréas (dans le cadre d‘une mutation CDKN2A). 

Actuellement, il n’existe pas de recommandations internationales ni même européennes pour le dépistage de mutation génétique dans le cadre de mélanomes familiaux.

 

Aux Cliniques universitaires Saint-Luc, nous proposons un dépistage génétique lorsqu’une personne a présenté plus de 3 mélanomes primitifs (d’autant plus à un jeune âge) et/ou a plus de 3 antécédents familiaux au 1er degré de mélanome (avec ou sans antécédents de cancer pancréatique).
Le test génétique est tout d’abord réalisé chez une personne ayant présenté un mélanome. Ensuite, si la présence d’une mutation est confirmée, celui-ci peut alors être proposé aux  apparentés non affectés par un mélanome. Pour ce faire, une simple prise de sang suffit. Le séquençage des gènes connus pour prédisposer au mélanome est réalisé au laboratoire des Cliniques universitaires Saint-Luc. Entre 3 et 4 mois sont nécessaires pour obtenir le résultat de l’analyse.

 

Lorsqu’une mutation génétique prédisposant au mélanome est détectée dans une famille ou en présence d’une haute suspicion sans confirmation génétique un suivi dermatologique semestriel est proposé et ce dès la puberté. Il s’agira d’un examen cutané complet avec le dermoscope, complété très souvent par un suivi en dermoscopie digitalisée de l’ensemble du tégument. L’objectif de ce suivi est double: d’une part, diagnostiquer le plus précocement possible un mélanome se développant sur un naevus préexistant ou sur peau saine et d’autre part, éviter les excisions inutiles de naevus atypiques bénins.

 

Une auto-surveillance étant également hautement recommandée, le patient est formé à dépister les signes cliniques évocateurs d’une éventuelle lésion suspecte. Enfin, un comportement approprié face au soleil (photoprotection vestimentaire et par crème solaire d’indice 50 à appliquer toutes les 2 heures, éviction solaire aux heures chaudes, interdiction des bancs solaires) est bien admis par tous et fait partie intégrante d’une prise en charge adaptée.

 

Lorsque le mélanome est diagnostiqué à un stade local (T1), plus de 90% des patients survivent à 15 ans. Malheureusement, s’il y a envahissement ganglionnaire ou à distance, le pronostic se péjore. La prévention par la connaissance des facteurs de risque et la détection précoce du mélanome sont donc essentielles.

 

En conclusion, le mélanome cutané est dans la grande majorité des cas sporadique. Dans 5-10% des cas, un contexte de mélanome familial est observé. Un dépistage génétique à la recherche de gènes prédisposant au mélanome (CDKN2A, CDK4, BAP1, MITF, ...) est proposé lorsque plus de 3 personnes au sein d’une même famille ont présenté un mélanome, et/ou lorsqu’une personne a présenté plusieurs mélanomes primitifs et d’autant plus à un jeune âge. Un suivi dermatologique semestriel au moyen de la dermoscopie digitalisée est alors indispensable afin de dépister le plus tôt possible un mélanome, lequel a un meilleur pronostic lorsqu’il est pris en charge précocement.

En route vers la guérison du mélanome métastatique

Jean-François Baurain, Frank Cornélis
Institut Roi Albert II. Clinique du mélanome. Service d’oncologie médicale. Cliniques universitaires Saint-Luc
jean-francois.baurain@uclouvain.be

 

  Il y a encore moins d’une décennie, le mélanome était le cancer qui avait la plus mauvaise réputation à cause d’une survie médiane de 6 mois observée chez les patients métastatiques (1). Le seul traitement systémique disponible était la chimiothérapie avec l’efficacité que nous lui connaissons.  Des preuves de plus en plus nombreuses démontrent le rôle essentiel de mutations génétiques en tant que facteurs initiateurs dans la mélanogénèse et dans la progression des mélanomes (2).  Certaines de ces mutations sont localisées dans des gènes codant pour des protéines impliquées dans la voie des MAPKinases.  Un peu moins de la moitié des mélanomes portent une mutation dans le gène BRAF induisant la substitution V600E (substitution de la valine par un acide glutamique).  Ce BRAF V600E est constitutivement activé, conduisant à une activation permanente de la voie des MAPK.  Des inhibiteurs spécifiques de la protéine mutée BRAF V600 ont été fabriqués et testés cliniquement.  La grande majorité des patients répondent à ce traitement mais la plupart vont malheureusement récidiver.

 

 C’est un vieux rêve des chercheurs et des médecins que de stimuler le système immunitaire des patients afin qu’il détruise leurs cancers.  A la fin du siècle passé, nous avons eu la confirmation que les cellules tumorales humaines expriment à leur surface des antigènes qui peuvent être spécifiquement reconnus par le système immunitaire des patients.  Cela reste encore un mystère de savoir pourquoi ces lymphocytes anti-tumoraux sont si paresseux.  Des mécanismes régulant négativement les lymphocytes T ont été découverts.  Des anticorps bloquant ces signaux négatifs ont été développés et testés cliniquement.  Quelques patients présentent des réponses complètes et durables. Mieux encore, 1 patient sur 6 est toujours en vie 5 ans après le début du traitement par ipilimumab.  Dès lors, nous pensons que nous sommes sur la route pour guérir les patients atteints d’un mélanome métastatique.

 

  Le traitement des patients atteints de mélanome métastatique est en évolution rapide avec, en 4 ans, l’approbation de 8 nouveaux médicaments par l’Agence Européenne des Médicaments, EMA : 4 thérapies ciblées (vemurafenib, Zelboraf®, Roche ; dabrafenib, Tafinlar®, Novartis ; trametinib, Mekinist®, Novartis ; cobimetinib, Cotellic®, Roche) et 4 immunothérapies (ipilimumab, Yervoy®, BMS ; nivolumab, Opdivo®, BMS ; pembrolizumab, Keytruda®, MSD ; T-vec, Imlygic®, Amgen).  Actuellement, les oncologues réfléchissent à la meilleure stratégie à suivre pour guérir le maximum de malades.  Faut-il commencer par les thérapies ciblées ou par l’immunothérapie ?  Dans cet article, nous décrirons en détail les thérapies ciblées (mécanisme d’action et résultat clinique).  Nous rappellerons les données cliniques de l’immunothérapie.  Les bases et les mécanismes d’action ont été décrits dans un autre article.  Nous conclurons par la stratégie actuelle qui évoluera sans aucun doute dans les mois qui suivent en fonction des nouvelles données.

 

1- Les thérapies ciblées

  L’oncogène c-KIT code pour la tyrosine kinase d’un récepteur dont le ligand est le stem cell factor (SCF ou KIT ligand). Il peut activer plusieurs voies de signalisation moléculaire essentielles pour la prolifération, la survie et la migration des cellules du mélanome (notamment la voie de signalisation MAPK dont font partie les oncogènes NRAS, BRAF et MEK). La découverte de mutations somatiques de BRAF et de c-KIT dans les mélanomes est le fruit du hasard. L’équipe de Davis avait entrepris de séquencer complètement le génome de paires de tissus tumoral et normal de 25 patients différents (2). Dans cette série, il y avait un seul mélanome avec une mutation de BRAF et aucune mutation de c-KIT. Ultérieurement, une série de 300 paires de tumeur et tissu normal, incluant un grand nombre de mélanomes, ont été testées. Des mutations dans certains gènes de la voie des MAP kinases ont été identifiées, y compris dans les échantillons de mélanomes (Figure 1). Ces mutations ont un effet oncogénique direct, car les protéines ainsi modifiées activent les voies de transduction du signal induisant la prolifération et la résistance à l’apoptose. 

 

  L’identification de ces mutations activatrices a conduit naturellement l’industrie pharmaceutique à développer des médicaments capables de les bloquer (Figure 2). L’activation de c-KIT peut être bloquée, entre autre, par l’imatinib. L’activation de la voie des MAP kinases par BRAF muté peut être bloquée par inhibition directe de BRAF ou par inhibition du partenaire situé en aval de MEK. 

 

1.1 – Les mélanomes c-KIT muté

 Plusieurs mutations somatiques activatrices de c-KIT ont été mises en évidence dans des cellules de mélanome. Certaines de ces mutations ont également été décrites dans les tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST). Dans d’autres cas de mélanome, il y a une amplification du gène par duplication de ce dernier. L’oncogène c-KIT apparaît donc comme une cible thérapeutique potentielle en cas de mutation et/ou d’amplification.

 

  L’imatinib (Glivec®, Novartis), premier inhibiteur de tyrosine kinase (TKI) approuvé pour un usage thérapeutique, a révolutionné le traitement de la leucémie myéloïde chronique et des tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST). Il s’agit d’une petite molécule administrée par voie orale, capable d’inhiber l’activité kinase de plusieurs oncogènes dont notamment c-KIT.

 

  Une étude de phase II publiée récemment a évalué l’efficacité de l’imatinib à la dose de 400 mg par jour chez 43 patients atteints d’un mélanome métastatique présentant des mutations et/ou une amplification du gène c-KIT (3). Près de 9 patients sur 10 avaient reçu au moins une autre ligne de traitement auparavant. Le taux de réponse global était de 23,3 % et le taux de survie sans progression à 6 mois de 36,6 %. Chez les 55 % de patients dont la maladie était contrôlée par l’Imatinib, la survie médiane sans progression était de 9 mois. En cas de progression du mélanome, l’augmentation de la dose d’Imatinib à 800 mg par jour n’a pas permis un meilleur contrôle de la maladie. Parmi les 10 patients répondeurs, 9 présentaient des mutations dans les exons 11 ou 13. Les réponses à l’imatinib peuvent apparaître rapidement. 

 

  Les effets secondaires les plus fréquents, habituellement légers à modérés, étaient : oedèmes, fatigue, anorexie, nausées, neutropénie, élévation des transaminases. L’imatinib apparaît donc comme un traitement prometteur, comparé aux traitements plus anciens non ciblés pour lesquels la survie sans progression à 6 mois est d’environ 15 %. Il doit être envisagé pour le traitement des patients atteints de mélanome métastatique présentant des anomalies du gène c-KIT.

 

1.2 – Les mélanomes BRAF muté

  La majorité des mélanomes présente des mutations dans l’oncogène BRAF qui est une protéine clef de la voie de signalisation MAP kinases. La mutation la plus fréquemment rencontrée est la mutation V600E où il y a substitution d’une valine par un acide glutamique. L’acquisition de cette mutation change la conformation de cette kinase d’une forme inactive en une forme active menant à une activation continue de la voie de signalisation. Si la mutation V600E compte pour 80 % des mutations de BRAF, il existe d’autres mutations telles que V600K (16 %), V600D (3 %) ou V600R (1 %). Les mutations en dehors du codon 600 sont exceptionnelles. La mutation V600E est également retrouvée dans la moitié des carcinomes papillaires de la thyroïde, dans 30 % des tumeurs séreuses de l’ovaire et enfin dans 40 % des cancers colorectaux.

 

  Il semble que la mutation V600E soit un événement très précoce étant donné qu’elle a été retrouvée dans 50 % des mélanomes primaires et dans 50 % des naevi. L’introduction de la forme mutée de BRAF V600E dans des mélanocytes ne conduit pas, elle seule, à une transformation oncogénique mais est plutôt associée à une sénescence rapide de ces derniers (4). Dès lors, il semble que le développement d’un mélanome requiert, d’une part, l’activation de la voie MAP kinase et, d’autre part, celle de la voie PIP3 kinase, par exemple via la perte de PTEN (Figure 1).

 

  Les inhibiteurs de la protéine BRAF mutée ont été les premières thérapies ciblées développées pour traiter les mélanomes métastatiques.  Deux inhibiteurs BRAF V600, le vemurafenib et le dabrafenib ont démontré avoir un impact significatif sur l’amélioration clinique des patients.  Ils sont reconnus par la FDA et l’EMA comme le traitement standard de première intention pour les patients atteints d’un mélanome métastatique.  Ces deux médicaments induisent une réponse objective d’une durée de 6 mois, en moyenne, chez la moitié des patients (5,6).  Ceci est très différent de ce qui était observé avec la chimiothérapie et permet clairement d’éviter des décès précoces.  Avec un suivi médian de 2 ans, l’étude randomisée de phase III, BREAK3, a montré que la survie médiane de ces patients était de 20 mois, soit un triplement par rapport à la chimiothérapie (7). Un bénéfice à long terme de ces médications existe donc chez un certain nombre de patients.  Ils ont pour la plupart une charge tumorale faible, suggérant, pour ce traitement,  que cela pourrait être un facteur prédictif d’un bénéfice à long terme, voire d’une guérison du mélanome.

 

 Le vemurafenib (Zelboraf®, Roche) est bien toléré.  Les effets secondaires principaux sont des arthralgies, un rash et surtout une photosensibilité. Chez certains patients, il occasionne également de la fatigue. Le dabrafenib (Tafinlar®, Novartis) est tout aussi bien toléré avec absence de phototoxicité mais présence d’une pyrexie. De façon surprenante, presque un quart des patients vont développer des verrues, des kératoacanthomes, des kératoses actiniques, des naevi. En outre, il faut signaler que certains patients vont développer des cancers cutanés tels que des carcinomes spinocellulaires, mais aussi des mélanomes, et ce endéans les 12 premières semaines de traitement. Certes, le pronostic vital du patient n’est pas engagé quand ces tumeurs peuvent être réséquées complètement. Ces médications imposent une surveillance dermatologique étroite et soulignent, si besoin en était encore, l’impérieuse nécessité de la collaboration entre dermatologues et oncologues médicaux.

 

 La moitié des patients avec un mélanome BRAF muté ne vont pas répondre aux inhibiteurs BRAF et une grande partie des répondeurs vont progresser après 6 mois.  Il a été démontré que l’activation paradoxale de la voie des MAPKinases était un mécanisme fréquent.  Dès lors, combiner un anti-BRAF avec un anti-MEK, son partenaire situé en aval, est une étape logique afin d’améliorer les résultats cliniques.  L’efficacité de la double inhibition par rapport à l’inhibition unique de BRAF a été évaluée dans deux études randomisées de phase III.  L’étude COMBI-V a comparé la combinaison de l’inhibiteur BRAF, dabrafenib, et de l’inhibiteur MEK, trametinib (Mekinist®, Novartis), par rapport au vemurafenib (8,9).  L’étude COMBI-D a étudié la même combinaison par rapport au dabrafenib (10).  Ces deux études ont montré qu’environ 70% des patients présentaient une réponse lorsqu’ils recevaient la combinaison.  La durée moyenne de la réponse était de presque 10 mois.  La médiane de survie globale était de presque 2 ans.  L’étude CoBRIM a comparé le vemurafenib avec l’inhibiteur MEK, cobimetinib (Cotellic®, Roche), par rapport  au vemurafenib seul (11).  Les résultats sont comparables (Tableau 1).

 

  Si la combinaison est plus efficace, il est important de signaler qu’il y a moins de cancers secondaires.  Le profil de toxicité des deux combinaisons est discrètement différent mais cependant modeste avec des toxicités de grade 1 ou 2, le plus souvent asymptomatiques et qui sont résolues à l’arrêt des médicaments.  A l’heure actuelle, il n’y a plus de place pour la monothérapie et tous les patients avec un mélanome BRAF muté doivent recevoir une des deux combinaisons d’inhibiteurs BRAF-MEK.  Cependant, la majorité des patients vont présenter une progression de leur maladie.  Dès lors, il y a encore place à l’amélioration en combinant d’autres inhibiteurs.  Serons-nous capable de vaincre comme cela le mélanome ? La question est posée, le jury s’est retiré.

 

1.3 – Les mélanomes NRAS muté

  Il n’y a pas encore de traitement spécifique pour ces mélanomes.  Les inhibiteurs MEK ont été testés.  Vingt pourcent des patients présentent une réponse qui semble aussi être transitoire.  Ces résultats seront bientôt publiés.  Des études cliniques sont en cours dans lesquelles nous combinons un inhibiteur MEK avec un inhibiteur du cycle cellulaire, CDK4/6.  Ce dernier est l’ultime partenaire situé en aval.  La toxicité semble être gérable.  L’efficacité  sera-t-elle à la hauteur de la combinaison de celle observée dans les mélanomes BRAF muté ? Rendez-vous en 2016 pour la réponse.

 

2- L’Immunothérapie

  Les tumeurs sont fréquemment infiltrées par des lymphocytes T (TILs).  La présence de TILs est souvent un facteur pronostique de réponse tumorale.  Cependant, dans la majorité des cas, la tumeur progresse malgré la présence de lymphocytes T anti-tumoraux.  Il existe de plus en plus d’éléments suggérant le rôle du microenvironnement dans l’inactivation des TILs comme mécanisme d’échappement tumoral.  Ces mécanismes de résistance peuvent être vaincus en boostant le système immunitaire avec différents vaccins contenant, entre autres, des antigènes spécifiques des tumeurs, en enrichissant la réponse immunitaire anti-tumorale avec le transfert adoptif de lymphocytes T ou en modulant la réponse immunitaire anti-tumorale existante avec, entre autres, des anticorps modulant la réponse lymphocytaire que l’on appelle les « inhibiteurs des checkpoints immunitaires ».

 

2.1- Anticorps anti-CTLA4

  L’ipilimumab (Yervoy®, BMS) est un anticorps monoclonal humanisé dirigé contre une protéine appelée CTLA-4. Celle-ci est induite sur les lymphocytes T après leur activation, et bloque cette dernière, agissant comme un feed-back négatif empêchant ces lymphocytes d’être activés trop longtemps, ce qui serait susceptible d’entraîner à la longue des dommages tissulaires ou des réactions auto-immunes. L’inhibition de CTLA-4 par l’ipilimumab restaure et prolonge l’activation des lymphocytes T. En clinique, cet anticorps administré par perfusion à intervalles réguliers induit des réponses cliniques chez 10 à 20 % des malades atteints de mélanome métastatique (12,13). Ceci inclut des patients très avancés. Certaines réponses sont tardives.  Des réponses complètes de longue durée ont été observées (14). Dix-huit pourcent des patients sont encore en vie après 5 ans (Figure 3).  C’est le premier traitement du mélanome métastatique qui augmente de 4 mois la survie des patients tant en première qu’en deuxième ligne de traitement.  L’ipilimumab est associé à des effets secondaires parfois sévères, qui sont auto-immuns, tels que des colites ulcéreuses, des hépatites et des insuffisances endocriniennes. Il est important de les connaître et de les reconnaître pour pouvoir les traiter précocement et, dès lors, éviter de menacer le pronostic vital du patient traité.

 

  Depuis 2011, l’ipilimumab  est le traitement standard dans le traitement des patients avec un mélanome métastatique sauf en Belgique.  Ceci a été corrigé finalement en juin 2015 alors que ce n’est plus le meilleur traitement à proposer au patient.  Peut-être aura-t-il une place dans le traitement adjuvant du mélanome mais son profil de toxicité n’est pas en sa faveur par rapport aux anticorps anti-PD1.

 

2.2- Anticorps anti-PD1

  Le pembrolizumab (Keytruda®, MSD) et le nivolumab (Opdivo®, BMS) sont deux anticorps monoclonaux bloquant l’interaction entre le PD-1 et PD-L1.  PD-1 est exprimé sur les lymphocytes T activés au niveau du site tumoral.  L’activation des lymphocytes induit la sécrétion d’interféron qui va conduire à l’expression de PD-L1 sur les tumeurs.  L’interaction de PD-1 et PD-L1 va conduire à l’inactivation des lymphocytes.  Ces deux anticorps vont donc réactiver les lymphocytes anti-tumoraux.  Leur développement clinique a été fulgurant.  Leur toxicité est nettement moins importante que l’ipilimumab avec principalement des dysthyroïdies.  Leur efficacité clinique est supérieure à l’ipilimumab avec un taux de réponse entre 30 et 40% (15,16).  Ces réponses sont plus rapides et déjà visibles à la 8ème semaine.  Ces réponses sont plus durables avec une durée médiane impressionnante de 24 mois.  La survie globale de ces patients à 1, 2 et 3 ans est de 63%, 48% et 41% respectivement (Tableau 2).  Nous ne savons pas encore si nous observerons un plateau sur la courbe de survie comme avec l’ipilimumab.  Nous pensons que la proportion de patients potentiellement guéris de leur mélanome sera encore plus importante avec ces deux anticorps.

 

2.3- Talimogene laherparepvec, T-VEC

  Le T-vec est un virus oncolytique.  Il s’agit du virus HSV1 qui cause l’herpès labial.  Il a été manipulé génétiquement en laboratoire pour être moins agressif vis-à-vis des cellules nerveuses.  Un gène codant pour le GM-CSF a été introduit afin d’attirer et de stimuler le système immunitaire.  Ce virus est injecté dans les métastases superficielles de mélanome.  Ces métastases régressent et parfois la régression d’autres métastases non injectées sont observées.  Les cellules tumorales sont détruites par deux mécanismes : par le virus lui-même se répliquant dans les cellules et par les lymphocytes T reconnaissant des antigènes tumoraux.  Le taux de réponse est de 10 à 15% sans aucun effet secondaire (17).  Des études sont en cours visant à combiner ce traitement avec des anticorps anti-PD1.

 

Conclusion

  Le paysage du traitement du mélanome métastatique a spectaculairement (radicalement) changé ces 5 dernières années.  La chimiothérapie n’est plus proposée qu’en tant que 4ème ou 5ème traitement.  Le traitement du mélanome métastatique est basé sur la présence de mutations BRAF, c-KIT.  Dès lors, il est recommandé de tester tous les mélanomes de stade III-IV pour identifier ces mutations.  Dans les mélanomes BRAF muté, nous proposons d’initier le traitement avec une combinaison d’inhibiteur BRAF et MEK.  En dehors d’un essai clinique, ce traitement sera poursuivi jusqu’à la progression.  Nous avons appris que l’analyse des événements génétiques survenus au moment de la progression ne nous aide pas dans le choix d’une autre thérapeutique (Figure 4).  Dès lors, tous les patients recevront de l’ipilimumab ou des anticorps anti-PD1. Deux questions restent : doit-on initier une immunothérapie dès qu’une réponse tumorale est observée ?  Les études sont en cours pour répondre à cette question.  Deuxièmement, devons-nous réintroduire les thérapies ciblées après une progression sous thérapie ciblée et si oui dans quel délai et quelle en sera l’efficacité ?

 

  Nous devons commencer par une immunothérapie chez les patients avec un mélanome BRAF non muté.  L’ipilimumab n’est plus le standard.  Les anticorps anti-PD1, pembrolizumab ou nivolumab doivent être administrés en première intention.  Il est vrai que nous n’avons aucune information sur l’efficacité de l’ipilimumab après les anticorps anti-PD1.  Des résultats ont été récemment présentés avec la combinaison de l’ipilimumab et du nivolumab.  Cette combinaison est très toxique et plus efficace.  Elle devrait être réservée à des patients en excellent état général avec une maladie très agressive.

 

  Le meilleur reste à venir.  L’étude de la meilleure combinaison entre thérapie ciblée et immunothérapie ainsi que la combinaison des différentes immunothérapies (vaccins, anticorps…)  pourraient augmenter le nombre de patients que nous pourrions guérir de leur mélanome.  Pour les autorités de la santé, il restera le problème de balancer l’efficacité clinique avec le prix exorbitant de ces nouveaux médicaments.

Le mélanome de Dubreuilh: particularités diagnostiques et thérapeutiques

Dr Richez Pauline
Institut Roi Albert II. Clinique du mélanome. Service de dermatologie. Cliniques universitaires Saint-Luc
pauline.richez@uclouvain.be

 

Caractéristiques:

Le mélanome de Dubreuilh est un mélanome in situ sans précurseur défini touchant avec prédilection le visage et le cou et aussi d’une manière plus générale les zones exposées de façon chronique au soleil. Il se développe le plus souvent sur un terrain de dermatohéliose (viellissement cutané lié au soleil). Il représente quinze pourcent de tous  les mélanomes et vingt six pourcent des mélanomes de la zone tête et cou. Il atteint surtout la population âgée mais l’intérêt croissant pour les pratiques sportives d’altitude tend à faire diminuer son âge d’apparition. Par rapport aux autres types  de mélanomes, le mélanome de Dubreuilh est moins déterminé génétiquement. La mutation du gène BRAF est d’ailleurs beaucoup moins présente. Le lien avec les autres facteurs de risque classiques du mélanome est très discutable. En l’absence de prise en charge thérapeutique, le mélanome de Dubreuilh évolue sur plusieurs années vers un mélanome invasif.

 

La grande taille et les limites mal définies du mélanome de Dubreuilh s’expliquent sur le plan histologique par une phase initiale d’extension radiale très lente en nappe. Cette prolifération mélanocytaire dite “lentigineuse” s’étend le long des annexes et est associée à une élastose dermique. Ces particularités histologiques justifient l’intérêt de multiplier les biopsies au punch 3.0 mm (minimum) pour délimiter la tumeur. A côté de cette extension en nappe infraclinique, le caractère multifocal de la tumeur  explique un taux élevé de récidives surtout en périphérie de la lésion.

 

L’exérèse complète du mélanome de Dubreuilh est rendue particulièrement délicate dans la zone du visage où le risque de délabrement esthétique est non négligeable. Avec des marges de sécurité de 5 mm utilisées normalement pour les mélanome in situ, seuls 42% des mélanomes de Dubreuilh sont excisés en totalité. Avec des marges de sécurité de 10 mm, ce taux de récidive passe à 20%.

 


Le diagnostic:


La dermoscopie:
La mise en évidence d’un poivrage et/ou de structures “annulaires granulaires” en dermoscopie permettent de détecter précocément le mélanome de Dubreuilh. Ces images dermoscopiques ne sont cependant  pas spécifiques puisqu’elles se retrouvent également dans les kératoses lichénoïdes et les kératoses actiniques pigmentées. La dermoscopie ne permet donc pas d’éviter les biopsies cutanées. Les autres signes dermoscopiques plus spécifiques du  mélanome de Dubreuilh sont  liés à l’envahissement des orifices pilosébacés. Il s’agit des structures en “bagues à chaton” et des structures “rhomboïdes”. L’apparition de plages noires diffuses et irrégulières avec la disparition des orifices pilosébacés signent la présence de mélanome invasif.

 

Si le dermoscope est un outil essentiel au diagnosic des tumeurs cutanées, il ne permet néanmoins pas d’éviter les biopsies pour confirmer le diagnostic du mélanome de Dubreuilh ni de délimiter précisément la tumeur, un envahissement par des mélanocytes non pigmentés pouvant passer inaperçu.

 

La microscopie confocale in vivo:

 La microscopie confocale in vivo initialement développée comme outil de recherche est approuvée par la FDA comme outil diagnostic depuis 2008. Au moyen d’un faisceau laser de 830 nanomètres, elle permet de visualiser en coupes horizontales les différentes couches de la peau de l’épiderme jusqu’au derme réticulaire. Ce procédé rapide et non invasif est une sorte de biopsie optique en temps réel. La mélanine étant une source de contraste importante en microscopie confocale, la sensibilité et la spécificité pour les lésions mélanocytaires sont respectivement de 98,15% et de 98,89%. La microscopie confocale peut délimiter de façon précise  le mélanome de Dubreuilh même si il est amélanotique. La microscopie confocale permet également de faire le diagnostic différentiel entre le mélanome de Dubreuilh et les autres pigmentations de la face. La microscopie confocale, intermédiaire entre la dermoscopie et l’histologie, est devenue un outil indispensable pour confirmer le diagnostic du mélanome de Dubreuilh et déterminer de façon précise ses marges d’exérèse.

 

La prise en charge thérapeutique:


La chirurgie:
Pour traiter le mélanome de Dubreuilh , l’exérèse chirurgicale avec des marges de 10 mm reste le gold standard. Vu les limites difficiles à définir, le caractère multifocal et la tendance à la récidive souvent tardive, seules les techniques d’exérèse chirurgicale guidées par le contrôle histologique des marges d’excision permettent d’assurer une exérèse complète avec le moins de délabrement esthétique possible.

 

La radiothérapie:
La radiothérapie est le traitement de second choix. Une irradiation de 35 à 50 gray est effectuée en 5 à 10 Fractions. Le taux de récidive est de 13,2% après 5 ans.

 

L’immunothérapie:
Le traitement local par Imiquimod (AldaraÒ) est  utilisé dans le mélanome de Dubreuilh depuis 2000. Cet agoniste des récepteurs Toll-like de type 7  est indiqué dans le traitement des condylomes, des kératoses actiniques et des carcinomes basocellulaires. Son indication dans le mélanome de Dubreuilh n’est pas encore reconnue. En stimulant la synthèse de cytokines pro-inflammatoires par les cellules dendritiques, il induit une réponse antitumorale et inhibe l’angiogenèse.  Par une action directe sur les toll -like récepteurs de type 7 présents sur les mélanocytes, il inhibe directement la prolifération mélanocytaire. L’imiquimod est également utilisé dans le traitement des métastases cutanées de mélanome.

 

Le taux de réponse à l’Aldara reste très variable de 50 à 100%. La posologie est variable et adaptée à la tolérance. On conseille généralement une application 5 jours sur 7 pendant une période minimum de 12 semaines. Une réaction inflammatoire est généralement attendue dans les 2 semaines. Si tel n’est pas le cas, la fréquence d’application peut être augmentée jusque 3x/ jour et parfois aussi être associée au Fluorouracile (Efudix crème). Une biopsie doit être réalisée 3 mois après la fin du traitement pour confirmer la guérison et un an après pour dépister une éventuelle récidive. En effet, des récidives invisibles sont possibles et inversément, une hyperpigmentation résiduelle après Aldara ne signe pas nécessairement la persistance de mélanome. L’Aldara est une alternative thérapeutique intéressante dans la prise en charge thérapeutique du mélanome de Dubreuilh dans les cas où la chirurgie est contre-indiquée et à condition que des foyers de mélanome invasif aient été exclus.  La posologie et la durée de traitement restent néanmoins à définir et une investigation histologique post-thérapeutique est essentielle, la résolution clinique n’étant pas toujours le signe d’une résolution histologique.


Le mélanome de Dubreuilh est un mélanome d’évolution lente mais d’extension multifocale et infraclinique étendue. Seule l’exérèse chirurgicale élargie avec analyse histologique des marges permet d’exciser complètement la tumeur avec le moins de délabrement esthétique et reste le gold standard. Aujourd’hui, la microscopie confocale in vivo semble être un outil intéressant à la fois pour confirmer le diagnostic du mélanome de Dubreuilh et aussi pour aider le chirurgien à délimiter précisément ses marges d’exérèse.

 

Nos Experts

Découvrez les experts de l’Institut Roi Albert II.

Où nous trouver?

Plans et accès

Agenda

Cliniques Universitaires St-Luc, Av Hippocrate, 10 - 1200 Bruxelles - Belgique | Tél: 02/764 11 11 | FAX: 02/764 37 03 | Plan d'accès

2019 Institut Roi Albert II, Cliniques Universitaires St-Luc  -  Crédit photos - © Clin.univ.St-Luc / H. Depasse