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Le généraliste et le cancer du sein

Michel Symann, rédacteur en chef et Martine Berlière, rédactrice invitée.


Le médecin généraliste sera confronté de nombreuses fois au cours de sa carrière avec le problème du diagnostic, du traitement et de la surveillance du cancer du sein. Un généraliste rencontrera en moyenne deux à trois nouveaux cas de ce cancer par an, un gynécologue cinq à six. Chez la femme, cette tumeur est la première en fréquence et la seconde tueuse par cancer. Au cours de sa vie, environ une femme sur huit sera touchée par cette maladie.  Si l’incidence du cancer du sein semble augmenter ces dernières années, en revanche la mortalité dont il est responsable diminue. Par exemple, le taux de survie à cinq ans est passé de 75 % à 79 puis à 89 pour les intervalles de temps 1975-1977, 1984-1986, 1996-2002 respectivement (1). Ces progrès sont à porter au crédit d’un dépistage précoce et de traitements plus efficaces.

Les avancées des dernières décennies proviennent largement de la recherche clinique dont les résultats sont pour beaucoup dans la définition contemporaine de nos politiques de préventions, de diagnostics et de traitements de ce cancer. C’est la recherche clinique qui a montré que la mammographie après 50 ans sauve des vies, que dans beaucoup de cas, tumorectomie et irradiation complémentaire sont équivalentes à la mammectomie. Ce sont également une série d’études cliniques qui ont montré que la chimiothérapie adjuvante de 12 mois était équivalente à celle de 24, ensuite que 8 égalait 12, et enfin que 6 mois fait aussi bien que 8. Par contre, 6 mois de chimiothérapie sont beaucoup plus efficaces que 1 à 3 mois.

 Aujourd’hui, les progrès s’accélèrent à un rythme considérable et la prise en charge  du cancer du sein fait appel à plusieurs disciplines, dont la gynécologie, la radiologie sénologique, la médecine nucléaire, l’anatomopathologie, l’oncologie médicale, la radiothérapie…
La nécessité d’une prise en charge spécialisée multidisciplinaire ne doit pas occulter le rôle central du généraliste. Son rôle éducatif dans le chef du dépistage est capital. Souvent, il sera consulté en premier et ne devra jamais ignorer une tuméfaction mammaire. Au moindre doute, il devra faire recourir à la mammographie et à la ponction, d’autant plus que dans 70 % des cas l’anamnèse ne retrouve aucun des facteurs de risque connus .
C’est encore lui, ensuite, qui sera en première ligne pour faire face aux caprices pas toujours heureux de l’évolution de la maladie, avoir le réflexe qui sauve, le mot qui apaise.

Dans cette livraison nous n’avons pas voulu faire état de la complexité des recherches en cours et des progrès espérés, mais illustrer des aspects bien pratiques de la prise en charge des patientes atteintes d’un cancer du sein, dans le souci de fournir des éléments de réponse aux médecins généralistes confrontés aux légitimes questions de leurs malades.

Le fonctionnement de l’équipe multidisciplinaire est décrit en détail dans ce numéro .Des questions patiemment écoutées, des réponses détaillées, c’est là que réside pour beaucoup de malades le confort accru, lié à l’éventail d’informations médicales apportées par la consultation multidisciplinaire du sein .L’interview de Martine Berlière nous en relate clairement le fonctionnement.

En cas d’image suspecte sans traduction clinique, la biopsie-exérèse chirurgicale ou la biopsie à la grosse aiguille sont aujourd’hui avantageusement remplacées par la technique utilisant le mammotome, dispositif directement couplé à un appareil de mammographie ou d’échographie et qui réalise de nombreuses carottes biopsiques de la zone suspecte sans infliger les lourdeurs des anciennes procédures. C’est ce que nous explique l’article de Latifa Fellah et coll.

En chirurgie, un progrès récent, permettant d’éviter dans certains cas le curage ganglionnaire axillaire et ses séquelles, est la technique du ganglion sentinelle bien décrite et expliquée dans l’article de Martine Berlière.

Si l’écoute et l’empathie médicale sont bien sûr en première ligne dans la prise en charge et le soutien des malades cancéreuses, une aide psychologique complémentaire, offerte à chaque malade,  est pour beaucoup utile pour les aider à franchir ce cap difficile et à se reconstruire. Cette démarche fait l’objet de l’article de Leila Rokbani.

C’est bien sûr la chimiothérapie qui est redoutée par-dessus tout. Elle signe le cancer. Elle peut entraîner alopécie, troubles digestifs majeurs avec participation psychologique quand ils sont anticipés. Que doit savoir le généraliste ? A quoi faut-il s’attendre ? Que dire aux patientes ? Quel traitement de confort prescrire ? C’est ce à quoi tente de répondre l’article de Jean – Pascal Machiels.

La radiothérapie fait presque toujours partie du plan de traitement, mais, moderne aujourd’hui, elle n’entraîne que de faibles inconvénients bien expliqués par  Carine Kirkove.

Enfin, les progrès de la radiothérapie sont entrés dans une nouvelle phase de leur développement dans laquelle les interactions avec les mathématiques, l’informatique, la physique et la biologie  jouent un rôle croissant. À cet égard, l’article de Vincent Grégoire est d’un intérêt passionnant.

Nous vous souhaitons une bonne lecture.

(1) American Cancer Society. Cancer Facts and Figures 2007.

La consultation pluridisciplinaire accroît la qualité de la communication entre le staff médical et les patientes

Une fois accepté le diagnostic de cancer du sein, bien des femmes éprouvent quelques difficultés à comprendre les différentes étapes du traitement. La consultation pluridisciplinaire organisée par la clinique du sein a pour objectif d’apporter une réponse à cette situation. Le Professeur Martine Berlière nous en parle et se livre à une première évaluation.       

Professeur Berlière, comment se déroule la consultation pluridisciplinaire de la clinique du sein ? 

M. Berlière : Cette consultation a débuté en mars 2007. Destinée aux patientes chez lesquelles la mise au point a été réalisée, elle a lieu une fois par semaine, à jour et heure fixes, et rassemble tous les acteurs impliqués dans les décisions thérapeutiques : les chirurgiens, les radiothérapeutes, les gynécologues, les oncologues, la psychologue et les infirmières coordinatrices de soins en oncologie.     
La consultation pluridisciplinaire suit la réunion du groupe de concertation pluridisciplinaire qui a lieu tous les mercredis de 16 h 45à 18 h 30.À cette occasion sont réunis les radiologues sénologues, les pathologistes, les gynécologues, les oncologues médicaux et les radiothérapeutes. La concertation est subdivisée en deux temps : au cours de la première partie, les patientes nouvellement diagnostiquées sont discutées . Les décisions portent alors essentiellement sur le choix entre une chirurgie première ou une chimiothérapie néoadjuvante. Au cours de la deuxième partie, les dossiers des patientes opérées sont réévalués au vu de l’ensemble des résultats pour optimalisation d’un éventuel traitement adjuvant.

Ainsi, les patientes qui ont été opérées reçoivent, à l’occasion de la consultation qui suit, toutes les informations souhaitées concernant la séquence thérapeutique ultérieure : radiothérapie, chimiothérapie, hormonothérapie, traitement ciblé… Si le traitement qui suit l’intervention chirurgicale consiste, par exemple, en une chimiothérapie, la consultation pluridisciplinaire donne aux patientes l’occasion de rencontrer l’oncologue médical et de discuter avec lui de la façon dont le traitement va se dérouler. Il en est de même pour les autres options ou séquences, y compris lorsqu’une chimiothérapie est administrée avant l’intervention. 
Enfin, la consultation est ouverte aux proches. Ceci peut s’avérer important pour les femmes plus âgées qui éprouvent parfois des difficultés à comprendre le trajet de soins qui a été défini.   

Pourquoi avoir créé une telle consultation ? 

M. Berlière : Nous avons essayé de répondre à une demande, en termes d’organisation et d’information. Les consultations successives, chez un spécialiste puis chez l’autre, posent à beaucoup de femmes un problème d’organisation. Avoir l’ensemble des spécialistes à disposition au même endroit et au même moment est donc un gain de temps. Par ailleurs, la consultation pluridisciplinaire augmente la qualité de la communication entre le staff médical et les patientes.     
L’approche thérapeutique du cancer du sein est de plus en plus individualisée et comporte dans la plupart des cas plusieurs volets. Il est donc prépondérant, que les médecins, d’une part élaborent de concert la stratégie optimale, d’autre part rencontrent ensemble les patientes pour leur expliquer cette stratégie.    

De surcroît, la consultation pluridisciplinaire revêt probablement un intérêt en termes de suivi…

M. Berlière : En effet, elle contribue à évaluer la réponse au traitement et nous permet, au besoin, de modifier notre attitude. Les consultations pluridisciplinaires de suivi permettent d’apprécier la tolérance des traitements, l’impact de certains effets secondaires dans la vie de tous les jours.   

Les patientes se posent-elles souvent des questions concernant la séquence thérapeutique proposée ? 

M. Berlière : L’accès aisé à l’information fait que beaucoup de femmes s’intéressent de près aux décisions et choix des médecins. Par ailleurs, elles comparent leur cheminement avec celui d’autres patientes. La consultation pluridisciplinaire donne donc l’occasion d’expliquer de manière suffisamment détaillée l’option retenue.

Votre équipe comprend une psychologue. Quel est son rôle ? 

M. Berlière : Ce rôle est prépondérant. En effet, il arrive fréquemment que des patientes aient des difficultés à accepter la lourdeur de certains traitements ou éprouvent un sentiment d’épuisement ou de découragement lorsque le programme thérapeutique est long.

Qui prend l’initiative de l’inscription à la consultation ? … les patientes, le staff médical ou la démarche est-elle bilatérale ? 

M. Berlière: Les femmes qui ont été opérées et doivent bénéficier d’un traitement complémentaire sont convoquées. Dans d’autres cas, les patientes font part de leur souhait de rencontrer l’équipe soignante. 
Le taux de participation à la consultation pluridisciplinaire est proche de 100 %. Cette forte adhésion favorise le bon déroulement de la séquence thérapeutique programmée, optimise le suivi et accroît la qualité de la communication. Nous comprenons mieux les attentes des patientes, leurs inquiétudes et nous nous assurons que notre discours est compris.      

Que conclure ? 

M. Berlière : La consultation pluridisciplinaire permet de préserver une vision d’ensemble des différentes modalités thérapeutiques, de garder à l’esprit la façon dont elles s’imbriquent les unes dans les autres. Dans le même temps, elle permet de mieux percevoir les attentes et les inquiétudes des patientes et de s’assurer que notre discours médical est bien compris. Enfin, la consultation pluridisciplinaire nous fait parfois prendre conscience de points auxquels nous n’aurions pas pensé spontanément. Les priorités des patientes ne concordent pas toujours avec celles des médecins.  


La clinique du sein au Centre du Cancer des Cliniques Universitaires St-Luc

Les spécialistes de la clinique du sein (gynécologues, oncologues médicaux, radiothérapeutes) consultent tous ensemble en un lieu unique une fois par semaine. Au préalable, chaque cas est analysé et discuté lors d’une réunion hebdomadaire du groupe de concertation multidisciplinaire (radiologie, anatomopathologie, chirurgie plastique et reconstructrice et les spécialités précitées)  qui se déroule juste avant la consultation commune.  La psychologue est aussi présente lors de cette consultation interdisciplinaire pour les patientes qui le souhaitent. Cette démarche permet une approche et une appréhension globales de la prise en charge de cette maladie.

En 2007, plus de 450 nouvelles patientes atteintes d’un cancer mammaire ont été opérées et traitées au Centre du Cancer des Cliniques Saint-Luc. Outre les traitements classiques, la clinique du sein propose également des traitements plus novateurs, voire expérimentaux, dans le cadre d’études cliniques.

La consultation multidisciplinaire du cancer du sein a lieu le mercredi de 18 h 30 à 21 h 30 à l’étage -1, local B2. Pour rendez-vous ou second avis : 02/764 18 18  (Chantal Parent, secrétaire) ou 02/764 42 14 (Nathalie Blondeel, coordinatrice de soins).
                                    

Le mammotome sur table stéréotaxique dédiée : un réel progrès

Docteurs Latifa Fellah, Ndéye Marylène Sy et Isabelle Leconte .

Département d’imagerie médicale, Cliniques universitaires Saint-Luc.

 latifa.fellah@rdgn.ucl.ac.be
 
Afin d’augmenter la fiabilité diagnostique des prélèvements percutanés sous stéréotaxie, c’est à dire sous contrôle mammographique, le service de sénologie des Cliniques Universitaires Saint-Luc a fait l’acquisition il y a quelques années d’un système de prélèvement par aspiration -Mammotome- et, plus récemment, d’une table stéréotaxique dédiée.

Les anomalies radiologiques sont classées en BI-RADS (Breast Imaging Reporting and Data System) de 1 à 5. Les prélèvements sous stéréotaxie concernent les anomalies mammographiques infracliniques considérées comme suspectes sans traduction échographique. Il s’agit des anomalies classées BI-RADS 4 (risque de cancer entre 3 % et 94 %) ou 5 (risque de cancer > ou = 95 %). Les anomalies classées BI-RADS 3 (risque de cancer < ou = 2 %) peuvent aussi faire l’objet de prélèvements en présence de facteurs de risque (antécédent personnel, familial de cancer du sein, mutation génétique….). Dans la grande majorité des cas, ces anomalies sont des foyers de microcalcifications.

Les macrobiopsies réalisées avec un système d’aspiration par le vide tel que le Mammotome (Figure 1) présente de nombreux avantages par rapport aux microbiopsies avec une aiguille tru-cut :
- Réduction du taux de sous-estimation grâce à l’utilisation d’aiguilles de plus gros calibre : 11G voire 8G (vs 14G ou 12G pour les microbiopsies) permettant l’obtention de prélèvements plus volumineux et donc augmentation des performances diagnostiques
- Amélioration du confort de la patiente : une fois placée dans le sein après repérage stéréotaxique, l’aiguille est laissée en place et tourne sur 360 °, permettant la réalisation de plusieurs prélèvements dans différentes directions. Lors des microbiopsies, l’aiguille devait être réintroduite pour obtenir chacun des prélèvements.
- Réduction de la durée de la procédure puisque les prélèvements sont récupérés par un système coaxial sans avoir à ressortir l’aiguille. La durée moyenne du geste est de 20 minutes
- Aspiration permettant le contrôle d’un éventuel hématome.
- Mise en place aisée d’un clip métallique en cas d’exérèse complète du foyer de microcalcifications, permettant un repérage ultérieur pour une éventuelle intervention chirurgicale.
Tout comme avec les microbiopsies, des radiographies des prélèvements sont réalisées afin de confirmer la présence de microcalcifications en leur sein. À la fin de la procédure, le sein est comprimé pendant 10 minutes, puis un pansement compressif est réalisé devant être gardé 24 h. Les macrobiopsies se font en consultation externe, avec une durée (installation comprise) de 1 heure en moyenne, la patiente pouvant reprendre une activité normale par la suite.
La seule précaution, comme pour les biopsies, est l’arrêt de l’aspirine et des anticoagulants type Sintrom 1 semaine avant la procédure. 
Avant l’apparition de la table stéréotaxique, les micro et macrobiopsies étaient réalisées le plus souvent sur une table d’examen ou une chaise, la patiente étant couchée sur le côté ou assise. Les lésions étaient parfois très difficiles à cibler et, en position assise, les malaises vagaux n’étaient pas rares…
La table stéréotaxique dédiée permet :
- Une amélioration importante du confort de la patiente ; celle-ci est allongée sur le ventre (Figure 2), le sein placé dans une fenêtre et l’équipe médicale travaillant sous la table (la patiente ne voit pas la procédure) (Figures 3-4). 
- Une amélioration du confort de l’équipe médicale, celle-ci pouvant travailler assise.
- Une meilleure accessibilité des lésions grâce à un système de rotation du plateau de compression, notamment pour les lésions inféro médianes superficielles ou axillaires (le bras de la patiente peut accompagner le sein dans la fenêtre).

Au total le progrès est au rendez-vous :  l’association du Mammotome et de la table stéréotaxique dédiée permet une amélioration de la prise en charge des patientes, tant du point de vue du diagnostic que du confort.

Progrès dans le traitement chirurgical du cancer du sein : le ganglion sentinelle

Professeurs Martine Berlière (1), Christine Galant (2) et Max Lonneux (3)

Centre du Cancer, Clinique du Sein, Services de Gynécoogie (1), d’Anatomopathologie (2) et de Médecine nucléaire (3), Cliniques universitaires Saint-Luc.

martine.berlière@gyne.ucl.ac.be

Progresser dans le traitement du cancer du sein représente un défi technologique, scientifique et humain majeur pour le 21e siècle. 
Face à l'enjeu vital de cette maladie, le principal progrès attendu est de réduire la mortalité. Certes, il reste d'énormes efforts à faire pour mieux contrôler cette maladie responsable de trop de vies perdues, mais l'histoire récente nous incline à l’optimisme si l’on considère les différents progrès réalisés dans le diagnostic (de plus en plus précis et de plus en plus précoce)et dans les traitements locaux et systémiques mieux adaptés à l'histoire individuelle de la maladie et mieux ciblés.
Les progrès ne concernent pas seulement l'espérance de vie, mais aussi la qualité de vie. Celle-ci doit compter moins de séquelles et d'inconfort liés aux traitements appliqués.
L'évolution de la prise en charge thérapeutique est parfaitement illustrée par le constat récent de Veronesi : « Le traitement du cancer du sein a évolué du traitement maximal tolérable au traitement minimum efficace ».
À ce titre, l'évolution des traitements locaux a été exemplaire au cours des deux dernières décennies. Les traitements chirurgicaux sont de plus en plus conservateurs. Étant donnés les progrès de dépistage, des tumeurs de plus petite taille sont très souvent diagnostiquées. Celles-ci sont souvent sans atteinte ganglionnaire.
La réflexion sur l'utilité du curage axillaire s’appuie donc sur le nombre croissant de curages axillaires négatifs pour des petites tumeurs dépistées précocement et sur l'impact des complications chirurgicales induites à court terme et à long terme.
Entre le curage axillaire complet et une absence de curage axillaire, une alternative est née, à savoir le prélèvement ganglionnaire selon la technique dite du « ganglion sentinelle ».


Postulat du ganglion sentinelle : 
Le principe de l’exploration du ganglion sentinelle repose sur le fait que toute tumeur possède un drainage lymphatique préférentiel. Ce premier relais ganglionnaire, appelé relais sentinelle,
constitue la première étape dans la circulation lymphatique avant d’atteindre les autres ganglions axillaires et son envahissement néoplasique potentiel prédit avec une haute probabilité l’existence ou non d’une extension ganglionnaire. En effet, si le ou les ganglions sentinelles est (sont) indemne (s) d’envahissement cancéreux, le reste du creux axillaire est négatif. Par contre, si le relais sentinelle présente un envahissement tumoral, il existe un risque que le reste du curage soit envahi. Il faut donc effectuer un curage complet.
Ce postulat a été démontré par Giuliani.(1))
Après la mise en route des premières études dans le début des années 90 en pathologie mammaire, les résultats des différentes équipes ont permis l'individualisation du ganglion sentinelle dans 91 à 99 % des cas et des taux de faux négatifs inférieurs à 5 %, ce qui a permis son utilisation en pratique courante.
Avant de valider une telle technique, une courbe d'apprentissage est nécessaire. Le chiffre minimum fixé dans la littérature est la réalisation de 30 prélèvements selon la technique du ganglion sentinelle suivis d'un curage axillaire classique.
Aux Cliniques St Luc, nous avons réalisé initialement cent procédures sentinelles avec dissection axillaire classique, cette dernière n’étant désormais plus effectuée quand une intervention du ganglion sentinelle est planifiée. Ceci implique la mise en place, 
pour les jeunes gynécologues et chirurgiens en formation, d’un compagnonnage, les plus jeunes devant bénéficier de l'expertise de leurs aînés.


Procédure technique : 
La recherche du ganglion sentinelle en pratique courante nécessite une excellente collaboration entre les services de médecine nucléaire, de gynécologie et d’anatomie pathologique.
Pratiquement, la veille ou le jour de l'intervention, la patiente bénéficie en médecine nucléaire d'une injection de nanocolloides (nanoparticules d’albumine) marqués au Technetium 99. Ensuite, quelques heures plus tard ou le lendemain, elle est toujours soumise à une lympho-scintigraphie. En salle d'opération, une sonde gamma sera utilisée pour détecter les ganglions radioactifs qui seront donc considérés comme les ganglions sentinelles (ganglions chauds, Figure 1).
Bien que cette technique soit maintenant devenue la procédure standard pour les petites tumeurs du sein, il persiste toujours certaines questions techniques non résolues qui ne font pas l'unanimité dans la pratique. Ces questions sont relatives au type de traceur. Faut-il continuer l'utilisation combinée d'un traceur radioactif et d'un colorant type bleu patente ou bleu isosulfan en sachant que celui-ci peut être associé à des réactions allergiques (choc anaphylactique) et peut interférer avec le travail des pathologistes ?
Autre sujet qui ne fait pas l'unanimité est le site d'injection : doit-il être effectué en péri tumoral ou en sous-aréolaire ? À noter que les différentes techniques ont des performances équivalentes. 
Une troisième question est celle de l'analyse extemporanée du ganglion sentinelle en cours d’intervention préconisée par certaines équipes pour éviter une éventuelle réintervention au niveau du creux axillaire. À l'heure actuelle, aux Cliniques St Luc, nous n'utilisons pas d'analyse extemporanée. Le ganglion est observé macroscopiquement. S'il n'y a pas d'anomalie macroscopique et s'il n'y a pas de suspicion d'envahissement, les analyses sont effectuées non pas en analyse extemporanée, mais en analyse différée, qualifiée de définitive. 
En effet, l'analyse extemporanée qui constitue l’analyse histologique rapide d’une partie ce ganglion en coupe congelée s'accompagne d'un trop haut taux de faux négatifs et faux positifs. Il faut donc, dans la majorité des cas, attendre le résultat histologique définitif.  Cette analyse histologique complète du ganglion sentinelle comporte de manière spécifique la confection de coupes fines permettant la détection de métastases de plus en plus petites. On identifie maintenant des micrométastases de 0.2 à < 2 mm (Figure 2) et la réalisation d’examens immunohistochimiques complémentaires permettent d’objectiver quelques amas cellulaires néoplasiques voire des cellules tumorales isolées(Figure 3) dont la valeur pronostique est en cours d'étude. 
Nous souhaitons pouvoir développer dans le futur la détection de cellules tumorales dans les ganglions sentinelles par la technique de PCR en temps réel qui nous permettra de bénéficier d’une analyse fiable pendant la procédure chirurgicale

Indications de l'utilisation de la technique :
Les critères d'inclusion dans les études sont assez standardisés et en particulier il ne peut pas y avoir d'atteinte ganglionnaire clinique. En effet, lorsque l'on palpe un ganglion axillaire clinique, même si la ponction est négative, celui-ci est atteint dans 70 % des cas. Les indications sont : 
1) tumeur unifocale, 
2) tumeur bifocale dans le même quadrant, 
3) tumeur T1 < à 2 cm, 
4) carcinome canalaire in situ étendu,
5) absence de ganglion palpé.

Contre-indications de l'utilisation de la technique :
Il est important de noter que certaines contre-indications d'hier sont actuellement acceptées comme indications et que les contre-indications d'aujourd'hui ne seront probablement pas les mêmes que celles de demain.
À l'heure actuelle, sont exclus :
1) les tumeurs multifocales multicentriques, 
2) les adénopathies palpables suspectes, 
3) les tumeurs de plus de 2 cm, 
4) les femmes enceintes, 
5) les allergies au marqueur, 
6) les antécédents de chirurgie axillaire, 
7) en dehors d'études, les patientes ayant été traitées par chimiothérapie néoadjuvante,
8) le sein inflammatoire.


Résultats :
Les résultats sont excellents puisqu'on observe des taux d'identification du ou des ganglions sentinelles dans plus de 95 % dans la grande majorité des études avec des faux négatifs < 5 %. En 2006, le taux d'identification à St Luc était à 98.9 % avec un taux de faux négatifs de 2 %.


Complications du curage axillaire classique et de la technique du ganglion sentinelle :
Les complications du curage axillaire classique sont :
• à court terme : essentiellement la douleur, l'infection possible, la lymphocèle ainsi qu'une diminution de la mobilité en période postopératoire.
• à long terme :  l'augmentation du volume du bras (lymphoedème), les paresthésies et dysesthésies axillaires, la limitation des mouvements du bras, la périarthrite scapulo-humérale, la diminution de la force musculaire, des troubles sensitifs et moteurs, les douleurs résiduelles, la lymphangite et l'érysipèle. 
Le taux de complications dépend bien sûr de l’extension de l’atteinte ganglionnaire, de l’atteinte éventuelle de nerfs et aussi du nombre de traitements utilisés.
En cas d'envahissement ganglionnaire nécessitant une chirurgie et une radiothérapie au niveau du creux axillaire, le risque de lymphoedème est plus important. 
Dans les études, ce taux de lymphoedème très variable se situe entre 5 et 20, voire 30 à 40 %. Toutes les études de qualité de vie réalisées jusqu'à présent montrent que le taux de complications a fortement diminué grâce à la technique du ganglion sentinelle, à la fois pour le risque de gros bras (un suivi plus long est bien sûr nécessaire), mais également en ce qui concerne la récupération au  niveau de la mobilité et la diminution des troubles de la sensibilité.

Les principales interrogations qui devront être résolues dans les prochaines années portent sur la valeur pronostique de la détection de micrométastases et de cellules tumorales isolées dans les ganglions sentinelles. Les patientes chez lesquelles un ganglion sentinelle a été diagnostiqué comme positif, même au stade de cellules isolées, doivent-elles bénéficier d'un curage axillaire complémentaire ? Actuellement, c'est l'attitude qui est prônée, mais seules des études internationales randomisées apporteront la réponse définitive.


Conclusion : 
L'histoire encore récente du ganglion sentinelle dans le cancer du sein a le mérite de nous forcer à nous interroger sur les meilleures conditions de diffusion d’une nouvelle procédure, principalement en cancérologie chirurgicale.
Le bénéfice de cette technique pour la malade n’est assuré que si l'équipe qui la prend en charge a franchi avec succès une courbe d'apprentissage et si les différents intervenants parviennent à développer la procédure de manière optimale dans chacune de leur spécialité. 
La nécessité de l'assurance qualité frappe ainsi une fois de plus à la porte de nos équipes pluridisciplinaires de cancérologie.
Les équipes performantes doivent non seulement être formées, mais encore avoir un seuil d'activité suffisant pour maintenir le niveau de performance.
Référence :
1) Giuliano  AE,Kirgan DM,Guenter JM,Morton DL.Lymphatic mapping and sentinel lymphadenectomy for breast cancer. ANN SURG 1994;220:301-98.

Figure 1 :Vue de face et de profil après injection péritumorale. Cancer du sein gauche et drainage axillaire gauche (et mammaire interne dans le cas présent).Les contours de la patiente ont été tracés à l'aide d'une source  
externe.

Figures 2 et 3 : légendes incorporées dans les ppt.


La prise en charge psychologique dans le cancer du sein

Leila Rokbani. Psychologue.
Centre du Cancer, Clinique du sein, Cliniques Universitaires Saint-Luc.


L’annonce d’un diagnostic de cancer du sein anéantit, déstabilise, bouleverse, fait peur, fait horreur… Si tout le monde a bien une idée générale de ce qu’est une mauvaise nouvelle, il reste néanmoins difficile d’en donner une définition opérationnelle.
Buckman (1994) la définit comme suit : « Une mauvaise nouvelle, c’est toute nouvelle qui modifie radicalement et négativement l’idée que le patient se fait de son avenir »  

Le diagnostic engendre une crise importante génératrice d’angoisse. Il conduit la patiente à penser à la mort, et ce, même lorsque le pronostic de la maladie est bon. 
Cette angoisse de mort prend différentes formes : la peur de la séparation, l’impossibilité de se projeter dans l’avenir, la peur de ne pas gérer la douleur ou la déchéance physique, ou encore la peur pour ses proches, ses parents, ses enfants, son conjoint, sa vie professionnelle, etc.

Par ailleurs, le terme « cancer » réveille le passé et des souvenirs relatifs à des personnes atteintes d’un cancer et qui s’en seraient soit sorties ou qui en seraient décédées.  

Dans le cadre de la clinique du sein, dans un but essentiellement préventif, je rencontre une grande partie des patientes ayant un cancer du sein, avant ou après l’intervention chirurgicale.
Autant il nous semble important d’informer systématiquement les patientes à propos de la prise en charge psychologique qui leur est offerte, mais non imposée, autant nous avons réfléchi à l’aménagement d’un temps idéal d’écoute de leur demande spécifique.

En effet, il est impératif et légitime que la demande de base émane de la patiente.  Toutefois, à l’hôpital, l’attente de la patiente est,dans un premier temps, plus « physique » que psychologique et à cette étape de leur parcours médical la majorité des  demandes émane de l’équipe soignante ou des médecins. 

Dans le cas où la demande vient de la patiente, c’est son vécu, son ressenti, qui lui fait prendre conscience d’un besoin de soutien.  Des questions relatives au corps mutilé par la chirurgie, par les traitements, la peur de la mort, mais aussi l’attitude des proches conduisent aux principales demandes. 

Dans le cas de la demande suscitée par le médecin ou l’équipe soignante, ce sont les « symptômes » tels que l’angoisse, les pleurs, etc..qui la motivent .  La peur du soignant, son ressenti, influencés par sa personnalité ou son vécu peuvent également susciter une demande de soutien psychologique.

Depuis l’ouverture des consultations pluridisciplinaires, le 7/3/2007, la prise en charge psychologique peut débuter dès le bilan préopératoire qui précède l’intervention chirurgicale.
Le plus souvent, elle commence le jour qui suit l’intervention chirurgicale, un entretien psychologique étant offert à la patiente par le Professeur Berliere et les infirmières du service.
La première rencontre avec la psychologue permet d’approcher différents thèmes prioritaires pour la malade et de créer des ouvertures pour un travail psychologique.
À la fin de l’hospitalisation, la patiente recevra une carte de visite lui laissant l’initiative de reprendre contact pour entamer un travail psychologique si elle le souhaite.

 Ensuite, les patientes sont souvent revues, lors de la consultation pluridisciplinaire, après l’annonce des résultats du bilan d’extension, de l’anatomopathologie et des décisions de traitement complémentaire à la chirurgie. . Elles pourront alors préciser leur souhait de prise en charge psychologique ou non durant les traitements.
Ce suivi est assuré soit dans les unités de soins soit en consultation.


L’entretien initial débute toujours par une présentation du rôle du psychologue en cancérologie, l’accent étant mis sur la spécificité du cancer du sein 

Ensuite, c’est la patiente qui mènera l’entretien au gré des questions qu’elle considère comme prioritaires. Voici quelques exemples des problèmes abordés.

L’émoi et l’angoisse liés au diagnostic et à la perspective d’une intervention chirurgicale.

Certaines patientes reviendront sur le moment de la découverte de leur cancer, l’annonce du diagnostic… 
Tout commence lorsque la patiente, le conjoint ou un professionnel découvre un nodule suspect.  Ce symptôme l’a menée de la consultation chez le généraliste ou le spécialiste aux nombreux examens paramédicaux. Toutefois, le stress engendré par la peur du diagnostic, des examens et du médecin peut amener certaines patientes à ne pas consulter et à attendre de longs moments dans l’incertitude. 
Le diagnostic de cancer signe la fin d’un état de bonne santé, le passage parfois irréversible du monde normal au monde anormal.  
Nous sommes en effet régulièrement confrontés à différents types de questions : « Pourquoi moi ? », « Pourquoi maintenant ? », « J’ai travaillé si dur toute ma vie pour rien, pour en arriver là », « Qu’ai-je fait ? »… Il est important d’entendre ces interrogations sans toutefois y répondre. 

D’autres femmes aborderont le stress et les différentes angoisses liées à l’intervention chirurgicale, l’anesthésie, la perte du contrôle, la trahison du corps…
 

La mutilation et l’image de soi.

Beaucoup cherchent à se représenter la cicatrice, son impact sur leur image corporelle et sur leur vie relationnelle.
Il est important que la patiente ait pu regarder au moins une fois la cicatrice avant de quitter la clinique sans toutefois que ce soit obligatoire. La question de la présence du conjoint à ce moment de confrontation est également abordée.

L’équipe soignante s’est montrée particulièrement attentive à la place que l’infirmière occupe au moment de la découverte de la cicatrice.
Le processus se déroule en quatre étapes : 
D'abord, c’est le premier regard, en baissant la tête,après que l’infirmière ait décrit la cicatrice si la patiente le souhaite.
Ensuite,c’est se regarder dans un miroir…  
Après viennent le regard du conjoint et enfin le regard des autres…  
Il n’est pas rare que les patientes aient l’impression, lors de leur première sortie, que tout le monde les regarde, que tout le monde sait.

L’impact émotionnel du premier regard du conjoint sur le sein peut être commenté ultérieurement avec le couple.
Après la confrontation visuelle succède la confrontation tactile qui se fait également par étapes. 
Ces différents moments, particulièrement difficiles à traverser, impliquent de respecter le rythme individuel de la patiente et de son entourage. 

La perte d’un sein ou d’une partie d’un sein touche à la féminité, et ce, quel que soit l’âge de la patiente ou la taille des seins. 
L’atteinte du corps engendre des perturbations de l’image de soi, la crainte du regard du conjoint et des retombées négatives sur la sexualité. 
Une atteinte physique telle que la mammectomie ou la quadrantectomie entraîne des modifications importantes dans la perception et l’image que la femme a de son corps (Erlich, 1990.)  Une femme à qui on a enlevé un sein se sent dans la plupart des cas diminuée et atteinte dans son intégrité corporelle.Deux sentiments peuvent l’installer dans l’ambivalence : l’espoir éveillé par l’extirpation du mal et le deuil d’une partie de la féminité perdue. 
 La femme doit non seulement affronter un diagnostic et une mutilation, mais, en plus, se représenter les conséquences physiques de cette mutilation.
 La perte de leur sein la renvoie à la perte d’une image d’elles-mêmes à laquelle elle tenait et dont elle va avoir à faire le deuil pour pouvoir s’accepter mutilée et investir une nouvelle image.

Selon Wabrek, la perte du sein peut être comparée à un processus de deuil passant par les étapes : déni, dépression, colère.  Nous pouvons effectivement rencontrer ces différentes étapes chez nos patientes en faisant néanmoins le constat que ces paliers ne se déroulent pas nécessairement selon cet ordre chronologique.  

Chaque patiente gérera à sa manière cette confrontation à la maladie et à la mutilation avec tout ce que cela implique.  Dans cet ordre d’idée, certaines évoqueront leurs craintes face à la place de la prothèse… Pour répondre à leurs questions, les infirmières prennent du temps en leur montrant les différentes prothèses.

L’angoisse, après la chirurgie, du verdict final et des propositions thérapeutiques ultérieures.

L’attente des résultats de l’anatomie pathologie, et par conséquent, la perspective des traitements qui en découleront sont les principales sources d’angoisse pour la majorité des patientes.
 La chimiothérapie, la radiothérapie, l’hormonothérapie peuvent être marquées par deux versants. 
Un versant positif : la patiente doit faire face à des sentiments d’espoir et de confiance.  Elle exprime l’envie de se battre, de se traiter.  Prendre ses « médicaments » équivaut à une forme de contrôle de la maladie et à son appropriation.  
Toutefois, un versant négatif est bien présent. L’angoisse de l’échec et de la souffrance reste dominante.  Si une part de cette angoisse est liée à l’annonce du diagnostic, la détresse des malades est fréquemment liée au caractère invasif des différentes procédures de traitement.  Chez tout un chacun, l’anxiété a une fonction d’anticipation des dangers. Ce sentiment défini régulièrement comme négatif va pourtant conduire certaines patientes à l’action (par exemple, poser des questions concernant les effets secondaires d’un traitement…) et induire indirectement un sentiment de contrôle sur les événements.  En revanche, l’absence d’anxiété peut mener à des réactions dépressives.  L’anxiété, provoquée par l’annonce des effets secondaires possibles, est fréquente en début de traitement. 

Et après…

Peut-on parler de vivre comme avant ? Outre le corps mutilé, la fin des traitements constitue un stress particulier. La peur de la récidive est associée à un sentiment de vulnérabilité. Les nombreux examens de contrôle viennent en effet rappeler aux patientes qu’elles ne sont pas totalement guéries. Si ces derniers provoquent un « retour » au moment du diagnostic, ils conduisent les patientes à revivre intensément leurs angoisses.  Les moments précédant les bilans sont source d’anxiété, avec ressassement de tous les moments de la maladie traversés jusqu’à présent. 

La notion de rémission est souvent mal comprise par les patientes et peut générer de l’angoisse.  Les moments de la maladie cancéreuse ne peuvent dès lors pas être mis entre parenthèses. Les stades d’après traitement constituent une crise supplémentaire. La transition de l’état de malade à celui de survivant ne se fait pas de manière radicale. Les patientes ont besoin d’être sécurisées.  De ce fait, il est important qu’un moment privilégié soit aménagé afin que la patiente puisse évoquer librement le vécu de cet évènement éprouvant, voire celui d’anciens traumatismes. 

Le travail psychologique garde donc encore toute sa place a ce stade de la prise en charge.  Il ouvrira éventuellement des portes vers la poursuite d’un travail plus en profondeur à l’extérieur.


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Guide pratique des traitements systémiques utilisés dans le cancer du sein à l’usage du médecin généraliste

Prof. Jean- Pascal Machiels, oncologue. Centre du Cancer, Unité d’Oncologie médicale, Cliniques Universitaires Saint-Luc.

Le cancer du sein est la pathologie néoplasique la plus fréquente chez la femme. En Belgique, une femme sur 11 présentera un jour un cancer du sein. Un certain nombre recevra de la chimiothérapie, de l’hormonothérapie et/ou une thérapie ciblée. Ci-dessous, nous revoyons les grands principes de ces traitements en mettant l’accent sur la collaboration avec le médecin généraliste.

INDICATIONS ET BUTS DE LA CHIMIOTHÉRAPIE

Lorsqu’un diagnostic de cancer du sein est posé, un bilan d’extension comprenant une radiographie du thorax, une scintigraphie osseuse et une échographie hépatique est réalisé. La majorité ne présente pas de métastase à distance et est donc sélectionnée pour un traitement à visée curative avec chirurgie et curage axillaire. En fonction des facteurs pronostics, certaines patientes bénéficient d’un traitement de chimiothérapie dite néoadjuvante (avant la chirurgie) ou adjuvante (après la chirurgie). Le but de cette chimiothérapie est d’éliminer les éventuelles micrométastases et en plus, pour la chimiothérapie néoadjuvante, de diminuer le volume tumoral et, parfois, l’importance du geste chirurgical. Elle contribue donc à la guérison. La principale indication de chimiothérapie en situation adjuvante est l’envahissement ganglionnaire détecté lors de l’examen anatomopathologique du curage ganglionnaire axillaire. 

En cas de métastases à distance, que ces dernières soient diagnostiquées d’emblée ou à l’occasion d’une rechute, une chimiothérapie est indiquée en présence d’une atteinte des organes nobles (foie…) ou de l’absence d’expression des récepteurs aux oestrogènes ou à la progestérone sur les cellules tumorales. Dans ce contexte, la situation est palliative, mais la chimiothérapie permet d’augmenter la durée ainsi que la qualité de la vie.


MODALITES D' ADMINISTRATION DE LA CHIMIOTHÉRAPIE

La chimiothérapie s’administre généralement par voie intraveineuse au centre de traitement ambulatoire du centre du cancer des cliniques Saint-Luc. Classiquement, en situation adjuvante pour un cancer du sein, six cycles sont donnés à trois semaines d’intervalle. À chaque fois, la patiente restera approximativement quatre heures dans notre service.  Avant de commencer les perfusions, une anamnèse ainsi qu’un examen clinique sont réalisés par un médecin spécialiste. Ensuite, un hémogramme ainsi que, dans certains cas, un contrôle de la fonction rénale et hépatique sont prescrits. D’un point de vue hématologique, la chimiothérapie ne peut s’administrer que si la récupération hématologique est suffisante: taux de neutrophiles supérieur à 1500/mm3 et taux de plaquettes sanguines supérieur à 100 000/mm3. Si vous le désirez, ce contrôle biologique peut être effectué à votre cabinet la veille de la chimiothérapie. Le résultat de la  prise de sang peut alors être faxé au 02/7649017. En contactant un médecin du centre de traitement ambulatoire (02/7644208) quelques minutes plus tard, une confirmation du rendez-vous peut-être obtenue. Si la fonction hématologique est insuffisante, la chimiothérapie doit être reportée et un rendez-vous pour une date ultérieure peut directement être obtenu sans que la patiente  se déplace. 



EFFETS SECONDAIRES GÉNÉRAUX DE LA CHIMOTHÉRAPIE

Les cytotoxiques classiquement utilisés dans le cancer du sein sont : les anthracyclines (doxorubicine, épirubicine,…), les taxanes (docetaxel ou Taxotere®, paclitaxel ou Taxol®), le cyclophosphamide (Endoxan®) et la capecitabine (Xeloda®).
Leurs mécanismes d’action sont schématisés dans la Figure 1. 

Classiquement en situation adjuvante, ce sont les anthracyclines, le cyclophosphamide et les taxanes qui sont les plus utilisés. 

Ces médicaments entraînent une alopécie réversible qui surviendra la troisième semaine après la perfusion de la première chimiothérapie. Des renseignements sur les prothèses capillaires peuvent être obtenus au centre de traitement ambulatoire.  Une esthéticienne est également présente et peut passer pendant l’administration de la chimiothérapie sur demande.  

Les nausées et les vomissements surviennent le plus fréquemment dans les  premiers jours qui suivent la chimiothérapie. L'action émétisante des cytostatiques est due à plusieurs mécanismes : une stimulation indirecte par toxicité cellulaire dans le tractus digestif ou directe sur le centre de vomissement bulbaire et une trigger zone située dans la région caudale du 4e ventricule(Figure 2). Les principaux médiateurs impliqués sont la substance P (ligand pour les récepteurs des neurokinines NK) et la sérotonine. On distingue les nausées et vomissements immédiats qui surviennent dans les 24 premières heures et les nausées et vomissements différés qui surviennent 24 heures et plus après la chimiothérapie (moins intenses et durent plusieurs jours). S'ajoute à cela le mauvais souvenir des chimiothérapies antérieures qui peuvent par réflexe conditionné entraîner nausées et vomissements rien qu'à l'idée d'un nouveau traitement, ce sont les nausées et vomissements anticipés. Pour prévenir cet inconfort réel de la chimiothérapie anticancéreuse, on utilise plusieurs types de médicaments. Pour les chimiothérapies adjuvantes du cancer du sein associant cyclophosphamide et anthracycline, les antagonistes des récepteurs NK1 sont utilisés (aprepitant = Emend®). On les donne par voie orale pendant 3 jours consécutifs en association avec de la dexaméthasone ou du médrol du jour 1 à 3. Une dose de sétron (antisérotinergique, Novaban® ou Zofran® ou Kytril®) est donnée également au jour 1 au centre de traitement ambulatoire. Le schéma que nous utilisons est décrit dans la table 1. Les neuroleptiques antiémétiques habituels : Primpéran ®  (métoclopramide 20 mg jusqu’à six ampoules ou comprimés par jour), Litican ®  (alizapride 50 mg jusqu’à six ampoules ou comprimés par jour) peuvent être combinés à ce traitement. La dexaméthasone ou un équivalent possède de grandes propriétés antiémétiques. Elle est particulièrement efficace pour les vomissements retardés. On peut ajouter si nécessaire une benzodiazépine comme le Temesta ®.
La table 2 résume les conseils diététiques simples qui peuvent être donnés au patient.

Le médecin généraliste doit être attentif au traitement per os obligatoire de ces malades,
comme les hypoglycémiants chez les diabétiques ou les corticoïdes chez les surrénalectomisés. Pendant la période des vomissements aigus, il faudra prévoir l’injection sous-cutanée ou intramusculaire de ces médicaments.


La stomatite ou mucite est une réponse inflammatoire des muqueuses et des tissus mous 
de la bouche. Elle survient de 7 à 14 jours après la chimiothérapie et met à peu près une semaine pour cicatriser. Le traitement de la stomatite comprend une hygiène buccale assurée par des bains de bouche 3 fois par jour et un anesthésique topique comme la xylocaïne visqueuse (Table 3).


L'anémie observée après plusieurs semaines de traitement est source de fatigue. Son origine est souvent plurifactorielle : cancer, chimiothérapie… On ne pratique habituellement pas de transfusions tant que le taux d'hémoglobine est supérieur à 9 g/dl sauf en cas d'hypoxie. L’érythropoïétine recombinante (Eprex®, Aranesp®…) peut parfois être utilisée en milieu spécialisé et sous certaines conditions.

Une thrombopénie peut survenir quelques jours (souvent le risque débute au 10e jour) à quelques semaines après la chimiothérapie. Entre 50 et 100.000 plaquettes par microlitre, il n'y a aucun traitement immédiat à entreprendre, mais il est impératif d'éviter toute médication ajoutant un risque de trouble de la coagulation (aspirine, corticoïdes). En dessous de 50.000 plaquettes par microlitre, s'il n'y a aucun signe d'appel clinique, on ne fait aucune thérapeutique particulière. Lorsqu'il y a un syndrome hémorragique très discret (pétéchies), on peut encore se contenter d'attendre. Par contre lorsque les signes cliniques sont francs et lorsqu'il existe des risques hémorragiques importants (moins de 20 000 plaquettes par microlitre), on est contraint de faire une transfusion plaquettaire de l'ordre de 5 à 10 unités de plaquettes par jour tant que persiste le risque d'hémorragie.

La neutropénie est le signe de myélotoxicité le plus souvent rencontré. Le risque débute au 5e jour après la perfusion de chimiothérapie. Une neutropénie inférieure à 500 granulocytes par microlitre entraîne un risque infectieux majeur. De manière générale, on préfère, en l’absence de fièvre, garder le malade isolé à son domicile où le risque contagieux est moindre qu'en milieu hospitalier. Un tableau infectieux (fièvre à 38 °C au-delà d'une heure ou plusieurs frissons avec pic thermique dans la journée) survenant au décours d'une chimiothérapie impose la pratique d'un hémogramme d'urgence. Beaucoup de ces patients courent un danger de mort dans les 24 à 48 heures s'ils ne sont pas traités. Dès lors, la mise au point et la prise en charge d’une neutropénie fébrile doivent être expéditives. Il est donc impératif que ces patients soient admis en milieu spécialisé rapidement pour évaluation du risque et, si nécessaire, prescription d’antibiotique à large spectre par voie intraveineuse. Les facteurs de croissance hématopoïétiques (CSF) permettent de stimuler la production des globules blancs par la moelle osseuse. Il s'agit du Granulocyte Colony Stimulating Factor commercialisé sous les noms de Neupogen®  ou Neulasta®. Il réduit la durée de l'aplasie et minimise le risque de neutropénie fébrile, mais ne l’empêche pas. Sa prescription, tout comme l’érythropoïétine, est réservée aux spécialistes.


EFFETS SECONDAIRES SPÉCIFIQUES DE LA CHIMIOTHERAPIE

Pour chaque médicament, il existe des effets secondaires spécifiques. Les anthracyclines (doxorubicine, épirubicine…) peuvent être responsables d’une décompensation cardiaque. Ce risque est faible aux dosages utilisés. Avant de débuter, le médecin prescrira donc soit une ventriculographie soit une échographie cardiaque pour s’assurer de l’intégrité de la fonction cardiaque. En cas de diminution de la fraction d’éjection, les anthracyclines sont contre-indiquées. L’atteinte cardiaque est irréversible et donc une grande vigilance est nécessaire pour détecter les premiers signes de défaillance (tachycardie, dyspnée…).
Les taxanes (docetaxel ou Taxotere®, paclitaxel ou Taxol®), peuvent entraîner une polynévrite sensitivo-motrice souvent réversible. Rarement, elles provoquent lors de leur perfusion un syndrome de perméabilité vasculaire avec oedème, choc et risque de décès. Pour l’éviter, vos patients sont invités à prendre du médrol® (48 mg) la veille au soir et le matin avant la chimiothérapie. Après la chimiothérapie, le médrol® (48 mg) est ensuite administré toutes les 12 heures à raison de 4 doses supplémentaires. 

La capecitabine (Xeloda®), principalement utilisée dans la maladie métastatique, nécessite une note particulière. Il s’agit d’une médication orale qui s’administre deux fois par jour pendant 14 jours suivis par une semaine de repos. Ces cycles de trois semaines sont ensuite répétés. Le Xeloda® n’entraîne pas d’alopécie, mais peut-être responsable d’un syndrome main/pied relativement invalidant. Pour cette raison, nous conseillons aux patientes d’appliquer fréquemment des crèmes hydratantes sur les mains et les pieds et d’éviter tout ce qui peut « agresser » les mains et les pieds : mise en contact avec eau trop chaude ou froide, chaussures trop serrantes etc…


L’HORMONOTHÉRAPIE : INDICATIONS ET MODALITES

Le cancer du sein est un cancer hormonodépendant (Figure3). Dans la majorité des cas, les cellules tumorales prolifèrent sous l’effet des oestrogènes, qui sont un stimulant de la mitose des cellules glandulaires mammaires à l’état physiologique. L'hormonothérapie vise à s'opposer à cet effet stimulant des oestrogènes sur la prolifération. Le dosage des récepteurs hormonaux exprimés par les cellules tumorales permet de prédire la réponse à l'hormonothérapie. On évalue la présence de récepteurs aux oestrogènes et à la progestérone (normalement induits par l'oestradiol) par immunohistochimie. Environ 70% des tumeurs mammaires expriment des récepteurs hormonaux. 
Il est inutile d’administrer une hormonothérapie si la tumeur ne présente pas de récepteurs hormonaux.
Le type et la durée de l’hormonothérapie adjuvante ou palliative sont discutés en réunion multidisciplinaire en fonction de nombreux facteurs. Le choix de l’hormonothérapie dépend de l'état ménopausal de la patiente. 

Chez les femmes ménopausées

Après la ménopause, l'hormonothérapie vise soit à bloquer le récepteur aux oestrogènes (les antioestrogènes) soit à empêcher la synthèse d’oestrogènes par les tissus qui sécrètent encore ces hormones après la ménopause (les inhibiteurs de l’aromatase). 

Le tamoxifène (Nolvadex®, Tamizan®,…) est l’antioestrogène utilisé dans cette indication. L’effet antiprolifératif des antioestrogènes est lié principalement à leur fixation compétitive sur les récepteurs de l’oestradiol. Leur inhibition entraîne la diminution ou l’arrêt de l’expression des gènes gouvernés par les oestrogènes. Ceux-ci codent, entre autres, pour des facteurs de croissance ou des facteurs angiogéniques qui peuvent stimuler la croissance tumorale. La tolérance au tamoxifène est excellente. Il peut se manifester des nausées, bouffées de chaleur et des épigastralgies ainsi que de rares accidents vasculaires (phlébite, embolie pulmonaire, …). Le tamoxifène exerce une activité antagoniste des oestrogènes sur le tissu mammaire et une activité agoniste sur les os, les lipides sériques et l’endomètre. Son action au niveau de l’endomètre peut entraîner une hypertrophie avec dans de rares cas un risque de cancer,ce qui impose un contrôle gynécologique annuel. Au niveau des os, il possède un effet oestrogénique et n’induit donc pas d’ostéoporose à l’inverse des inhibiteurs de l’aromatase. On observe parfois des leucorrhées et une hypertrophie de la muqueuse vaginale, liées aux effets oestrogéniques de la molécule. Son action sur le profil lipidique est plutôt favorable.

L’aromatase est un complexe enzymatique lié au cytochrome P450 combinant une activité aromatase et réductase. Ce complexe enzymatique est le facteur limitant de la transformation de l’androstènedione et de la testostérone en oestradiol et en oestrone. On trouve une activité aromatase dans les tissus adipeux, le foie, les muscles, les follicules pileux et les cellules tumorales. Les inhibiteurs de l’aromatase dépriment l’activité enzymatique du complexe ce qui entraîne une diminution du taux d’oestrogènes circulants. À noter qu’en pré-ménopause, 2/3 des hormones féminines proviennent des ovaires de façon indépendante de l’aromatase. Les inhibiteurs de l’aromatase ne peuvent donc pas être donnés seuls en pré-ménopause, car ils seront inefficaces sur cette production ovarienne. Ils sont donc réservés aux femmes ménopausées. L’anastrazole (Arimidex®), le letrozole (Femara®), l’exemestane (Aromasin®) sont couramment utilisés. Ces médicaments sont généralement bien tolérés. On  note des arthralgies parfois invalidantes et un risque d’ostéoporose nécessitant un suivi par ostéodensitométrie osseuse. Le profil lipidique doit également être suivi. Il existe moins de complications vasculaires ou endométriales que pour le tamoxifène.

Dans le traitement adjuvant de la femme ménopausée, la prescription d’un inhibiteur de l’aromatase après deux/trois ans de tamoxifène ou d’emblée est supérieure à l’utilisation simple du tamoxifène seul pendant 5 ans. 

Chez les femmes non ménopausées 
Avant la ménopause, l'hormonothérapie par antioestrogènes (tamoxifène) est le traitement standard. La suppression ovarienne (castration) est plus radicale et peut y être associée, mais son bénéfice n’est pas encore prouvé. Vu son agressivité, elle est réservée aux tumeurs de très mauvais pronostic (envahissement axillaire massif ou femme très jeune).  Notre habitude est d’inclure ces jeunes patientes dans des études cliniques comparant la suppression ovarienne (associée à un inhibiteur de l’aromatase ou au tamoxifène) à la prescription de tamoxifène en monothérapie.


LES THERAPIES CIBLEES


Les thérapies ciblées ont été discutées plus en détail dans une newsletter précédente (cf. L’ère des molécules intelligentes, Newsletter Nº 1). Ici, nous ne donnons qu’un bref aperçu des effets secondaires des thérapies ciblées utilisées dans le cancer du sein.

Vingt pour cent des cancers du sein surexpriment HER2 (HER2/neu, c-Erb-2). Ce récepteur est impliqué dans la prolifération tumorale (Figure 4). La protéine HER2 est donc une cible thérapeutique importante. Elle peut-être bloquée soit par des anticorps (trastuzumab, Herceptine®) qui vont se fixer sur sa portion extracellulaire soit par des petites molécules solubles qui inhibent l’activité tyrosine kinase (lapatinib, Tyberk®) de sa partie intracellulaire.

Le trastuzumab (Herceptine®), un anticorps monoclonal dirigé contre HER2 est utilisé en adjuvant ou en situation métastatique parfois en association avec la chimiothérapie. Il augmente la survie globale de ces patientes. Il s’administre par voie intraveineuse. L’Herceptine® peut parfois être responsable de décompensation cardiaque le plus souvent réversible après arrêt. En situation adjuvante, l’Herceptine® est administré pendant un an et la fonction cardiaque est contrôlée tous les 3 mois. 

Le lapatinib (Tyberk®) est une molécule qui se donne par voie orale. Il inhibe le récepteur HER2 et également le récepteur au facteur de croissance épidermique (Epidermal Growth Factor Receptor). En association avec le Xeloda®, il est utilisé dans le cancer métastatique surexprimant HER2 après échec de l’Herceptine®. Ces principaux effets secondaires sont digestifs. La toxicité cardiaque est très rare.


Figure 1 : Principaux mécanismes d'action de la chimiothérapie.

Figure 2 : Mécanismes des nausées et vomissements induits par la chimiothérapie.

Figure 3 : Sources d'oestrogènes et mécanismes d'action des médicaments antihormonaux.

Figure 4 : Cibles  du trastuzumab et du lapatinib.

Place de la radiothérapie dans le cancer du sein

Dr Carine KIRKOVE, radiothérapeuthe. Centre du Cancer, Service de Radiothérapie, Cliniques Universistaires Saint-Luc.
Carine.Kirkove@imre.ucl.ac.be
La radiothérapie, tout comme la chirurgie, la chimiothérapie ou l’hormonothérapie est un pilier central du traitement du cancer du sein puisque plus de 80 % des femmes porteuses de cette affection se verront proposer une radiothérapie dans leur traitement initial.

1. Efficacité

L’efficacité de la radiothérapie sur le contrôle local et la survie des patientes n’est plus à démontrer. L’adjonction d’une radiothérapie au geste chirurgical permet de diminuer la récidive locale à 5 ans de deux tiers (23 % versus 7 %) et d’améliorer la survie à 15 ans de 5,4 % voire de 6 % si la radiothérapie est associée à un traitement systémique (chimiothérapie ou hormonothérapie).  Schématiquement, lorsque la radiothérapie évite 4 récidives locales à 5 ans, elle sauve une vie à 15 ans quelque soit l’âge de la patiente, son status hormonal ou les caractéristiques de la tumeur. À titre de comparaison, la prise de tamoxifène pendant 5 ans améliore la survie à 15 ans de 9,2 % en cas de récepteurs hormonaux positifs ou inconnus. En cas d’envahissement ganglionnaire, la polychimiothérapie adjuvante apporte un bénéfice absolu sur la survie à 15 ans qui atteint 10 % si les patientes ont moins de 50 ans et qui tombe à 3 % si elles sont plus âgées.


2. Indications

En fonction de la situation clinique propre à chaque patiente, différentes régions peuvent être irradiées : la paroi thoracique ou le sein plus ou moins les aires ganglionnaires claviculaires, mammaires internes et/ou axillaires.

Irradiation thoracique après mammectomie :

Les patientes qui présentent un risque accru de récidive locale après mammectomie doivent être irradiées. La paroi thoracique est le site le plus fréquent de rechute locorégionale après mammectomie (70 %). Ces récidives ont un pronostic défavorable : une évolution métastatique survient dans les deux ans chez la moitié des patientes et le traitement de rattrapage n’est pas toujours efficace. En pratique, l’irradiation de la paroi thoracique est proposée lorsque la tumeur mesure ? 5 cm, lorsque les marges de résection passent en tissu néoplasique ou sont limites, lorsqu’il existe un envahissement des ganglions axillaires (fut-il limité à un ganglion) ou en cas de chimiothérapie néo-adjuvante, même après une réponse complète. Dans ces situations, le risque de récidive locorégionale sans radiothérapie oscille entre 27 et 33 %.

Irradiation de la glande mammaire après un traitement chirurgical conservateur :

Il existe un consensus pour irradier l’intégralité de la glande mammaire de toutes les patientes qui ont bénéficié d’un traitement conservateur si leur espérance de vie est supérieure à deux ans. Des essais sont actuellement en cours afin d’identifier un sous-groupe de patientes chez qui on pourrait se limiter à une irradiation partielle centrée sur le quadrant initialement atteint. 

Outre l’irradiation mammaire, un surdosage sur le lit tumoral primitif est proposé à la majorité des patientes. L’administration de 16 Gy sur le site d’exérèse diminue le risque de récidive locale de 45 % chez toutes les patientes quelque soit leur âge, même si en valeur absolue le bénéfice est plus élevé chez les patientes jeunes (10,4 % si les patientes ont moins de 40 ans contre 3,5 % chez les patientes de plus de 60 ans). Ce surdosage est réalisé par une irradiation externe ou par une curiethérapie (implantation dans le site de tumorectomie de matériel radioactif). La curiethérapie nécessite une structure hospitalière adéquate (chambre plombée, salle d’application). Le repérage du volume de surimpression peut être facilité par la mise en place de clips radio-opaques dans le lit tumoral lors de l’intervention.

Irradiation des aires ganglionnaires :

Les chaînes claviculaires sont le deuxième site de récidive locorégionale (32 %) ; elles sont fréquemment irradiées en cas d’envahissement ganglionnaire axillaire ou de tumeur ? 5 cm.

La récidive axillaire est rare après un curage chirurgical représentatif (7 à 10 ganglions). Dans cette situation, le risque de récidive axillaire est estimé entre 2 et 4 %. Les situations suivantes nécessitent probablement une irradiation du creux axillaire : l’envahissement de plus de 4 ganglions axillaires, la présence de nodules métastatiques dans la graisse axillaire, un curage insuffisant (moins de 5 ganglions) ou un envahissement de plus de 50 % des ganglions axillaires. Dans toutes les autres situations, l’irradiation du creux axillaire n’est actuellement pas recommandée, car il n’existe aucune preuve de son efficacité. Il est par contre certain qu’elle majore le taux de complication locorégionale (lymphœdème, neuropathie du plexus brachial).

L’avantage potentiel d’une irradiation des ganglions mammaires internes a été jusqu’à présent peu étudié de manière prospective et la littérature apporte des arguments contradictoires. Cliniquement, l’envahissement ou la récidive au niveau des chaînes mammaires internes est rarissime. Deux études prospectives et randomisées sont actuellement clôturées. Elles ont inclus respectivement 1.391 et 4.004 patientes. Aucun résultat n’a encore été publié. On retient habituellement comme indication d’irradiation des chaînes mammaires internes, un envahissement ganglionnaire ? 4, la présence de lésions dans la graisse axillaire ou des tumeurs ? 5 cm. 


3. Déroulement d’un traitement de radiothérapie

Afin de minimiser au maximum les effets toxiques des rayonnements, l’irradiation du sein, de la paroi et/ou des aires ganglionnaires se prépare soigneusement. 

Lors de la première étape, grâce au simulateur (appareil qui a les caractéristiques des appareils de traitement, mais qui est couplé à un appareil de radiographie) des repères seront dessinés sur la peau de la patiente. Ces dessins permettent d’une part de placer la patiente dans la même position chaque jour et d’autre part, d’orienter le faisceau d’irradiation (Fig. 1 et 2).

Sur base des repères cutanés, un scanner avec des coupes tous les 5 mm est réalisé, avec ou sans injection de produit de contraste en fonction des zones à irradier. Sur chacune des coupes, les zones à irradier (paroi, sein ou ganglions) et à protéger (cœur, poumon, œsophage, moelle épinière) sont dessinées. À cette étape, les physiciens, dont le rôle est capital, interviennent pour façonner les faisceaux d’irradiation afin d’obtenir une distribution de dose la plus homogène possible dans la région à irradier en veillant à ne pas dépasser un niveau de dose toxique au niveau des organes sains environnants (Fig. 3).

Le traitement peut commencer soit après un nouveau passage en simulation soit après une vérification directement en salle de traitement. 

Le traitement se donne 5 fois par semaine et s’étale sur une période qui varie entre quatre et six semaines et demie. Le traitement lui-même est très court ; il ne dure que quelques minutes et est totalement indolore. La dose délivrée oscille entre 50 et 66 Gy (Fig. 4 et 5).


4. Complications aiguës de la radiothérapie

On entend par complication tout symptôme qui survient durant le traitement et qui perdure quelques semaines après l’arrêt de celui-ci. Les complications aiguës sont toujours réversibles. 

La réaction aiguë la plus fréquente est l’érythème cutané survenant à partir de la deuxième ou troisième semaine (ce qui correspond à une dose 25 à 30 Gy).  Plus rarement, une épithélite exsudative (premier stade de la radiodermite) peut s’observer en fin d’irradiation, en général au niveau des plis (sillon sous-mammaire, creux axillaire). Cette dermite de second degré survient plus souvent lorsque le sein est volumineux et ptosé. Cette réaction cutanée peut être aggravée par des lésions cutanées préexistantes (mycoses) ou par l’application de produits cosmétiques. Aucune prévention efficace de ces réactions ne peut être proposée. Si la rougeur cutanée ou l’inconfort ressenti par la patiente devient trop important, le meilleur traitement consiste à appliquer une crème ou lotion cortisonées (par exemple Locoid)

Un œdème du sein peut apparaître assez tôt en cours d’irradiation. Il est le plus souvent modéré, parfois aggravé par la persistance d’un certain degré d’œdème après une chirurgie conservatrice. Plus rarement, lors de l’irradiation de la chaîne mammaire interne et sus-claviculaire, la patiente peut se plaindre d’une dysphagie, généralement pour les solides. Cet effet survient au bout de deux ou trois semaines de traitement, dure quelques jours, avant de disparaître lorsque le traitement par électrons (réellement moins pénétrants) remplace celui par photons. Un pansement œsophagien combiné à un anesthésique local, et/ou à la prise d’un antidouleur léger permet de contrôler la situation.


5. Complications tardives à la radiothérapie

Les complications tardives surviennent plusieurs semaines, voire plusieurs années après la fin du traitement. Elles peuvent être redoutables, car généralement irréversibles. Les œdèmes de la glande mammaire peuvent persister pendant de nombreuses années avant de régresser lentement. Une fibrose excessive au niveau du tissu sous-cutané peut entraîner des déformations, des rétractions du sein et des télangiectasies responsables d’un préjudice esthétique.

La limitation des indications d’irradiation du creux axillaire a fait chuter le taux de lymphœdème si fréquent il y a quelques années. Les lymphœdèmes s’expliquent aujourd’hui essentiellement par le curage axillaire ou par une récidive et s’observent dans 2,9 % à 7,6 % des cas.

Grâce aux techniques de fractionnement et au champ limité, les neuropathies du plexus brachial ont actuellement disparu. Dans les séries plus anciennes, l’atteinte du plexus brachial s’observait chez 1,8 % des patientes traitées. Chez 80 % d’entre elles, les symptômes disparaissaient avec le temps. 

L’irradiation sus-claviculaire peut être à l’origine d’une discrète fibrose pulmonaire apicale, détectée radiologiquement et, dans de très rares cas, d’une hypothyroïdie biologique. 

Une pneumonie radique symptomatique survient dans 1% des cas avec délai médian de 7 semaines. Les symptômes sont par ordre décroissant : une toux (82 %), un état fébrile (53 %) et de la dyspnée (35 %). Les symptômes répondent aux corticoïdes. 

La fracture spontanée des côtes irradiées par les champs tangentiels est une complication méconnue qui ne doit pas être confondue avec des métastases osseuses (1,8 %). Un cal osseux se forme dans 100 % des cas.

On observe une péricardite symptomatique dans 0,4 %. Quant au sarcome radio-induit, complication redoutable, car pratiquement toujours mortelle, il est heureusement excessivement rare (0,18 %).

Depuis quelques années, les radiothérapeutes ont pris conscience que l’irradiation mammaire était responsable d’une faible irradiation du sein controlatéral évaluée entre 2 et 4 Gy, via les rayonnements diffusés. Cette faible irradiation pourrait théoriquement être responsable de cancers controlatéraux. Dans la majorité des études disponibles cependant, aucune différence n’est observée entre les femmes irradiées ou non. Seule une étude de l’EORTC, qui étudie l’impact de radiothérapie dans des cancers du sein in situ, a observé une différence statistiquement significative du taux de cancer controlatéral (4 % dans le groupe irradié versus 2 % dans le groupe contrôle). Il est important de poursuivre les études afin de répondre à cette question.


6. Conclusions

La radiothérapie occupe une place importante dans le traitement du cancer du sein tant pour améliorer le contrôle local que pour augmenter la survie.

La prise de conscience des effets secondaires toxiques a amené les radiothérapeutes à améliorer les techniques d’irradiation, que ce soit au niveau des appareils de traitement, des indications, ou au niveau de la distribution de la dose aux organes cibles et à risque.


 
Bibliographie

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2. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group EBCTCG – Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival : an overview of the randomised trials. Lancet 365: 1687-1717, 2005.
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7. BARTELINK. H., HORIOT J.C., POORTMANS P.M. et al – Impact of a higher radiation dose on local control and survival in breast-conserving therapy of early breast cancer : 10-year results of the randomised boost versus no boost EORTC 22881-10882 trial. J Clin Oncol 25: 3259-3265, 2007.
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10. VIANI G.A., STEFANO E.J., AFONSO S.L. et al – Breast-conserving surgery with or without radiotherapy in women with ductal carcinoma in situ : a meta-analysis of randomised trials. Radiation Oncology 2: 28-40, 2007.

 

 
Fig. 1 – Simulateur et plan incliné — L’utilisation du plan incliné permet de stabiliser la patiente grâce au repose-bras et au cale-fesse.

 

 
Fig. 2 – Fin de la simulation — Les repères cutanés sont dessinés 
sur la peau de la patiente.
 

 
Fig. 3 – Dosimétrie — 95 % de la dose prescrite englobe la glande mammaire (ligne verte), il existe deux petites zones de surdosage à 105 % (ligne orange). Le sein est traité par 2 faisceaux tangentiels opposés. La tranche pulmonaire traversée par le rayonnement ne dépasse pas 1 cm.

 

 
Fig. 4 — Traitement par l’accélérateur linéaire — La patiente est couchée dans la même position qu’en simulation.

 

 
Fig. 5 — Le champ lumineux et les lasers verts permettent de s’assurer de la bonne position des faisceaux d’irradiation.

Vers plus de precision dans la delimitation du volume tumoral en radiotherapie par l'integration de l'imagerie moleculaire.

Prof. Vincent GREGOIRE, Radiothérapeute oncologue
et Pierre CASTADOT, Nicolas CHRISTIAN,  Xavier GEETS, John LEE.
Service de Radiothérapie oncologique et Unité d'Imagerie Moléculaire et Radiothérapie Experimentale (IMRE)
vincent.gregoire@uclouvain.be


La radiothérapie est un des piliers du traitement intégré des tumeurs cancéreuses avec la chirurgie, la chimiothérapie et les thérapies ciblées. On peut estimer que plus d'un patient cancéreux sur deux bénéficiera d'un traitement par radiothérapie. Cette modalité a vu son efficacité augmenter au fil du temps, entre autres suite aux avancées technologiques dont a pu bénéficier la communauté des radiothérapeutes oncologues au cours des 50 dernières années. En 2007, il est raisonnable de dire que la radiothérapie par modulation d'intensité (en anglais, Intensity Modulated Radiation Therapy, IMRT) avec imagerie embarquée permet de délivrer la dose avec un degré de précision qui n'a jamais été égalé auparavant. Ces progrès technologiques ont contribué à une amélioration des résultats des traitements, mesurés en termes de contrôle tumoral local, mais aussi de morbidité.
L'implémentation de la radiothérapie par IMRT nécessite une parfaite maîtrise de la précision du positionnement des patients, une sélection et une délimitation adéquates des volumes cibles sur base d'une imagerie anatomique et/ou fonctionnelle, une prescription correcte de la dose basée sur les niveaux de tolérance tissulaire, et enfin une procédure stricte de contrôle de qualité de l'ensemble de la chaîne thérapeutique. 
En ce qui concerne la sélection et la délimitation des volumes cibles, la tomodensitométrie (CT) et la résonance magnétique nucléaire (RMN) restent les modalités d'imagerie les plus couramment utilisées. Progressivement, l'imagerie fonctionnelle et plus particulièrement la caméra à positrons, couplée au traceur FDG (PET-FDG) a acquis ses lettres de noblesse. En particulier, le PET-FDG est devenu un partenaire incontournable pour la stadification préthérapeutique, l'appréciation de la réponse au traitement ou la détection des récidives précoces dans un grand nombre de situations cliniques. En outre, de plus en plus de radiothérapeutes oncologues considèrent que le PET-FDG est devenu un outil indispensable pour la sélection et la délimitation des volumes cibles en radiothérapie par IMRT. Or peu de données sont actuellement disponibles pour démontrer la supériorité de cette modalité d'imagerie fonctionnelle par rapport aux imageries par CT et RMN.
Dans ce contexte, notre Unité de recherche s'est intéressée depuis plusieurs années à mieux préciser la valeur de l'imagerie fonctionnelle dans la planification des traitements par radiothérapie et à développer un certain nombre d'outils nécessaires pour homogénéiser l'intégration de cette technique dans la chaîne thérapeutique. Nous en décrivons certains aspects ci-après.
Segmentation automatique des images PET
À première vue, le contourage (appelé segmentation en langage informatique) des images PET paraît très simple. En effet, ces images apparaissent comme « binaires », c'est-à-dire que la tumeur capte le FDG, alors que le reste des tissus ne le capte pas. Une analyse fine des images PET montre qu'en fait, cette vision est trop simpliste ! Il existe un bruit de fond de captation du FDG accentué lors de situations cliniques induisant un état inflammatoire des tissus; en outre, la captation du FDG nous est rendue sur une échelle relative permettant à l'envi de faire varier la taille des zones « chaudes» par simple saturation des images. Il était donc nécessaire de développer des méthodes d'analyse des images PET objectives totalement indépendantes de l'utilisateur.
Plusieurs méthodes de segmentation adaptées aux images PET ont été investiguées. Parmi celles-ci, les méthodes basées sur le « clustering » (assemblage de points de même comportement) ont été privilégiées, du fait de leur capacité à segmenter aussi bien des images statiques que dynamiques. En bref, cette technique se base sur la recherche de la frontière (appelée « ligne de partage des eaux ») entre des gradients d'intensité différente de la captation du FDG dans un patient (Figure 1). Cette méthode nécessite une filtration préalable des images brutes en vue de renforcer les gradients de distribution du FDG. Cette méthode originale a été validée sur différents fantômes, ainsi que sur une série de patients chez lesquels une résection chirurgicale de leur tumeur avait été réalisée. Une comparaison tridimensionnelle fine a ainsi pu être réalisée entre le volume tumoral macroscopique de la pièce opératoire et les images PET segmentées. Une excellente concordance a été mise en évidence entre cette méthode automatique de segmentation des images PET et la pièce opératoire.
Apport de l'imagerie par PET-FDG pour la délimitation des volumes cible dans les tumeurs de la sphère cervico-maxillo-faciale
Une première étude portant sur 30 patients avec tumeurs épidermoïdes du pharyngolarynx traités par radiothérapie et chimiothérapie concomitante a permis de jeter les bases du rôle de l'imagerie par PET-FDG pour la délimitation des volumes cibles. Les volumes tumoraux étaient automatiquement segmentés par une méthode basée sur le rapport signal sur bruit de l'image. Par rapport aux images anatomiques par CT et RMN, les images PET-FDG permettaient de délimiter des volumes tumoraux statistiquement plus petits. Dans une sous population de ces patients traités par laryngectomie totale, nous avons pu montrer que les volumes délimités par PET-FDG étaient beaucoup plus proches du volume tumoral macroscopique que ceux obtenus à partir des images CT et RMN. Dans la foulée de cette observation, il a été montré que l'utilisation de l'imagerie par PET-FDG permettait par rapport à l'imagerie anatomique conventionnelle (CT), de réduire considérablement la dose de radiothérapie délivrée aux tissus sains responsables de possibles complications des traitements. Autrement dit, cette étude pionnière a permis de conclure non seulement en l'avantage du PET-FDG pour la délimitation des volumes, mais aussi pour la distribution des doses.
Sur la même lancée, une deuxième étude a été entreprise dans le but de confirmer ces premiers résultats, mais aussi de les étendre en étudiant la faisabilité et l'intérêt de réaliser de nouveaux CT chez les patients de manière hebdomadaire en cours de radiothérapie pour suivre la diminution du volume tumoral et pour éventuellement adapter les doses tout au long du traitement. Cette étude a bien confirmé l'avantage du PET-FDG pour la délimitation du volume tumoral avant traitement. Elle a par ailleurs montré qu'en utilisant une technique de segmentation automatique des images PET telle que détaillée ci-dessus, il était possible de suivre la diminution progressive du volume tumoral au cours des 7 semaines de traitement. Mieux, lorsque les plans de traitement étaient adaptés à ces variations de volumes tumoraux, une diminution encore plus importante de l'irradiation des tissus sains était observée (Figure 2). La possibilité de réaliser un traitement adapté au cours du temps sur base de l'imagerie fonctionnelle laisse entrevoir la possibilité soit de réduire encore les complications des traitements à dose prescrite identique, soit d’augmenter les doses de radiothérapie en vue d'accroître le taux de contrôle tumoral local. La conduite de cette étude a suscité de nombreuses questions méthodologiques dont certaines sont en cours de résolution.
Dans les deux études décrites ci-dessus, les patients ont tous été traités de manière conventionnelle, c'est-à- dire en utilisant l'imagerie anatomique par CT pour la délimitation des volumes et la planification des doses. Tout récemment, une étude clinique multicentrique a été lancée dans laquelle les volumes tumoraux sont segmentés uniquement par PET-FDG, l'imagerie anatomique n'étant plus utilisée que pour la délimitation des tissus sains et le calcul des doses. Les objectifs de cette étude, outre de confirmer, s'il en était encore besoin, le rôle du PET-FDG pour la délimitation des volumes, est de valider l'intégration de l'imagerie fonctionnelle dans la chaîne thérapeutique comme une procédure permettant d'épargner des tissus sains péritumoraux.
Les images PET nous disent-elles toute la vérité ?
Une question fondamentale dans l'utilisation de l'imagerie fonctionnelle par PET pour la délimitation des volumes cibles en radiothérapie est la sensibilité et la spécificité de la méthode. Autrement dit, l'imagerie par PET est-elle suffisamment fine (sensible) pour discerner de subtiles variations biologiques au sein de la tumeur, et à l'inverse une modification de la captation du traceur dans l'image reflète-t-elle bien un changement d'une voie métabolique tumorale sous-jacente (question de spécificité). Une réponse positive à ces deux questions devrait nous permettre d'envisager avec confiance l'application des techniques de radiothérapie où la dose serait véritablement "peinte" en fonction de l'intensité du métabolisme tumoral (en utilisant le traceur FDG), de l’extension de l’hypoxie (en utilisant un traceur de l'hypoxie), du degré de prolifération cellulaire (en utilisant un traceur de prolifération) ou en fonction de toutes autres voies physiologiques importantes pour la réponse au traitement.
Pour répondre à cette question, nous nous sommes tournés vers un modèle de tumeur murine qui peut être visualisée à l'aide d'une caméra PET pour petits animaux (résolution spatiale de l'ordre de 2.3 mm) après injection de différents traceurs. Dans un premier temps, nous nous sommes focalisés sur le traceur FDG. Dans ce modèle biologique, nous avons développé une méthode permettant de comparer la distribution intratumorale du traceur, visualisée par la caméra PET pour petits animaux, à celle révélée par une technique d'autoradiographie (résolution spatiale de 0.1 mm) de coupes histologiques de la même tumeur obtenues après sacrifice de l'animal. Cette méthode permet de recadrer les images obtenues dans les différentes modalités avec une précision de l'ordre du dixième de millimètre. 
La segmentation comparée des images de PET pour petits animaux et d'autoradiographie laisse apparaître de grandes discordances entre ces deux modalités, en particulier lorsque l'on s'intéresse à de petits volumes de captation du traceur FDG (Figure 3). Non seulement la caméra PET présente une moins bonne résolution spatiale, mais en plus elle indique des zones de plus fortes activités qui ne sont pas confirmées sur les images d'autoradiographie. Si ces résultats devaient se confirmer sur d'autres modèles de tumeurs et dans différentes conditions expérimentales, ils permettraient de mieux cerner les avantages et les limites de l'utilisation de l'imagerie fonctionnelle par PET pour la définition des volumes cibles en radiothérapie. 
Conclusions
Les développements récents dans le domaine de l'imagerie moléculaire permettent de dévoiler la complexité des voies biologiques tumorales. Couplée à la radiothérapie par IMRT, l'utilisation de l'imagerie moléculaire laisse entrevoir la possibilité d'encore améliorer la distribution de la dose avec comme bénéfice un gain d'efficacité et une diminution des effets secondaires des traitements. Ce domaine de recherche particulièrement prometteur n'en est qu'à ses premiers balbutiements. De multiples traceurs ciblant de nombreuses voies biologiques sont disponibles ou sont en cours de développement. Leur intégration pour une meilleure définition des volumes cibles en radiothérapie doit encore être validée. Enfin, la prise en considération de l'aspect dynamique d'une tumeur au cours du temps reste encore à mieux explorer. S'il est donc incontestable que l'intégration de l'imagerie moléculaire en radiothérapie oncologique est une voie prometteuse, son utilisation est toujours du domaine de la recherche et ne peut pas déja faire partie de la routine clinique.

 
Figure 1:
Images de PET-FDG d'un patient présentant un épithélioma épidermoïde de l'hypopharynx classé T4-N0-M0. Les images ont été acquises avant (0 Gy) et à mi-traitement (36 Gy) d'une association de radiothérapie et de chimiothérapie concomitante. Les images ont été segmentées en utilisant une méthode de recherche de gradient d'intensité. Cette technique est robuste en particulier pour les images bruitées par l'inflammation induite en cours de traitement.


Figure 2 :
Patient présentant un épithélioma épidermoïde de l'hypopharynx (région rétrocricoïde) classé T4-N0-M0 traité par radiothérapie IMRT jusqu'à une dose totale de 69 Gy. Comparaison des distributions de doses sur une coupe CT passant par l'épiglotte. À gauche, un plan « classique » basé sur l'imagerie CT réalisée avant le début du traitement ; à droite, un plan « adapté » basé sur l'imagerie PET-FDG réalisée avant le début de la radiothérapie et au cours des 2ème, 3ème, 4ème et 5ème semaines de traitement. Les volumes cibles ont été segmentés après chaque étude PET et un nouveau plan a été généré à chaque fois. L'échelle de couleurs à droite permet aisément de visualiser la réduction substantielle de la zone recevant une haute dose (couleur pourpre) par l'approche adaptative.


Figure 3 :
Comparaison entre une image PET pour petits animaux (gauche) et une image d'autoradiographie (droite) d'une tumeur implantée dans la cuisse d'une souris injectée avec du FDG. Les images ont été coregistrées de sorte que chaque voxels de l'une trouve son équivalent dans l'autre. La coupe passe par la partie supérieure de la cuisse et est clairement visualisée à droite des images. L'activité dans la partie gauche des images correspond à l'activité vésicale. La résolution spatiale est de 2,3 mm et 0,1 mm pour le PET pour petits animaux et l'autoradiographie, respectivement. 

 

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